триггерный палец при приеме анастрозола что делать

Триггерный палец: как лечить, причины, что делать (27.11.2019)

Это обычно согнутое или изогнутое положение. В зависимости от тяжести состояния врачи рекомендуют либо хирургическое лечение, либо медикаменты. Также могут помочь некоторые домашние средства.

Как лечить триггерный палец?

Большинство людей испытывают триггерный палец в четвёртом (кольцевом) пальце или большом пальце, но это состояние может повлиять на любой из пальцев.

Нехирургическое лечение

Врач обычно рекомендует лечить недуг нехирургическим путем, когда у человека начинаются проблемы с этим состоянием.

Люди могут попробовать большинство из этих методов в домашних условиях. Они включают в себя:

Согласно результатам ретроспективного исследования, проведенного в журнале хирургии кисти, 39% людей с этим недугом сообщили о длительном облегчении после второй или третьей инъекции.

Те, кто получил три инъекции для триггерного пальца, сообщили об облегчении своих симптомов в среднем за 407 дней.

Хирургия

Если человек пробует нехирургические методы лечения, но все еще испытывает триггерный палец, врач часто будет рекомендовать операцию. Врач также, вероятно, порекомендует операцию, если палец становится постоянно «пойманным» или согнутым из положения.

Хирурги обычно используют один из двух подходов к лечению пальца на спусковом крючке.

Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что открытая хирургия может уменьшить частоту возникновения боли и других симптомов в большей степени, чем инъекции стероидов. Однако это исследование проводится только в первые 6-12 месяцев после операции.

Врачи до сих пор не знают, обеспечивает ли хирургическое вмешательство долгосрочное облегчение от триггерного пальца.

Причины

Иногда у человека развивается триггерный палец без известной причины. В других случаях, один из следующих факторов может быть ответственным:

Специфическая травма обычно не вызывает срабатывания пальца.

Это состояние наиболее часто затрагивает тех, кому за 40 и 50 лет, согласно статье в журнале Актуальные обзоры по опорно-двигательной медицине. В статье также говорится, что женщины примерно в шесть раз чаще, чем мужчины, испытывают триггерный палец.

Люди с сахарным диабетом также находятся в более высокой степени риска триггерного пальца. Около 10% людей с сахарным диабетом имеют триггерный палец по сравнению с 2-3% от общей численности населения.

Симптомы

Симптомы триггерного пальца типично включают:

Человек часто будет замечать, что его симптомы ухудшаются после того, как он больше использует свои руки.

Симптомы также обычно более заметны в первой половине дня.

Поскольку симптомы триггерного пальца настолько различны, врач обычно может диагностировать это состояние, проведя физическое обследование.

Упражнения для профилактики

Упражнения для растяжки и укрепления запястий и пальцев рук могут помочь людям с триггерным пальцем и тем, кто имеет историю этого состояния, предотвратить и уменьшить боль. Некоторые примеры упражнений, которые могут помочь предотвратить палец на спусковом крючке включают в себя:

Растяжка запястья. Чтобы растянуть запястья:

Это упражнение помогает согнуть верхнюю часть сустава пальца.

Средний суставной изгиб. Человек может попробовать это упражнение после сгибания кончика пальца:

Хотя приведенные выше упражнения могут показаться простыми, они очень эффективно помогают человеку снять стресс и напряжение в пальцах и руках.

Другой вариант — замесить или сформировать глину или пластилин. Это упражнение также является эффективным способом растягивания руки и пальцев. Человек должен повторять эти упражнения три-пять раз в день, когда это возможно.

Домашние методы лечения часто очень эффективны, и физические упражнения могут также помочь предотвратить это состояние. Врачи будут рекомендовать операцию только в тяжелых случаях.

Источник

Вопросы-ответы | страница 1

3. Если продлевать гормонотерапию, то 10 лет. Пролиа оптимально в этот период вводить регулярно, равно как и принимать препараты кальция.

4. На вопрос, выдержите ли гормонотерапию, вряд ли можно ответить заочно, думаю, что выдержите. Статистика говорит, что 5 лет гормонотерапии вполне достаточно. Практика говорит о том, что если у пациента происходит обострения артритов и артрозов, то обычно к концу лечения надо думать о хирургическом лечении (замена суставов). В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Думаю, что вам будет интересна моя книга «Рак молочной железы. Ответы на вопросы», которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru), а также в клиниках, где я веду прием (см. расписание приема) или в рабочие дни в Клинике высоких медицинских технологий (Санкт-Петербург, ул. Кораблестроителей, 20, ресепшен). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.

Если вам понравился ответ на ваш вопрос, вы можете отблагодарить меня написав отзыв на сайте ProDoctorov (https://prodoctorov.ru/spb/vrach/163922-krasnozhon/). Мне будет очень приятно.

Здравствуйте, Марина. Скорее всего прием ингибиторов ароматазы (летрозол) и тот факт, что вы находитесь в менопаузе (я полагаю так, потому что ингибиторы назначаются женщинам в менопаузе). Метастатического поражения коленных суставов не бывает, во всяком случае в моей практике таких случае не было. Метастазы в бедренную кость, конечно, бывают. Если по данным рентгенографии данных за метастазы нет, то надо лечить артрит или атроз. Компрессы на суставы делать можно, они не провоцируют прогрессирование рака молочной железы. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Надежда. Если по данным УЗИ подмышечные лимфоузлы не изменены, точнее имеют сохраненную эхоструктуру, то, на мой взгляд, проблемы быть не должно. Учитывая тот факт, что речь изначально шла о 1 стадии рака молочной железы, опухоль гормонозависимая, имеет низкое значение индекса пролиферативной активности вероятность прогрессирования не велика. Я бы остановился на стандартном графике обследования и придерживался бы его. Не думаю, что сейчас надо выполнять ПЭТ КТ.

Что касается вопроса удалили или нет все подмышечные лимфоузлы, то при стандартной мастэктомии удаляются все подмышечные лимфоузлы. Иногда узлы остаются, но если они не поражены, то проблем не должно быть. Если будет подтверждено метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, в чем я очень сомневаюсь, то надо будет проводить лучевую терапию на надподключично-подмышечное поле. 4. Что касается эффективности анастразола, то если данных за прогрессирование нет, то значит препарат работает. Если будет выявлено прогрессирование, значит препарат не работает.

Здравствуйте, Инна. Речь идет о 1 стадии рака молочной железы, по данным иммуногистохимического исследования опухоль чувствительна к гормонотерапии, нечувствительна к таргетной терапии, имеет низкое значение индекса пролиферативной активности. В принципе после выполнения радикальной операции я бы назначил только тамоксифен. Если назначено выключение функции яичников и к тому же назначены ингибиторы ароматазы, то полностью соглашусь с лечащим врачом по поводу назначения только тамоксифена. При назначении тамоксифена надо регулярно выполнять УЗИ малого таза с оценкой толщины эндометрия, так как тамоксифен достаточно часто вызывает гиперплазию и повышает риск развития рака матки. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. Использование данных препаратов после радикального лечения рака молочной железы не противопоказано. В них не содержится женских половых гормонов.

Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2021. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства

Источник

Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы

В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.

Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.

Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.

Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.

Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).

Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).

Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.

В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).

Первичная (up-front) стратегия

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).

Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).

«Переключающая» (switch) стратегия

Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).

«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).

Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).

Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).

Побочные эффекты эндокринотерапии

Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.

Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.

При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.

В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.

Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).

Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).

В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.

Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).

При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).

В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р

Источник

Триггерный палец при приеме анастрозола что делать

Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.

* – статистически достоверная разница; Н.Д. – нет данных.

Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.

Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов – 5,1%, при отрицательных рецепторах – 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность – это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»
(25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

Источник