Бикалутамид или касодекс что эффективнее
Гормоно-лучевая терапия при раке предстательной железы: целесообразность и эффективность
 | Олег Борисович Карякин Д.м.н., проф., зав. отделением лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний МРНЦ РАМН (Обнинск) karyakin@mrrc.obninsk.ru |
Целесообразность применения гормоно-лучевой терапии доказана крупными международными исследованиями.
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. По экспертным оценкам, в России в 2008 г. 9,7% заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужского населения пришлось на долю РПЖ.
На сегодняшний день применяются оперативное, медикаментозное и лучевое лечение РПЖ. Между тем данные последних лет, полученные по результатам крупных международных клинических исследований, свидетельствуют опреимуществах комбинированного гормонолучевого лечения у больных РПЖ с неблагоприятным прогнозом. Подробнее об этом методе лечения мы решили узнать у Олега Борисовича Карякина, проф., д.м.н., зав. отделением лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний Медицинского радиологического научного центра РАМН.
– Олег Борисович, эффективность лучевой терапии (ЛТ) как метода лечения РПЖ у специалистов не вызывает сомнений. Но как часто бывают случаи, когда только одного местного лечения недостаточно для получения длительной ремиссии? Чем обусловлена целесообразность применения гормональных препаратов в этом случае?
– Начну с того, что РПЖ относится к опухолям, которые чувствительны к ЛТ. Если при других локализациях, например при раке мочевого пузыря, этот метод может быть паллиативным, то в данном случае он достаточно эффективен и сравним с хирургией для больных с I, II идаже III стадией. Как известно, основные критерии в онкологии – это 5-летняя выживаемость и качество жизни пациента. Так вот, если говорить о 5-летней выживаемости, то по эффективности дистанционная ЛТ сравнима с хирургическим вмешательством, но после 5 лет наблюдения преимущество на стороне хирургии. Разница между ними заключается в том, что при ЛТ облучаются и предстательная железа, и лимфатические узлы (ЛУ), и окружающие органы, тогда как при хирургическом вмешательстве полностью удаляются предстательная железа, семенные пузырьки и окружающая клетчатка. Объем удаления ЛУ, в которых могут быть метастазы, определяется хирургом до или во время операции, что также влияет накачество жизни и результаты лечения. Помимо этого проводится гистологическое исследование удаленной ткани, в процессе которого выявляются «находки», которые невозможно обнаружить до операции или проведения ЛТ: проникновение опухоли за капсулу органа (видно только под микроскопом), прорастание в семенные пузырьки, микрометастазы. Методы лучевой диагностики, такие как магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование, сделать это не позволяют. А это крайне важно для последующего лечения, подбора соответствующей тактики.
В последнее время онкоурологи стали широко использовать метод гормоно-лучевой терапии (ГЛТ), и для этого есть все основания. Статистика такова: оперативному вмешательству ввиду поздней диагностики в нашей стране могут подвергаться порядка 20–25% пациентов, находящихся в I, II, или начале III стадии онкозаболевания. У остальных пациентов (40–60%) опухоль уже вышла за пределы органа или имеются отсевы – макроили микрометастазы. Таким больным показана только ЛТ в сочетании с гормональной терапией (ГТ).
ЛТ – локальный метод, при котором определяется мишень для облучения: только ли предстательная железа, либо это будет расширенное поле с захватом всех ЛУ таза. Эту и другие задачи клиницист ставит радиологу для получения максимального терапевтического эффекта. Комбинация ЛТ и ГТ, как правило, показана для пациентов с местно-распространенным раком. У больных II, III, IV стадии РПЖ количество метастазов, которые мы, клиницисты, не видим, может соответственно возрастать, а такая комбинация создает некую пространственную кооперацию. С помощью ЛТ осуществляется местное лечение, а гормоны, в свою очередь, действуют на весь организм, на отсев всех злокачественных клеток, где бы они ни находились. Таким образом, обеспечивается общее и местное воздействие. В этом и состоит усиливающий эффект ГЛТ.
– Какова доказательная база применения ГЛТ? Какие исследования ГЛТ были, на Ваш взгляд, наиболее убедительными?
– Целесообразность применения ГЛТ объяснена и доказана рядом крупных международных клинических исследований. По сути, все основные исследования адъювантного применения аналогов лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГРГ) после ЛТ проводились Европейской организацией по лечению иисследованию рака (EORTC) и Радиологической онкологической группой (RTOG) в 90-х годах прошлого века с использованием гозерелина. Достаточно убедительным по своему масштабу является исследование RTOG, которое включало 977 больных РПЖ в III и IV стадии. Пациентам назначали ГТ и ЛТ. В качестве ГТ использовался Золадекс (МН гозерелин). ЛТ назначалась в дозе 60–65 Гр. Исследование доказало преимущество комбинированной ГЛТ посравнению с ЛТ.
Эффективность ГЛТ также была подтверждена протоколами исследования RTOG 9202, в котором участвовало около 1500 больных. Статистически достоверные преимущества были выявлены в группе пациентов, получавших дистанционную ЛТ с длительной ГТ до, во время и на протяжении последующих 2 лет после окончания ЛТ. Отмечено улучшение показателей местного контроля над заболеванием, частоты прогрессирования и увеличения безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, которым проводили дистанционную ЛТ и ГТ.
Применение антиандрогенов после ЛТ хорошо обосновано и в самом крупном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании раннего РПЖ по программе ЕРС, в котором пациенты после облучения получали бикалутамид как добавление к хирургическому вмешательству или после ЛТ. В одной группе пациентам оказывали исключительно хирургическую помощь, в другой добавляли препарат Касодекс (бикалутамид) в дозе 150 мг. В ходе исследования было доказано, что применение Касодекса после хирургического лечения илипосле ЛТ приводит к лучшим результатам иговорит в пользу комбинированного лечения для больных ранним РПЖ, которым было проведено радикальное лечение.
– А что Вы можете сказать о риске рецидивов при разных методах лечения РПЖ? Снижался ли он при их сочетании с ГТ?
– Конечно, любой метод терапии в онкологии не исключает рецидива болезни. Этот риск есть и будет, потому что все ныне существующие методы лечения рака неспецифичны по отношению к причине возникновения злокачественного образования. Основные 3 метода лечения: хирургический, ЛТ и химиотерапия (или ГТ) не направлены на причину появления рака, на те молекулярные изменения, которые возникают в клетках опухоли вследствие генетических нарушений либо воздействия внешних факторов. Поэтому рецидив вполне возможен. Другая причина его возникновения связана с сегодняшним уровнем диагностики, который, к сожалению, не позволяет с достаточной точностью выявить изменения, происходящие в организме человека и определить стадию заболевания. В результате процент ошибок по местному распространению РПЖ достигает 30%. Возможны неточности и при патологии в ЛУ. Неверно определенная стадия, в свою очередь, приводит к неправильно построенной тактике лечения и возможности рецидива. Не исключена его возможность и при использовании ГЛТ. Если говорить о биохимическом рецидиве, то следует напомнить, что контролем эффективности лечения РПЖ помимо обычных рентгенологических методов исследования крови, является исследование маркера ПСА простатспецифического антигена (гликопротеина), который обнаруживается в экскреторных протоках простаты. Все мужчины в возрасте 40–50 лет должны не только знать об этом маркере, но и регулярно сдавать анализ для определения его уровня в крови. Превышение нормы, составляющей 4 нг/мл, должно вызвать подозрение на появление злокачественного новообразования в предстательной железе, потребовать консультации уролога и проведения дифференциальной диагнстики.
Если после проведения ГЛТ уровень ПСА снижается, например с 30–35 до 1 нг/мл, то это считается очень хорошим результатом, и вероятность рецидива и дальнейшего развития болезни у такого пациента невелика. Если же снижение не столь существенное – до 10 нг/мл, то это говорит о том, что с помощью ГЛТ не удалось добиться необходимого клинического эффекта и можно ожидать прогрессирования болезни.
Исходя из протокола RTOG 8610, 10-летняя выживаемость больных РПЖ была достигнута в том случае, когда ГТ сочетали с ЛТ. При проведении комбинированной терапии безрецидивная выживаемость также была выше. В протоколе EORTC 22863, включавшем 415 больных, также использовалась дистанционно-лучевая терапия, а из гормональных препаратов Золадекс, 1 раз в 4 нед с первого дня начала дистанционно-лучевой терапии и в последующем напротяжении 3 лет. За период наблюдения, равный 9,1 года, показатели общей выживаемости составили 58% при комбинированном лечении и 39% – при только ЛТ. Эти различия достоверны.
– Олег Борисович, в вашем отделении проводится анализ результатов ГЛТ. Вы готовы ими поделиться?
– Да, наша клиника участвует в многоцентровых исследованиях с 1994 г., в первую очередь в протоколах EORTC. Ранее я был ответственным за эту работу по России и привлекал к ней другие клиники. Мы накопили достаточный опыт, а сейчас работаем и с другими компаниями и исследовательскими группами по тем протокольным исследованиям. Для нас важно принять участие в разработке новых технологий и потом, возможно, внедрить их в России и, конечно, приобрести новые знания.
В настоящее время в нашем отделении уже накоплен значительный опыт по проведению ГЛТ. Сейчас готовится диссертация одного из аспирантов. Думаю, что в ближайшие несколько месяцев мы сможем опубликовать эти материалы в широкой печати.
Но уже эти предварительные данные показывают достаточно высокую эффективность сочетания ГТ и ЛТ у больных с локализованным и местно-распространенным раком.
– Какие основные проблемы, по Вашему мнению, стоят сейчас перед онкоурологами-радиологами? Что, на Ваш взгляд, необходимо предпринять для улучшения качества оказания медицинской помощи пациентам, получающим лечение в радиологических центрах?
Наряду с оснащенностью радиологических центров и онкодиспансеров необходимым оборудованием не менее остро стоит вопрос о подготовке высококвалифицированных кадров, поскольку радиологическое лечение весьма опасно при его неправильном применении: при ошибке планирования либо ошибки в дозиметрии могут возникнуть достаточно серьезные осложнения. Замечу, что у нас есть отделение лучевых повреждений, где лечатся пациенты, имеющие очень серьезные повреждения после ЛТ.
Что касается лекарственного обеспечения, то оно сегодня также является большой проблемой. Больной по окончании лечения в центре должен получать поддерживающую ГТ по месту жительства, но не всегда эти препараты есть в наличии и покрываются программой дополнительного лекарственного обеспечения. Больные, которые не могут их приобрести из-за отсутствия личных средств, оказываются недолеченными.
Конечно, проблемы есть как в онкоурологии, так и во всей российской медицине. Но наша задача – сделать их минимальными, чтобы организационные вопросы не отражались на здоровье пациентов.
Новое в лечении метастатического и рецидивного рака предстательной железы
Консенсус APCCC 2019 года
В 2019 году состоялась уже 3-я консенсусная конференция по распространенному раку предстательной железы. В ходе этой конференции 72 эксперта в области лечения рака предстательной железы подготовили согласительный документ по лечению таких пациентов. В рекомендации вошло более 100 вопросов. Важно, что учитывалось и назначение терапии в регионах с ограниченными финансовыми возможностями, например появилась рекомендация о возможности назначения абиратерона ацетата в дозе 250 мг вместо стандартных 1000 мг, при условии его приема с пищей, а не на пустой желудок.
Также продолжается обсуждения оптимального отбора пациентов на терапию энзалутамидом – эксперты проголосовали против его назначения пациентам с временем удвоения ПСА более 10 месяцев. Также эксперты проголосвали против использования AR-V7 при отборе пациентов на терапию энзалутамидом после абиратерона и наоборот.
Влияние ПЭТ с 18-Фтор-Флуцикловином при биохимическом рецидиве на ведение пациентов с РПЖ
Регулярное выполнение анализа ПСА является стандартным методом наблюдения за пациентами с раком предстательной железы после радикального лечения. К сожалению, до сих пор остается неясным оптимальный алгоритм обследования при биохимическом рецидиве РПЖ. Точная локализация рецидива крайне важна для того, чтобы определить каким путем идти – проводить системное лечение или попытаться выполнить сальважное местное лечение. В последнее время появилось сразу несколько новых радиофармпрепаратов, потенциально способных более точно определять локализацию рецидивов при РПЖ, чем стандартные МРТ и КТ. Одним из таких препаратов является 18-фтор-флуцикловин.
В этом году были представлены данные исследования FALCON, авторы которого пытались оценить – как часто применение ПЭТ-КТ с 18-фтор-флуцикловином приводит к изменению лечебной тактики при раке предстательной железы (5). Оказалось, что применение этой методики визуализации привело к изменению плана лечения в 64% случаев. При этом около 2/3 этих изменений составили “большие” изменения – отказ от лучевой терапии в сторону системного лечения или отказ от лечения в настоящий момент в пользу активного наблюдения. Оставшаяся треть изменений представляла собой модификации плана лечения, например дополнение дистанционной лучевой терапии бустом или другие изменения объема облучения.
Место энзалутамида в лечении метастатического гормон-чувствительного рака предстательной железы?
Недавно представленные результаты исследования ARCHES показали, что добавление энзалутамида к андрогенной депривации у пациентов с кастрационно-чувствительным метастатическим раком предстательной железы статистически значимо увеличивает выживаемость без радиографических признаков прогрессирования (1). К сожалению, в исследовании не оценивалась общая выживаемость, в виду длительного характера течения заболевания и недостаточного периода наблюдения. Отсутствие данных общей выживаемости заставляет врача-онколога думать о том, когда же назначить энзалутамид – при впервые выявленном метастатическом процессе или уже после развития кастрационно-резистентной болезни?
Обновленные рекомендации министерства здравоохранения Великобритании 2019 года рекомендуют не назначать энзалутамид при гормон-чувствительном метастатическом раке предстательной железы (6). В пользу этой позиции, эксперты приводят следующие аргументы: уже есть данные о высокой эффективности энзалутамида при гормон-резистентном раке предстательной железы, нет данных о влиянии энзалутамида на общую выживаемость при гормон-чувствительном раке предстательной железы. С учетом довольно высокой стоимости энзалутамида, его назначение всем пациентам с гормон-чувствительным раком предстательной железы (даже высокого риска) приведет к значительной финансовой нагрузке на систему здравоохранения.
С другой стороны, пациенты и эксперты отмечают, что замедление радиографического прогрессирования и максимальное отдаление появления новых метастазов приводит к длительному сохранению высокого качества жизни пациентов, больных раком предстательной железы. Это подтверждается и результатами анализа качества жизни пациентов в исследовании ARCHES – применение энзалутамида позволило значительно дольше сохранять качество жизни пациентов (7).
Безопасность применения Радия-223 у больных раком предстательной железы
Одной из самых частых локализаций метастазов при раке предстательной железы является костная ткань. К сожалению, эти метастазы часто вызывают болевой синдром и крайне негативно влияют на качество жизни пациентов с РПЖ. Исследование ALSYMPCA показало, что применение радия-223 у пациентов с метастатическим раком предстательной железы с симптоматическими костными метастазами, увеличивает общую выживаемость, а также положительно влияет на болевой синдром. Несмотря на такие обнадеживающие результаты, у врачей-онкологов оставались важные вопросы о токсичности этого варианта лечения, в первую очередь – опасения по поводу миелотоксичности. Недавно, были опубликованы результаты длительного (не менее 3- лет) наблюдения за пациентами, которым было проведено лечения радием-223. За этот период наблюдения ни у одного пациента не было зарегистрировано новых случаев острого миелолейкоза, миелодиспластического синдрома или новых первичных опухолей костей. Анемия 3/ 4 степени была выявлена у 13% пациентов, нейтропения – всего у 2%, а тромбоцитопения – у 7% пациентов. Важно отметить, что у 1 пациента через 16 месяцев после последней инъекции радия-223 была выявлена апластическая анемия. Другой гематологической токсичности выявлено не было (4).
Место локального лечения у пациентов с метастатическим раком предстательной железы
В 2019 году были представлены результаты одного из исследований STAMPEDE, в котором изучалась роль лучевой терапии на первичный очаг при метастатическом раке предстательной железы (9). STAMPEDE – многоцентровое исследование 3 фазы, в котором пациенты получали стандартную системную терапию, но в одной группе пациентам также проводилась лучевая терапия на предстательную железу, а второй группе – никакого локального лечения не проводилось. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. К сожалению, она не отличалась между группами и применение локального лечения у не отобранных пациентов не привело к улучшению онкологических результатов лечения. Однако, при запланированном подгрупповом анализе оказалось, что пациенты с небольшим метастатическим поражением (не более 3 очагов в костях) выигрывали от проведения лучевой терапии. Скорее всего, этот подгрупповой анализ не является изменяющим практику, а скорее представляет собой идею для последующих исследований. Олигометастатическая болезнь при целом ряде локализаций представляет собой по сути другое биологическое состояние опухоли, при котором локальное воздействие играет огромную роль в лечении. Возможно, это верно и для рака предстательной железы.
Результаты лечения в реальной клинической практике разных стран
Появление новых опций лечения РПЖ создает сложности в определении оптимальной последовательности назначения препаратов, а также затрудняет интерпретацию клинических исследований. Для того, чтобы получить данные о том, что же назначается пациентам с раком предстательной железы в реальной клинической практике, как это лечение сказывается на выживаемости пациентов, был организован крупный международный регистр IRONMAN – International Registry to Improve Outcomes in Men With Advanced Prostate Cancer (2). Цель этого регистра – включение большого количества пациентов с метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы, а также с M0/M1 кастрационно-резистентным раком предстательной железы из разных стран, с подробным описанием изначальной клинической ситуации и проспективным отслеживанием результатов лечения. В настоящий момент целевое число пациентов еще не набрано (цель – не менее 5000 пациентов) и включение новых пациентов в регистр продолжается.
COVID-19 и лечение пациентов с раком предстательной железы
Новая коронавирусная инфекция оказала огромное влияние на оказание медицинской помощи не инфекционным больным. Не обошли эти изменения и пациентов с опухолями предстательной железы. Европейским обществом урологов были оперативно подготовлены рекомендации по ведению пациентов, больных раком предстательной железы, во время эпидемии COVID-19 (3). Касательно лечения пациентов с метастатической болезнью были даны следующие рекомендации:
Ссылки:
Тюкавина Н.В., Евсеев В.Н
онкологическое отделение противоопухолевой лекарственной терапии
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активный ингредиент: бикалутамид 50 мг;
вспомогательные ингредиенты: лактозы моногидрат 61 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,5 мг, повидон 5,0 мг, магния стеарат 1,5 мг;
состав оболочки: гипромеллоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титана диоксид (Е171) 0,77 мг
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Касодекс® представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера не обладает иной эндокринной активностью. Касодекс® связывается с андрогенными рецепторами и не активируя экспрессию генов подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.
У некоторых пациентов прекращение приема препарата Касодекс® может привести к развитию клинического синдрома «отмены» антиандрогенов.
Фармакокинетика:
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание.
При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения что делает возможным прием препарата один раз в сутки.
При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.
На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст нарушение функции почек легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.
Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96% для (R)-энантиомера 996%). Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.
Показания:
— Касодекс® в дозе 50 мг в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон) или хирургической кастрацией показан для лечения распространенного рака предстательной железы;
— Касодекс® в дозе 150 мг показан для лечения местнораспространенного рака предстательной железы (Т3-Т4 любая N М0; Т1-Т2 N+ М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
— Касодекс® в дозе 150 мг также показан для лечения местнораспространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не подходят пациенту
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к бикалутамиду или другим компонентам препарата;
— одновременный прием с терфенадином астемизолом и цизапридом;
— Касодекс® не должен назначаться детям и женщинам.
С осторожностью:
— Нарушение функции печени;
— непереносимость лактозы дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:
Касодекс® противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период лактации.
Способ применения и дозы:
Взрослые мужчины (в том числе пожилые) :
При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг один раз в сутки. Лечение препаратом Касодекс® необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.
При местнораспространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг один раз в сутки. Касодекс® следует принимать длительно как минимум в течение 2-х лет.
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.
Нарушения функции почек : коррекции дозы не требуется.
Нарушения функции печени : при легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средним и тяжелым нарушением функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата Касодекс® (см. раздел “Особые указания”).
Побочные эффекты:
Касодекс® в целом обладает хорошей переносимостью лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов.
Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты;
— очень часто (>10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии особенно в случае приема препарата в течение длительного времени) болезненность грудных желез астения сыпь.