Депрессия (депрессивный синдром) является одним из наиболее типичных психопатологических синдромов и может встречаться почти при всех психических заболеваниях. Основной разновидностью является так называемые эндогенные депрессии – рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства (БАР), однократный приступ эндогенной депрессии обычно в пожилом возрасте, депрессия в структуре шизофрении. В классификации депрессию разделяют по тяжести – легкая, умеренная и тяжелая.
Симптомы депрессии, которую нужно лечить
Для типичной клинической картины депрессии, при которой необходимо медикаментозное лечение, характерна депрессивная триада, которая проявляется снижением настроения, замедленным мышлением и двигательным торможением, а также соматическими симптомами симпатикотонии (в частности, тахикардия, запоры, потеря веса, повышение артериального давления, мидриаз – расширение зрачков, сухость кожи и слизистых). К вышеуказанной симптоматике может присоединяться тревога, тоска, безысходность, нарушение сна и когнитивных функций, снижение аппетита и полового влечения.
Общие принципы лечения депрессии
Лечение депрессии сочетает в себе два аспекта – фармакологический и психотерапевтический, то есть применяется медикаментозная терапия, а также психотерапия. Возможность проведения психотерапии зависит от степени тяжести депрессии и, соответственно, возможности когнитивного функционирования больного. Потому, что у депрессивных больных страдает способность концентрации внимания, восприятия информации, и поэтому при определенной степени выраженности депрессивной симптоматики пациенты просто не в состоянии работать с психотерапевтом или с психологом, а также выполнять психотерапевтические методики. Здесь, безусловно, нужно придерживаться основного принципа: вначале медикаментозно пролечить больного, снять тревогу, нормализовать сон, снизить интенсивность депрессивной симптоматики, и тогда значительно улучшаться когнитивные функции, что даст возможность впоследствии подключить психотерапию для реабилитации.
Лечение депрессии антидепрессантами
Несмотря на тот факт, что депрессивные состояния иногда поддаются обратному развитию без лечения, применение медикаментозной терапии антидепрессантами ускоряет процесс выздоровления, улучшает течение патологии и предупреждает возникновение рецидивов.
Также очень важным основанием для назначения психофармакологического лечения является большая вероятность суицида у больных с депрессией.
Сроки приема антидепрессантов при лечении депрессии
Лечение начинается с малых доз антидепрессантов, которые постепенно титруются (корректируются) до достижения должного терапевтического эффекта. Любые изменения дозировки препаратов должны проходить под строгим контролем врача, чтобы предупредить возникновение побочных эффектов. Занижение доз применяемых антидепрессантов способствуют хронификации депрессивного состояния, формированию терапевтической резистентности (когда снижается уровень реагирования на антидепрессант), увеличению сроков в достижении ремиссии, а также снижению качества жизни больных и возникновению риска суицидальных мыслей и намерений.
Особенности применения антидепрессантов
Необходимо понимать, что антидепрессанты начинают действовать только спустя 3 недели от начала приема, что в комплексе со значительным ухудшением качества жизни особенно болезненно воспринимается пациентом. Всё это время может сохраняться тревога, внутреннее напряжение, нарушения сна и другие проявления депрессии. Поэтому, с самого начала лечения и до момента начала действия антидепрессантов (в течение месяца и более) необходимо принимать седативную терапию – транквилизаторы и/или противотревожные препараты (анксиолитики), а также, возможно, и снотворные средства. Они уменьшат интенсивность тревоги, улучшат сон, но на сниженное настроение, отсутствие радости, а также желание и возможность выполнять привычную работу (частично из-за когнитивной несостоятельности) не повлияют. Поэтому больные не чувствуют улучшения состояния на протяжении 1-2-3-х недель после начала лечения антидепрессантами, бросают их прием, мотивируя это тем, что «мне не помогает». А как антидепрессант может помочь раньше того времени, когда он начинает работать?
Средства лечения депрессии
Выработаны правила, согласно которым при определенном сроке неэффективности антидепрессанта его следует заменять другим, обычно с иным механизмом действия. То есть, если проводилась безуспешная терапия антидепрессантом, который воздействовал только на один нейромедиатор – серотонин, то его необходимо заменить на другой антидепрессант поливалентного действия, который будет воздействовать на две нейромедиаторные системы, участвующие в формировании депрессии, – серотонинергическую и норадренергическую. При повторной неэффективности может быть смена на антидепрессант с иным механизмом действия. Существуют также доказательные рекомендации по комбинированному приему двух антидепрессантов, которые способны дополнять и усиливать действие друг друга. Но в этом случае необходимо применение антидепрессантов различной направленности, учитывая их сочетаемость в плане различных механизмов угнетения или стимуляции нейромедиаторов (серотонина и норадреналина). Если впоследствии уменьшение интенсивности и устранение депрессивной симптоматики не наблюдается, необходимо задуматься о присоединении дополнительных препаратов, например, из группы стабилизаторов настроения.
Комбинированное лечение депрессии
При лечении депрессивного состояния также может назначаться комбинированная терапия в виде сочетания двух антидепрессантов + транквилизатор или анксиолитик (противотревожное средство) или антидепрессант + антипсихотик. Последний вариант будет наиболее целесообразным, если мы имеем дело с такими психическими заболеваниями, как шизоаффективное расстройство с депрессивным компонентом, депрессивно-параноидная симптоматика при шизофрении, постшизофреническая депрессия или рекуррентное депрессивное расстройство с психотическими включениями (бредовые идеи самоуничижения, виновности, греховности и т.д.).
Хотя здесь необходимо отметить, что при лечении депрессии, которая наблюдается при шизофрении и шизоаффективном расстройстве, а также постшизофренической депрессии нужно учитывать то, что антидепрессанты являются пропсихотиками. И если в этом случае нет «прикрытия» антипсихотическими препаратами при приеме антидепрессантов, то может наблюдаться обострение бредовой или галлюцинаторной симптоматики.
Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев депрессия при шизофрении является вторичной, то есть реакцией больного на крайне устрашающие бредово-галлюцинаторные переживания. Разве может быть хорошим настроение, если у больного наблюдается бред преследования и воздействия, и он уверен в том, что ему угрожает крайняя опасность, и его преследует банда, которая хочет с ним и его семьей расправиться? А если на него воздействуют неведомые враги электромагнитными волнами и наносят непоправимый вред его здоровью? Поэтому в этих ситуациях настроение больного, конечно, не будет хорошим. В таких случаях антидепрессанты назначать не рекомендуется, поскольку это приводит к затяжному течению и терапевтической резистентности (невосприимчивости к антипсихотическим препаратам) шизофренических симптомов. И даже редкие случаи первичной (эндогенной) депрессии в структуре шизофренического приступа не являются стопроцентным показанием для добавления антидепрессанта, как свидетельствуют результаты метаанализа (обобщения) литературных источников.
При лечении депрессивного состояния при шизоаффективном или биполярном аффективном расстройстве необходимо не забывать о возможности инверсии фазы в маниакальную, что может наблюдаться даже при обязательном применении стабилизаторов настроения. Поэтому правильное дозирование тимостабилизаторов должно проводиться с обязательным определением точной дозы суточного приема, основываясь на лабораторных данных при определении количества препарата в сыворотке крови, когда показатель должен находиться в терапевтическом окне.
Если говорить о постшизофренической депрессии, то нужно сказать о том, что быстрое достижение полных ремиссий при шизофрении, когда наблюдается полное отсутствие галлюцинаторно-параноидной симптоматики, сопряжено с частотой ее возникновения и выраженностью депрессивной симптоматики.
Сколько длится лечение депрессии
Процесс лечения депрессии можно поделить на два этапа. Первая фаза лечения депрессии – это активная терапия, когда прием медикаментов направлен на устранение депрессивной симптоматики. Не менее важным этапом лечения депрессии является и противорецидивная (профилактическая) терапия, которая длится намного дольше.
Активная терапия депрессии
Лечение терапевтическими дозами антидепрессантов длится 6-7 месяцев, хотя купирование симптомов депрессии происходит обычно гораздо раньше – за 1-2 мес. Но нередко наблюдаются терапевтически резистентные и затяжные (свыше 1 года) депрессии. В этих случаях активная терапия проводится дольше и сопровождается сменой или комбинацией антидепрессантов. Во время активной фазы терапии купируются такие симптомы депрессии, как двигательная заторможенность, ажитация – выражена тревога, суицидальные мысли, стойкое пониженное настроение, возможные бредовые идеи самоуничижения и самообвинения, а также соматический симптомокомплекс, который сопровождает депрессию.
В этом случае важно не занижать дозы препаратов, принимая во внимание рекомендации, а также возможна комбинация двух антидепрессантов, учитывая их профиль действия. Лечение антидепрессантами может при необходимости быть дополнено назначением стабилизаторов настроения или антипсихотиков, о чем было сказано в начале статьи. Также существуют и другие методы по преодолению резистентности в лечении депрессии.
Профилактическая терапия при депрессии
Прием профилактической терапии предупреждает возобновление (возврат) заболевания, т.е. помогает избежать рецидива болезни, вероятность которого непосредственно после основного периода лечения очень велика. Профилактический прием медикаментов следует продолжать на протяжении длительного периода времени. Считается, что отменить противорецидивную терапию можно без риска только с появлением первых отчетливых признаков церебрального атеросклероза. Стоит учитывать, что профилактическая терапия стабилизаторами настроения обеспечивает предотвращение рецидивов только спустя 1,5 года непрерывного приема. В этот период возможны рецидивы депрессии, которая является менее выраженной и менее продолжительной. Очень важно понимать, что такие рецидивы не являются показателем неэффективности противорецидивных средств (тимостабилизаторов) и поводом для их отмены. Рецидивы депрессии можно пролечить антидепрессантами, не прекращая прием стабилизаторов настроения. Это уменьшает вероятность повторного приступа заболевания.
Методы лечения депрессии. Психотерапия при депрессии
Как уже сообщалось в начале этой статьи, проведение психотерапии возможно при легких степенях тяжести депрессии. Это связано с тем, что при депрессивном состоянии ухудшается концентрация внимания, процессы восприятия, и при депрессии средней и тяжелой степени становиться просто невозможным проведение психотерапии. В этих случаях только после применения медикаментозной терапии антидепрессантами и улучшения состояния, а также когнитивных функций становиться возможным применение психотерапевтических методик.
Согласно последним исследованиям, наиболее эффективно медикаментозная терапия депрессии работает в сочетании с когнитивно-поведенческой (КПТ) и интерперсональной психотерапией. Комбинация этих двух направлений повышает возможность достижения успеха в лечении депрессии.
Наиболее рекомендованными для депрессивных больных являются следующие психотерапевтические методики и направления.
Индивидуальная психотерапия при депрессии
Во время сеанса специалист изучает нерациональные когнитивные установки больного, которые вызывают искаженные эмоциональные реакции, а они в свою очередь могут становиться причиной дезадаптации и возникновения депрессивных состояний при психогенной депрессии. Пациент учится справляться с этими установками и замещать их на другие, адаптационные механизмы. Например, психотерапевт работает над утвердившимися стереотипами мышления больного: «У меня ничего не выйдет», «Я никчемный», «Все это не имеет смысла». Естественно, что для достаточного комплаенса необходимо предварительно провести психофармакологическое лечение, особенно при выраженной депрессии. Нередко идеи самоуничижения, самообвинения, заниженная самооценка, а также отсутствие веры в себя и будущее, проходят по мере того, как больной выходит с депрессии в процессе лечения. И тогда зачастую психотерапия не является необходимой.
Групповая межличностная психотерапия в лечении депрессивного расстройства
На сеансе больной учится контактировать с окружающими, создавать гармоничные социальные связи, ощущать себя в безопасности во время общения. Групповые занятия являются важными, они помогают человеку понять, что его проблема не уникальная, и есть другие люди с похожими заболеваниями. Порой положительный пример различных больных позволяет вдохновиться и найти в себе силы для выхода из депрессивного состояния, что позитивно сказывается на лечении.
Семейная психотерапия с участием близких больного депрессией
К сожалению, родственники во многих семьях выступают в роли стрессового фактора. Для поддерживания комфортных отношений в семье необходима работа с близкими больного. Эта дает возможность уменьшить давление на человека, создать благоприятный климат, который играет далеко не последнюю роль в лечении депрессии.
Лечение депрессии.Стационар или амбулаторное лечение?
Как привило, легкие и умеренные депрессивные состояния можно лечить в амбулаторном режиме. Тяжелые же депрессии с психотическим компонентом, суицидальными мыслями и намерениями требуют лечения в стационаре – это обеспечивает безопасность больного.
Прогноз при лечении депрессии
Современные антидепрессанты, наличие утвержденных протоколов лечения депрессивного расстройства, возможность смены и комбинирования препаратов для достижения лучшего терапевтического эффекта позволяют с высокой вероятностью прогнозировать значительное улучшение психического здоровья при депрессии.
Препятствием в достижении результата могут быть занижение доз необходимых лекарственных препаратов, неосведомленность пациента о сроках терапии и предубеждения, связанные с длительным приемом лекарств.
Также в эффективности лечения депрессии немалую роль играет человеческий фактор, установка самого больного, а также доверительные отношения с врачом. Если присутствует желание выздороветь, уйти от болезни, то вероятность успеха вырастает в разы.
Белорусский государственный медицинский университет
Гродненский городской исполнительный комитет
Гродненский областной исполнительный комитет
Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Официальный интернет-портал Президента Республики Беларусь
Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены
В 2019 г. в июньском номере Lancet Psychiatry в рубрике “Точка зрения” была опубликована статья “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы: Марк Горовитц, исследователь из Университетского колледжа Лондона, систематически критикующий современную психиатрию, и Дэвид Тейлор, профессор психофармакологии Королевского колледжа Лондона. Статья посвящена проблеме прекращения приема СИОЗС.
Симптомы синдрома отмены СИОЗС могут отчасти напоминать симптомы тревожных расстройств или депрессии, для лечения которых назначаются эти препараты. Синдром отмены можно отличить от рецидива или рекуррентности по скорости начала (через несколько дней, а не недель), по быстрому ответу на возобновление приема СИОЗС (обычно в течение нескольких часов, иногда в течение нескольких дней), и по наличию соматических и психологических симптомов, которых не было в исходном состоянии (в том числе головокружение, тошнота и “brain zaps” см. http://psyandneuro.ru/novosti/brain-zaps/ ).
В среднем, как следует из 14 исследований, посвященных отмене СИОЗС, синдром отмены возникает у 53,6 % пациентов.
Синдром отмены СИОЗС
Сенсорные симптомы:
Соматические симптомы:
Аффективные симптомы:
Нарушение равновесия:
Нарушения сна:
Желудочно-кишечные симптомы:
Сексуальные нарушения:
Когнитивные симптомы:
Постепенное снижение дозы СИОЗС
Клинические рекомендации говорят о том, что для предотвращения синдрома отмены, необходимо постепенно снижать дозу СИОЗС, не бросая прием одномоментно. Рекомендации NIHS, Британской ассоциации психофармакологии, MIMS, UpToDate предлагают линейное снижение дозы в течение 2-4 недель до минимальной терапевтической дозы или до половины минимальной терапевтической дозы. Флуоксетин, в соответствии с этими рекомендациями, можно отменять одномоментно или, если он принимается в высоких дозах, дозу можно снижать в течение 2 недель.
На основании результатов 9 исследований (1995-2018 гг.) можно сделать вывод о недостаточности двухнедельного периода снижения дозы для предотвращения синдрома отмены.
Нейробиология синдрома отмены
Постепенное уменьшение дозы СИОЗС дает биологическим системам больше времени для адаптации к сокращению доступных лигандов. Регуляция рецепторов, активируемых лекарством, часто бывает сниженной, или же эти рецепторы проявляют пониженную чувствительность. Резкая отмена препарата нарушает гомеостатическое равновесие, приводя к снижению стимуляции, что проявляется в виде симптомов отмены, часто противоположных по своей природе эффекту препарата. Например, для синдрома отмены трициклических антидепрессантов, производящих сильное антихолинергическее действие, характерны холинергические эффекты. Лекарства с более коротким периодом полувыведения вызывают симптомы отмены с большей частотой, большей тяжестью и более быстрым началом, по сравнению с лекарствами с более длительным периодом полувыведения, вероятно, потому что их отмена связана с более быстрым уменьшением количества доступных лигандов. Возобновление приема препарата возвращает систему к гомеостатическому равновесию.
Основной подход к смягчению синдрома отмены заключается в снижении скорости, с которой нарушается это равновесие, что дает время для адаптации системы к пониженному уровню лигандов, и тем самым ослабляет синдром отмены до приемлемой степени тяжести. Эта задача решается либо переходом на препарат более длительного действия перед прекращением лечения, либо медленным снижением дозы препарата с коротким периодом полувыведения.
Примечательно, что снижение дозы на постоянную величину (линейное снижение) вызывает более серьезные побочные эффекты с течением времени. Вероятно, это следствие гиперболического отношения “доза-реакция” между препаратом и рецептором, что типично для воздействия диазепама на рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-А). В связи с этим рекомендации по отмене бензодиазепинов советуют по мере снижения дозы уменьшать величину, на которую снижается доза, по принципу “чем ближе к нулю, тем медленнее снижаем”.
Бензодиазепины рекомендуется снижать пропорционально текущей дозе (чаще всего на 10 %), меняя дозу экспоненциально, а не линейно. Например, снижение дозы диазепама с 20 мг на 10 % в неделю означает, что в течение первой недели принимается доза на 2 мг меньше, т. е. 18 мг. На второй неделе доза снижается на 1,8 мг (10 % от 18) до 16,2 мг, на третьей неделе на 1,62 (10 % от 16,2) и т. д. Таким образом в сумме снижение на третьей неделе составит 5,42 мг. Снижение дозы по такому экспоненциальному графику производит линейное уменьшение эффекта на рецептор. Снижение продолжается до дозы значительно ниже минимальной терапевтической дозы (которая может показаться совсем мизерной) прежде чем полностью прекратить прием препарата.
Поскольку считается, что симптомы синдрома отмены ослабевают из-за гомеостатической адаптации к пониженному уровню препарата, рекомендуется сделать паузу перед снижением дозы. Поскольку точные сроки адаптации не изучены, большинство рекомендаций по отмене разработаны на основе клинического опыта; консенсус предполагает период 1-4 недели между снижениями дозы.
Нейробиология отмены СИОЗС
Синдром отмены СИОЗС объясняется относительным недостатком серотонина в процессе адаптации серотонинергических рецепторов. Прием СИОЗС снижает плотность серотонинергических рецепторов у крыс, также было показано, что у людей даже кратковременное введение СИОЗС снижает чувствительность серотониновых рецепторов в коре мозга. Также определенную роль играет реверсирование эффектов, которые производят СИОЗС на другие нейротрансмиттеры, в числе которых норадреналин, глутамат и ГАМК.
Ролью серотонина в координации функций сенсорной и вегетативной нервной систем с двигательной активностью объясняются некоторые проявления синдрома отмены СИОЗС. Снижение стимуляции серотонинового рецептора в ядрах шва, как предполагается, играет роль в возникновении головокружения, тошноты и сонливости при синдроме отмены.
Нарушение регуляции сомато-сенсорных функций может привести к парестезии, тогда как двигательные расстройства (например, дистония) могут быть вызваны изменением дофаминергической функции. Некоторые аспекты синдрома отмены СИОЗС можно отнести к нейрональным изменениям в тканях вне мозга, принимая во внимание то, что серотонинергические рецепторы присутствуют в сосудистой сети и кишечнике.
Фармакологические принципы снижения дозы СИОЗС
ПЭТ-исследования, в которых лиганд был связан с транспортерами серотонина, показали, что кривая зависимости доза-реакция между СИОЗС и транспортерами серотонина соответствует типичной гиперболической зависимости, возникающей в силу Закона действующих масс.
Поэтому вполне вероятно, что линейное снижение дозы вызовет тяжелый синдром отмены, т. к. снижение ингибирования транспортера серотонина с каждым шагом будет становится более и более значительным. Например, уменьшение дозы циталопрама с 20 мг на 5 мг приведет к гиперболически растущему ослаблению ингибирования транспортера серотонина: абсолютное снижение ингибирования транспортера серотонина на 3 % с сокращением лозы с 20 мг до 15 мг, на 6 % – с 15 мг до 10 мг, на 13 % – с 10 мг до 5 мг; на 58 % – с 5 мг до 0 мг. Даже уменьшение дозы с 2,5 мг до 0 мг приведет к абсолютному снижению ингибирования транспортера серотонина на 42,9 %, а снижение с 1,25 мг до 0 мг – к снижению на 28 % (больше, чем в результате уменьшения дозы с 40 мг до 5 мг, приводящего к снижению на 27,3 %). Такие значительные ослабления ингибирования транспортера серотонина могут быть причиной ухудшения симптомов синдрома отмены, которое пациенты испытывают ближе к концу периода отмены.
Чтобы добиться линейного снижения фармакологического эффекта, нужно снижать дозу гиперболически. Вместо того чтобы уменьшать дозу на фиксированную величину, дозу следует уменьшать в соответствии с фиксированным интервалом изменения биологического эффекта. Например, для того чтобы постепенно уменьшать занятость транспортера серотонина на 10 %, снижение дозы циталопрама должно быть таким: 20 мг, 9,1 мг, 5,4 мг, 3,4 мг, 2,3 мг, 1,5 мг, 0,8 мг, 0,4 мг, 0 мг.
Гиперболическое снижение дозы в клинической практике
Мы предполагаем, что подходящая конкретному пациенту схема отмены может быть определена пробным снижением дозы СИОЗС, приводящем к уменьшению занятости транспортера серотонина на 10 % (или на 5 %, из соображений предосторожности), с последующим наблюдением за симптомами синдрома отмены. 10-процентное снижение занятости транспортера серотонина предлагается потому что оно соответствует уменьшению терапевтической минимальной дозы приблизительно в 2 раза (например, с 20 мг до 10 мг циталопрама), что хорошо переносится большинством пациентов. Если через месяц у пациента не будет признаков синдрома отмены, то можно снижать дозу так, чтобы занятость транспортера серотонина каждый месяц уменьшалась на 10 %.
СИОЗС нужно снижать так, чтобы финальный шаг к нулю был равен или был меньше величины, на которую снижалась доза на предыдущем этапе. Это делается тогда, когда доза соответствует примерно 10-процентной занятости транспортера серотонина. Это очень маленькая доза – например 0,4 мг циталопрама.
Сложно сказать, каким должен быть оптимальный интервал между снижениями дозы. Фармакокинетика всех СИОЗС, за исключением флуоксетина, такова, что их стабильный уровень достигается через 5-14 дней после снижения дозы. Было бы разумно продолжать наблюдение за отсроченными эффектами отмены в течение 4 недель после снижения дозы СИОЗС.
Предложенная модель освобождает от возникающей при отмене СИОЗС неопределенности по вопросу, какую стратегию использовать – микро-снижение или мини-снижение. Микро-снижение – это мизерное уменьшение дозы СИОЗС каждый день или каждую неделю. Мини-снижение – это уменьшение дозы с более значительным шагом и более длительными интервалами (несколько недель). Мини-снижение связано с более выраженным симптомами синдрома отмены, которые могут длиться несколько недель после отмены препарата. При микро-снижении происходит кумулятивное накопление и наложение побочных эффектов. Из-за особенностей этой процесса становится сложно определить, какое именно снижение дозы спровоцировало появление симптомов.
В следующем номере Lancet Psychiatry были опубликованы письма в редакцию с отзывами на статью “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы первой заметки представляют Университет Лестера (Великобритания) и Бломенбургскую психиатрическую клинику (Германия). Они обращают внимание на три момента ( Kronenberg G, Desai D, Anghelescu I. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul; 6(7):560).
Во-первых, известно о роли плацебо-эффекта в том, как пациент отвечает на лечение депрессии легкой и умеренной степени. Должен существовать и ноцебо-эффект, связанный с ожиданием ухудшения состояния из-за прекращения приема СИОЗС.
Во-вторых, следует отделять синдром отмены от симптомов болезни (например, от рецидива депрессии или рекуррентной депрессии). Проблема осложняется тем, что СИОЗС часто назначают пациентам, чьи симптомы отличаются от симптоматики депрессивного расстройства. На данный момент не существует доказательств того, что синдром отмены СИОЗС может длиться месяцами или годами. Это как минимум сомнительно. В исследовании парламентской группы по вопросу зависимости от рецептурных препаратов (APPG for Prescribed Drug Dependence), опубликованном в 2018 г., на которое ссылаются авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, приводятся лишь результаты онлайн-опроса людей, которые считают, что они переживают синдром отмены психотропных препаратов.
В-третьих, отмена СИОЗС может быть оправдана во многих ситуациях (например, из-за побочных действий, лекарственных взаимодействий, во время беременности, перед операцией). Кроме того, часто антидепрессанты назначаются врачами общей практики, что затрудняет следование сложному графику снижения дозы.
Второй отзыв написан специалистами из Университета Техаса, Института психиатрии, психологии и нейронауки Королевского колледжа Лондона, Университета Саутгемптона, Оксфордского университета ( Selvaraj S, Jauhar S, Baldwin DS, Cowen PJ, Goodwin G, Hayes JF, Nutt DJ, Veronese M, Young AH. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):560-561)
Авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены” считают, что по уровню вещества в крови и данным ПЭТ можно прогнозировать тяжесть синдрома отмены. Однако в статье не доказано, что существует корреляция между изменением уровня вещества в крови и симптомами синдрома отмены. Ни одно из известных нам ПЭТ-исследований не говорит о связи занятости транспортера серотонина с ответом на лечение в терапевтических дозах. Соответственно, доказать связь с синдромом отмены еще сложнее.
Гиперболическая кривая, составленная на основании данных о транспортере серотонина, дозе и концентрации в крови (полученных при изучении здоровых добровольцев и пациентов с минимальным опытом приема антидепрессантов), не имеет никакого отношения к людям, принимающим СИОЗС долгое время, или к тем, кто переживает длительный синдром отмены.
Непонятно, как ПЭТ-исследования, посвященные ГАМК и дозам диазепама, могут повлиять на интерпретацию данных о серотонине и СИОЗС, ведь действие ГАМК и серотонина довольно сильно отличаются друг от друга.
Частота возникновения и тяжесть синдрома отмены остается дискуссионным вопросом. Проблема в том, что симптомы заметно варьируются в зависимости от препарата, встречаются реже в плацебо-контролируемых исследованиях, а в открытых исследованиях без ослепления симптомы обычно особенно тяжелые. К сожалению авторы статьи некритично отнеслись к информации о частоте синдрома отмены.
Мы согласны с тем, что схема постепенной отмены должна подбираться индивидуально. Но вряд ли практикующим врачам поможет объяснение синдрома отмены теоретическими нейробиологическими изменениями с сомнительной клинической значимостью.
Авторы третьего комментария представляют Университет Неймегена (Нидерланды), Голландскую королевскую фармацевтическую ассоциацию, Голландскую коллегию врачей общей практики ( Ruhe HG, Horikx A, van Avendonk MJP, Groeneweg BF, Woutersen-Koch H; Discontinuation of Antidepressants Taskforce. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):561-562)
В Нидерландах обсуждение проблемы, которой посвящена статья, побудило представителей Голландской королевской фармацевтической ассоциации, Голландской коллегии врачей общей практики, Голландской психиатрической ассоциации и пациентской организации MIND сформулировать рекомендации по отмене СИОЗС и СИОЗСиН. Независимо от авторов статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, но, руководствуясь теми же идеями, мы предложили снижать дозы СИОЗС и СИОЗСиН гиперболически.
Этапы прекращения приема СИОЗС и СИОЗСиН при наличии одного или более факторов риска тяжелого синдрома отмены (доза – мг/день)
Циталопрам
Эсциталопрам
Флувоксамин
Пароксетин
Сертралин
Дулоксетин
Венлафаксин
Шаг 1
20
10
50
20
50
60
75
Шаг 2
10
5
30
10
25
30
37,5
Шаг 3
6
3
20
7
15
15
20
Шаг 4
4
2
15
5
10
10
12
Шаг 5
3
1,5
10
3
7,5
6
7
Шаг 6
2
1
5
2
5
4
5
Шаг 7
1
0,5
2,5
1
2,5
2
3
Шаг 8
0,5
0,25
0
0,5
1,25
1
2
Шаг 9
0
0
0
0
0
1
Шаг 10
0
Расчеты сделаны, исходя из желаемого снижения занятости транспортера серотонина на 10 % на каждом этапе, в соответствии с Уравнением Михаэлиса- Ментен. Временной интервал между шагами должен определяться в зависимости от состояния пациента.
Оптимальная частота синдрома отмены неизвестна, и не всем пациентам нужно следовать гиперболической модели снижения дозы. Мы определили три фактора риска развития синдрома отмены антидепрессантов:
Снижение дозы с шагом в 1 месяц может быть очень эффективным, но в то же время это очень консервативная и очень продолжительная схема. В тех случаях, когда востребована гиперболическая модель, мы предлагаем изначально делать шаг в 1 неделю, а потом следить за состоянием пациента. Если появляются тяжелые симптомы, то следует вернуться к той дозе, на которой симптомов синдрома отмены не было, и продолжить медленное снижение дозы.
Завершает рубрику ответ самих авторов статьи ( Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms – Authors’ reply. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):562-563)
Утверждение о том, что изменение уровня вещества в крови не связано с симптомами синдрома отмены, бездоказательно. Чем резче снижается концентрация антидепрессанта с коротким периодом полувыведения в крови, тем тяжелее симптомы и тем быстрее они проявляются. В исследовании 2000 г., не обнаружившем корреляцию симптомов синдрома отмены с изменением концентрации конкретных антидепрессантов в крови, тем не менее, говорится, что в целом в группе препаратов статистически значимая корреляция существует. Ослабление воздействия антидепрессантов на рецепторы головного мозга, вероятно, является ключевым фактором появления симптомов, и концентрация вещества в крови может неточно отражать степень воздействия вещества на мозг из-за ряда индивидуальных фармакокинетических особенностей.
Наши критики утверждают, что гиперболическое отношение между дозой и занятостью транспортера серотонина не сохраняется при долговременном курсе лечения. Мы согласны с тем, что при длительном курсе антидепрессантов, вероятно, происходит нейроадаптация. Однако это не отменяет Закон действующих масс; произойдет сдвиг кривой доза-реакция, но сохранится ее гиперболическая форма. Закон действующих масс – фундаментальный фармакологический принцип, объясняющий резкое усиление эффекта маленьких доз лекарства, который выравнивается по мере насыщения рецепторов.
Что касается аналогии с отменой бензодиазепинов: Закон действующих масс действует по отношению к представителям разных видов существ, к разным классам препаратов, разным рецепторам. Поэтому мы считаем, что снижение дозы следует проводить в соответствии с активностью рецептора, как это делают с бензодиазепинами, а не просто линейно уменьшать дозу.
Исследований синдрома отмены мало, поэтому приходится работать с потенциально нерепрезентативными выборками. В то же время не нужно преувеличивать неопределенность представлений о частоте и степени тяжести синдрома отмены.
Ноцебо-эффект может играть роль в развитии синдрома отмены. Но этот синдром наблюдается в исследованиях с двойным ослеплением, более того, наличие определенных симптомов, таких как “brain zaps”, заставляет сомневаться в значимости ноцебо-эффекта.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Horowitz MA, Taylor D Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019; 6: 538-546
