Бисфосфонаты что это и для чего

Препараты с содержанием бисфосфонатов

11 Апр 2017 г.

Медикаменты на основе бифосфонатов – это многофункциональные, эффективные лекарственные препараты, переоценить значение которых сегодня очень сложно. Они являются первым средством в лечении заболеваний, связанных с разрушением и ломкостью костей, нормализуют кальциевый обмен, выводят соли из организма и предупреждают их патологическое отложение в тканях, применяются в комплексной терапии онкологических болезней, снимают болевой синдром и воспалительный процесс.

В списке заболеваний, при которых показано применение бисфосфонатных комплексов – остеопороз, множественная миелома, остеохондроз, артрит, гипокальциемия, первичный гиперпаратиреоз, несовершенный остеогенез и др.

Действие препаратов с бисфосфонатами и их виды

Принцип действия препаратов с бисфосфонатами основан на их способности подавлять деятельность клеток, разрушающих костную ткань. В своей структуре бисфосфонаты содержат два фосфоната. Активная молекула вещества – селективно созданный прямой аналог натурального межклеточного компонента костной ткани. Участвуя в метаболизме костной ткани, молекула бисфосфоната соединяется с ионами кальция и внедряется в структуры костей. Накапливаясь в них, вещества формируют прочность костной ткани, предотвращают ломкость костей и снижают риск их переломов.

Сегодня в медицине существует несколько групп бисфосфонатов, каждая из которых доказала свою эффективность в лечении многих заболеваний. Это:

Публикации СМИ о бисфосфонатах

Бисфосфонаты первого поколения

Отличие бисфосфонатов первого поколения от других групп состоит в том, в их составе нет азота (безазотные бисфосфонаты). Спектр действия этих веществ несколько уже, чем азотных. Тем не менее, эффективность лечения и профилактики этими препаратами различных заболеваний, связанных с резорбцией костной ткани, очень высока.

К первому поколению бисфосфонатов относятся следующие препараты:

Бисфосфонаты второго поколения

Аминобисфосфонаты отличаются от предыдущей группы тем, что в своем составе содержат азот (азотные бисфософонаты). Они характеризуются более широким спектром действия и высокой эффективностью. Категория представлена следующими препаратами:

Лекция Рефарм о применении бисфосфонатов

Кремы на основе бисфосфонатных комплексов

Среди препаратов на основе бисфософнатных комплексов необходимо особо выделить кремы и зубные эликсиры с активным компонентом (бисфосфонатом). В отличие от таблеток, пероральных или инъекционных растворов, в форме которых выпускаются вышеперечисленные лекарственные средства, кремы не имеют побочных эффектов. Они могут применяться длительное время, что важно при лечении остеопороза, остеохондроза и прочих болезней опорно-двигательного аппарата. Существенным плюсом препаратов является и их демократичная стоимость. В числе представителей группы можно отметить следующие:

Профессор Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца Дегтярева Л.В.

Источник

Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современн

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.

Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].

Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.

Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.

Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.

1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].

До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.

Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].

В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.

Литература

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова
МГМСУ, Москва

Источник

Бисфосфонаты что это и для чего

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Бисфосфонаты (БФ) активно используются в медицине с конца 1960-х гг., хотя первый БФ (этидронат) был синтезирован более 100 лет назад – в 1897 г. H. von Baeyer и K.S. Hoffmann. БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, а структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу, способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. БФ длительно сохраняются в кости, оставаясь в ней до 10 лет и более, пока старая кость не заменится новой в ходе постоянно протекающего процесса костеобразования. Особенности их фармакокинетики и фармакодинамики определили широкое применение БФ при заболеваниях, связанных с нарушением метаболизма костной ткани, таких как остеопороз (ОП), болезнь Педжета, метастатическое поражение костной ткани при онкологических заболеваниях, миеломная болезнь.

Широкое использование БФ при ОП началось с 1995 г., когда алендронат – первый пероральный азотсодержащий БФ, был зарегистрирован во всем мире для применения по этому показанию. Повсеместное применение БФ сыграло большую роль в снижении частоты переломов, особенно перелома проксимального отдела бедра, в различных популяциях.

Хотя БФ продемонстрировали хороший профиль безопасности в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ), в реальной клинической практике их прием ассоциировался с различными нежелательными явлениями (НЯ), которые могли быть связаны как с БФ, так и с одновременным
приемом других препаратов или сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. Переносимость БФ в значительной степени зависит от дозы и режима введения препарата. Для терапии ОП используются невысокие дозы БФ, при которых частота НЯ и их выраженность довольно небольшие. Мы остановимся на наиболее значимых, а также “спорных” НЯ, с которыми могут столкнуться врачи в своей повседневной работе при назначении БФ.

Острофазовые реакции

От 10 до 30 % пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [1, 2]. Причиной развития ОФР является транзиторное повышение уровня пирогенных
цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α, за счет активации γδ-Т-лимфоцитов и развития Th1 иммунного ответа [3, 4]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней, однако их частота и выраженность резко снижаются при последующих инфузиях. Проявления ОФР купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или парацетамола. При применении пероральных БФ подобные реакции возникают во много раз реже и их проявления менее выражены.

Мышечно-скелетные боли

Применение БФ в некоторых случаях сопровождается появлением выраженных болей в костях, суставах, мышцах и развитием синовитов, которые по своей клинической картине отличаются от ОФР. Основные различия заключаются в том, что данные симптомы имеют тенденцию к более длительному течению и могут возникать как в начале лечения, так и спустя несколько лет. Прекращение приема БФ, как правило, приводит к исчезновению указанных явлений, однако некоторые пациенты отмечают их затяжное течение или неполное купирование [5].

Причина возникновения таких болей в настоящее время не ясна. Существует несколько гипотез, объясняющих их развитие. Так, у некоторых пациентов помимо ОП могут выявляться признаки
дефицита витамина D, в т. ч. и остеомаляция. В некоторых случаях лечение БФ также может сопровождаться развитием вторичного гиперпаратиреоза. Повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) приводит к усилению костного обмена и относительно избыточному локальному накоплению БФ. Увеличение уровня ПТГ и концентрации БФ в костной ткани в ряде случаев может стимулировать синтез провоспалительных цитокинов, например ИЛ-6, что в свою очередь приводит к
развитию воспалительной реакции [6]. В любом случае возникновение подобных симптомов требует анализа ситуации и решения вопроса о возможном прекращении терапии БФ.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Лечение пероральными формами БФ может сопровождаться различными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсия, тошнота, боли в эпигастрии. В постмаркетинговых исследованиях выявлены случаи эрозивного и язвенного поражения пищевода. Однако при анализе возникших НЯ было отмечено, что наиболее серьезные осложнения происходили в случаях несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятие горизонтального положения непосредственно после приема таблетки; некоторые пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды.

Анализ данных многоцентровых РКИ свидетельствует, что при условии соблюдения правил приема препарата поражение верхних отелов ЖКТ при приеме пероральных форм БФ встречается с той же частотой, что и в общей популяции. Так, в одном из наиболее показательных исследований эффективности алендроната как средства профилактики переломов (FIT) пациенты принимали 5 или 10 мг препарата ежедневно на протяжении около 4 лет. Общая частота НЯ со стороны верхних отелов ЖКТ составила 47,5 % в основной группе и 46,2 % в группе плацебо (р > 0,05). Частота таких серьезных НЯ, как язвы, кровотечения и перфорации желудка, также незначимо различалась между группами (1,6и 1,9 % соответственно). Частота НЯ, непосредственно связанных с поражением пищевода, составляла 10 % в группе принимавших алендронат и 9,4 % в группе плацебо, при этом различия были статистически недостоверными [7]. Более того, использование БФ 1 раз в неделю или месяц приводит к снижению частоты встречаемости НЯ со стороны ЖКТ [8, 9].

Как правило, пациенты, страдающие ОП, имеют ряд сопутствующих заболеваний, требующих назначения препаратов, потенциально способных вызывать поражение ЖКТ. Так, Cryer и соавт. провели трехмесячное исследование безопасности алендроната 70 мг 1 раз в неделю по сравнению с плацебо для пациентов, принимавших НПВП. Авторы не выявили повышения частоты поражения верхних отделов ЖКТ среди лиц, получавших алендронат, по сравнению с группой плацебо (9,3
и 10,8 % соответственно) [9]. Следует отметить, что при проведении РКИ осуществляется тщательный отбор пациентов с учетом критериев включения и исключения, причем критерии исключения соответствуют противопоказаниям, отмечаемым в инструкциях по применению пероральных БФ.
Таким образом, при соблюдении имеющихся рекомендаций назначение БФ существенно не будет влиять на риск поражения верхних отделов ЖКТ.

Поскольку БФ могут оказывать влияние на слизистую оболочку верхних отелов ЖКТ, особенно на фоне
сопутствующего поражения пищевода, определенное внимание было уделено случаям возникновения аденокарциномы пищевода у лиц, принимающих пероральные БФ. Однако на основании выявленных случаев рака пищевода сделать вывод об их связи с БФ не представлялось возможным, поскольку отсутствовала информация о других факторах риска для этих пациентов, не было данных о распространенности аденокарциномы пищевода в изучаемых популяциях, отсутствовала группа
контроля [10].

В 2010 г. опубликованы 2 независимые работы, в которых была проанализирована база данных общей практики Великобритании, содержащая информацию о длительном использовании пероральных БФ 6 млн пациентов. В одной из работ было обнаружено, что частота рака пищевода в 2 раза выше среди лиц, кому 10 раз и более выписывался рецепт на пероральные БФ, или они получали рецепты на БФ в течение в среднем 5 лет [11]. Заболеваемость раком пищевода в странах Европы и Северной Америки, по данным ВОЗ, составляет 1/1000 человек в возрасте 60–79 лет в течение 5-летнего периода, следовательно, даже увеличение этого показателя до 2/1000 человек не имеет клинической значимости ввиду низкой частоты встречаемости. Одновременно другое исследование, проведенное с использованием той же базы данных, но с периодом наблюдения, составившим в среднем 4,5 года,
не выявило увеличения риска рака пищевода [12]. Следует особо отметить, что не было обнаружено связи между приемом БФ и раком желудка, а также толстого кишечника [11].

D.H. Solomon и соавт. проанализировали аналогичную американскую базу данных US Medicare, но не выявили различий в заболеваемости раком пищевода между лицами, принимавшими БФ по поводу ОП, по сравнению с теми, кто принимал другие препараты, а также с общей популяцией [13]. Еще одно исследование в Дании, в котором оценивался риск рака пищевода для лиц, перенесших переломы,
показало даже более низкий его риск среди лиц, получавших БФ в среднем 2,8 года, по сравнению с теми, кто их не получал [14]. У пациентов с эзофагитом Барретта, получавших терапию БФ, также не было отмечено увеличения риска аденокарциномы пищевода [15].

Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных, свидетельствующих о возможном риске развития рака пищевода при приеме БФ, однако пациентам, находившимся на терапии БФ, у которых развилась симптоматика дисфагии или появились боли в верхних отделах ЖКТ, рекомендуется проводить эзофагогастродуоденоскопию.

Фибрилляция предсердий

С момента введения БФ в терапевтическую практику в качестве антирезорбтивных средств и на протяжении многих лет их применения ни разу не поднимался вопрос о влиянии БФ на риск развития фибрилляции предсердий (ФП). Впервые сообщение о повышенной частоте нарушений ритма сердца были получены при анализе НЯ при назначении золедроновой кислоты 1 раз в год (исследование
HORIZON-РFT) [16]. Различия касались прежде всего нарушений ритма, рассматриваемых в качестве серьезных НЯ, т. е. требующих госпитализации, или фатальных. Исследователи также обратили внимание на то, что почти все эти эпизоды регистрировались в среднем спустя месяц после введения
препарата, когда золедроновая кислота в системном кровотоке уже не определялась. В другом РКИ по эффективности применения золедроновой кислоты больными после перелома бедра (HORIZON-RFT) анализ полученных данных не выявил повышения частоты ФП в группе лечения (1,1 %) по сравнению с группой плацебо (1,3 %) [17].

Результаты исследования HORIZON-РFT впервые затронули тему возможной причинно-следственной связи межу приемом БФ и возникновением ФП. Поскольку нарушения ритма сердца могут выступать в качестве серьезных НЯ или вызывать фатальные последствия, были проведены ретроспективные анализы исследований и других БФ, однако не было получено четких доказательств повышения
частоты ФП по сравнению с плацебо в группе лиц, принимавших алендронат (относительный риск [ОР] = 1,14; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,83, 1,57; р > 0,05) [18]. Популяционный ретроспективный анализ национальной медицинской базы данных Дании также не обнаружил влияния БФ на риск ФП. Не было отмечено повышения риска развития ФП среди лиц, принимавших алендронат или этидронат,
по сравнению с никогда не принимавшими их (ОР = 0,95; 95 % ДИ: 0,84, 1,07; р > 0,05); кроме того не было выявлено связи между количеством (10 и более) назначений алендроната и ФП (ОР = 0,90; 95 % ДИ: 0,79, 1,03; р > 0,05) [19]. В то же время опубликованные к настоящему моменту четыре мета-анализа, включившие РКИ и популяционные исследования, имеют противоречивый характер: в двух из них авторы выявили повышение риска ФП при терапии БФ, в двух других – нет [20–23]. Таким
образом, в настоящее время нет убедительных данных, однозначно свидетельствующих о повышении риска ФП на фоне терапии БФ.

В 2008 г. FDA, проведя анализ различных работ, сделало заявление, что результаты клинических исследований не подтвердили однозначную связь между приемом БФ и возникновением ФП, соответственно, рекомендовало клиницистам следовать инструкциям по применению препаратов, а пациентам продолжать прием БФ [24].

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) на фоне приема БФ определяется как патологическое состояние, характеризующееся обнажением некротизированной кости в челюстно-лицевой области, которое продолжается не менее 8 недель. Клинически ОНЧ проявляется дефектом слизистой оболочки с гладкими или неровными краями и обнажением костной ткани. ОНЧ может сопровождаться припухлостью, болью, парастезиями, появлением изъязвлений, нагноением мягких тканей, потерей зубов, при этом на начальных стадиях симптоматика может быть достаточно скудной. Диагноз ставится при визуальном осмотре и на основании клинических данных. Применение лучевых методов существенно расширяет возможности диагностики и позволяет ставить диагноз на ранних стадиях [25].

В 2002 г. FDA получило сообщения о нескольких случаях развития ОНЧ в процессе лечения золедроновой кислотой пациентов с онкологическими заболеваниями [26]. В последующие годы зарегистрированы новые случаи развития ОНЧ у лиц, получавших БФ. В настоящее время нет данных о частоте этой патологии в общей популяции. Однако имеются данные о развитии БФ-ассоциированного ОНЧ при различных заболеваниях. Так, частота ОНЧ при терапии ОП или болезни Педжета составляет от 1/10 тыс. до

Источник