Бета лактамаз ингибитор что это

Ингибиторы бета-лактамаз

Ингибиторы бета-лактамаз является группой химических веществ, который ингибирует групп бактериальных фермент направленных на борьбу с бета-лактамными антибиотиками.

Содержание

История

В 1940 г. обнаруживалось у Escherichia coli фермент, расщепляющий пенициллин. С тех пор описано довольно большое число энзимов, в том или ином месте разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллина и цефалоспоринов. [1]

Механизм развития резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам

Продукция бета-лактамаз

Продукция бета-лактамаз находится под контролем хромосомальных или плазмидных генов и их выработка может быть индуцирована антибиотиками или опосредована конституциональными факторами в росте и распределении бактериальной резистентности, с которыми плазмиды переносят генетический материал. То есть плазмид-ассоциированные энзимы относятся к основным факторам, определяющим бактериальную резистентность.

Антибактериальная активность

Значительно менее известен тот факт, что ингибиторы бета-лактамаз имеют собственную антибактериальную активность. Но показано, что клавулановая кислота проявляет минимальную, средную и большую активность в отношении нескольких бактерий (см. клавулановая кислота).

Примечания

Ссылки

Полезное

Смотреть что такое «Ингибиторы бета-лактамаз» в других словарях:

Бета-лактамные антибиотики — 1 пенициллины, 2 цефалоспорины. β лактамное кольцо выделено красным … Википедия

Бета-лактамазы — (β лактамазы) группа бактериальных ферментов, направленных на борьбу с Бета лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины и др.), наиболее широко используемым классом веществ для антимикробной химиотерапии. Данные ферменты отвечают… … Википедия

Амоксициллин + клавулановая кислота — (Amoxicillin/clavulanic acid) Состав Амоксициллин (в виде натриевой соли) Пенициллиновый антибиотик Клавулановая кислота (в виде калиевой соли) Ингибитор бета лактамаз … Википедия

Пенициллины — Общая структура Пенициллинов. Пенициллины антимикробные препараты, относящиеся к классу β лактамных антибиотиков. Родоначальником пенициллинов является бензилпенициллин (пе … Википедия

Метициллин — Химическое соединение ИЮПАК … Википедия

Бензатина бензилпенициллин — (N,N дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина) лекарственное средство, природный антибиотик, получаемый из плесневого гриба Penicillium chysogenum. Торговые наименования: «Бензатинбензилпенициллин», «Бензициллин 1», «Бициллин 1»,… … Википедия

Бициллин-1 — Бензатина бензилпенициллин (N,N дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина) лекарственное средство, природный антибиотик, получаемый из плесневого гриба Penicillium chysogenum. Торговые наименования: «Бензатинбензилпенициллин», «Бензициллин … Википедия

Молдамин — Бензатина бензилпенициллин (N,N дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина) лекарственное средство, природный антибиотик, получаемый из плесневого гриба Penicillium chysogenum. Торговые наименования: «Бензатинбензилпенициллин», «Бензициллин … Википедия

Ретарпен — Бензатина бензилпенициллин (N,N дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина) лекарственное средство, природный антибиотик, получаемый из плесневого гриба Penicillium chysogenum. Торговые наименования: «Бензатинбензилпенициллин», «Бензициллин … Википедия

Источник

Бета лактамаз ингибитор что это

С целью клинического применения было получено несколько специфических ингибиторов бактериальных бета-лактамаз: клавуланат, сулбактам и тазобактам. Все эти препараты содержат бета-лактамное кольцо, однако ни один из них не применяют в клинике по отдельности, т.е. каждый из ингибиторов бета-лактамаз непригоден для монотерапии. Однако они ковалентно связываются с бактериальной бета-лактамазой, инактивируя ее и тем самым сохраняя бета-лактамное кольцо антибиотиков; в противном случае кольцо разрушается Р-лактамазой, и антибиотик утрачивает свой антибактериальный эффект. Их используют вместе с пенициллином при фиксированном соотношении доз лекарств.

Ингибиторы бета-лактамаз подавляют большинство важных бактериальных бета-лактамаз, включая лактамазы, продуцируемые стафилококками, гонококками, Н. influenzae, B. fragilis и некоторыми представителями семейства энтеробактерий. Однако они не ингибируют индуцибельную, хромосомоопосредованную бактериальную цефалоспориназу типа I, которая способна гидролизовать все цефалоспорины, в том числе цефалоспорины третьего поколения.

Комбинации пенициллин плюс ингибитор бета-лактамазы используют при полимикробных инфекциях, при которых применение одного препарата (содержащего два лекарства) исключает необходимость использования нескольких препаратов. На практике эти комбинации чаще всего применяют при лечении внутрибрюшных инфекций, раневых инфекций после укусов и инфицированных кожных язв.

Гликопептиды представляют собой высокомолекулярные лекарственные препараты, построенные из сахаров и аминокислот.
В настоящее время единственным гликопептидом, применяемым в США, является ванкомицин, однако в некоторых регионах Европы используют тейкопланин. Ванкомицин — преимущественно бактерицидный антибиотик, ингибирующий синтез клеточной стенки бактерий путем ковалентного связывания с двумя концевыми остатками D-аланина на свободном карбоксильном конце пентапептида. В результате создается стерическое препятствие для элонгации пептидогликанового каркаса бактерий. В отличие от этого механизма действия бета-лактамы ингибируют позднюю стадию синтеза клеточной стенки, блокируя перекрестное связывание боковых цепей пентапептида. Вследствие высокой молекулярной массы ванкомицин не способен проникать через клеточную мембрану грамотрицательных бактерий, и его активность ограничена грамположительными бактериями.

Ванкомицин не содержит бета-лактамного кольца и связывается с боковыми цепями пептида, а не с пенициллин-связывающими белками, поэтому он не влияет на эти белки и бета-лактамазу. В связи с этим его применяют для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, резистентными к Р-лактамам. Приобретенная резистентность к ванкомицину возникает редко в результате изменения боковой цепи пентапептида и обычно ограничена E.fecium.

Ванкомицин используют для лечения инфекций, вызываемых стрептококками, стафилококками, энтерококками, Corynebacterium jeikeium и Clostridium difficile. Он представляет собой лекарство выбора при инфекциях, возбудителями которых служат резистентные к метициллину стафилококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Ванкомицин часто применяют как альтернативное средство при лечении пациентов с тяжелой аллергией к бета-лактамам, т.к. между этими антибиотиками перекрестные реакции отсутствуют.

Ванкомицин чрезвычайно эффективен при пероральном применении (125-250 мг каждые 6 час) при лечении кишечной инфекции, вызванной С. difficile, поскольку препарат плохо абсорбируется и задерживается в кишечнике. Однако в этих случаях обычно предпочитают метронидазол из-за его меньшей стоимости.

Ванкомицин поступает в СМЖ, и его концентрация достигает уровня, близкого к МБК для стрептококков и стафилококков, однако клинический опыт применения этого антибиотика при бактериальном менингите ограничен, поэтому его не следует назначать при лечении менингита, если только патоген не является резистентным к цефалоспоринам третьего поколения и хлорамфениколу. Поскольку ванкомицин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому в большинстве случаев его вводят в/в.

Если ванкомицин вводят быстро, он вызывает высвобождение гистамина из циркулирующих базофилов, что приводит к появлению эритематозной сыпи, обычно локализующейся на шее и верхней части туловища. Этот феномен получил название синдрома «красной шеи» и может быть ошибочно принят за аллергию. Его появления можно избежать, если вводить ванкомицин медленно. Ванкомицин экскретируется почками в неизмененном виде.
Другие побочные эффекты: тромбофлебит в месте инъекции, озноб, лихорадка, ототоксичность, нефротоксичность. Мониторинг уровня антибиотика в сыворотке позволяет избежать ото- и нефротоксичности.

Источник

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, b-lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования
С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training
S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (БЛА)

Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.
Данные об уровне природной активности БЛА в отношении основных клинически значимых микроорганизмов суммированы в табл. 3. В ней также приведены ориентировочные данные о частоте распространения среди этих микроорганизмов приобретенной устойчивости к отдельным БЛА. При общей характеристике БЛА используется принцип сопоставления активности отдельных БЛА в отношении различных микроорганизмов.
Как следует из материалов таблицы, в отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие представители класса БЛА. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями. Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия. При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro [14]. Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения [15] по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая:
при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.
Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций.
Таким образом:

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим БЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Активностью в отношении P. aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем БЛА. Среди псевдомонад возможно формирование изолированной устойчивости к имипенему [24], связанной с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика; такие штаммы часто сохраняют чувствительность к меропенему.
В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к БЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к БЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем БЛА.
Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин и цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бета-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.
Перед рассмотрением клинического применения БЛА необходимо отметить, что если для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований, то при госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

2. Клиническое применение БЛА

В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны последние). Отличительной характеристикой антимикробного спектра этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке:
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты (в комби

Источник

Ингибиторы бета-лактамаз

Ингибиторы β-лактамаз [ править | править код ]

Эти препараты способны связывать и инактивировать β-лактамазы, предотвращая тем самым гидролиз бета-лактамных антибиотиков. Ингибиторы β-лактамаз наиболее активны в отношении β-лактамаз, кодируемых плазмидными генами (включая ферменты расширенного спектра, разрушающие цефтазидим и цефотаксим). Однако в терапевтических дозах эти препараты не действуют на кодируемые хромосомными генами β-лактамазы типа I, вырабатываемые грамотрицательными палочками (Enterobacterspp., Acinetobacter spp. и Citrobacter spp.). Как уже говорилось, выработка кодируемых хромосомными генами бета-лактамаз типа I начинается в ответ на лечение цефалоспоринами второго и третьего поколения.

Клавулановую кислоту продуцирует Streptomyces clavuligerus. Ее структурная формула следующая:

Клавулановая кислота не отличается высокой антимикробной активностью, но обладает способностью необратимо связывать β-лактамазы многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (Neu and Fu, 1978). Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но его можно назначать и парентерально. Клавулановая кислота входит в состав комбинированных препаратов амоксициллина/клавуланата для приема внутрь и тикарциллина/клавуланата для в/в введения.

Амоксициллин/клавуланат активен — in vitro и in vivo — в отношении стафилококков, вырабатывающих β-лакгамазы, а также Haemophilus influenzae, гонококков и Escherichia coli (Ball et al., 1980; Yogev et al., 1981). Хорошие результаты получены при назначении внутрь амоксициллина/клавуланата в сочетании с ципрофлоксацином больным, у которых на фоне химиотерапии возникали лихорадка и нейтропения (Freifeld et al., 1999; Kern et al., 1999). Амоксициллин/клавуланат помогает и при остром среднем отите у детей, синуситах, укушенных ранах, флегмонах и диабетической стопе. Добавление клавулановой кислоты расширяет антимикробный спектр тикарциллина, придавая ему сходство с имипенемом/циластатином. Тикарциллин/клавуланат действует на аэробные грамотрииательные палочки, Staphylococcus aureus и Bacteroides spp. Однако активность тикарциллина/клавуланата в отношении Pseudomonas spp. не выше, чем у одного тикарциллина (Bansal et al., 1985). При почечной недостаточности дозы уменьшают. Тикарциллин/клавуланат особенно полезен при смешанной больничной инфекции. Часто его сочетают с одним из аминогликозидов.

Сульбактам сходен по строению с клавулановой кислотой. Его можно принимать внутрь или вводить парентерально вместе с β-лактамными антибиотиками. Сульбактам выпускают в виде комбинированного препарата с ампициллином для в/в и в/м введения. Больным с нарушением функции почекдозу снижают. Ампициллин/сульбактам высокоактивен в отношении грамположительных кокков (включая вырабатывающие β-лактамазы штаммы Staphylococcus aureus), грамотрицательных аэробов (кроме Pseudomonas spp.) и анаэробов. Препарат с успехом применяют для лечения смешанных инфекций органов брюшной полости и малого таза (Reinhardt et al., 1986).

Тазобактам представляет собой сульфонпенициллановой кислоты. Как и другие ингибиторы р-лактамаз, он малоактивен в отношении индуцируемых β-лактамаз энтеробактерий, кодируемых хромосомными генами, но подавляет многие β-лактамазы, кодируемые плазмидными генами, в том числе некоторые из ферментов расширенного спектра. Существует комбинированный препарат пипераииллин/тазобактам для в/в введения (Bryson and Brogden, 1994).

Добавление тазобактама не повышает активность пиперациллина в отношении Pseudomonas aeruginosa, так как их устойчивость обусловлена либо β-лактамазами, кодируемыми хромосомными генами, либо тем, что антибиотик с трудом проникает в периплазматическое пространство. Пиперациллин/тазобактам обычно назначают в дозе 3 г пиперациллина и 375 мг тазобактама в/в 3—6 раз в сутки, то есть 9—18 г пиперациллина в сутки. Один же пиперациллин (без тазобактама) при монотерапии тяжелых инфекций используют в более высокой дозе, 3—4Г в/м или в/в 4—6 раз в сутки, то есть 12—24 г пиперациллина в сутки. В связи с этим высказывались опасения, что при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, пиперациллин/тазо-бактам может быть менее эффективен, чем пиперациллин. Антимикробный спектр пиперациллина/тазобактама сходен со спектром тикарциллина/клавуланата.

Источник

• ← температура тела 35и 5 что делать
• коды для соул кнайт сушеная рыба →