теломераза что это такое в каких продуктах содержится
От клеточного старения до возрастной макулярной дегенерации: роль теломер
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
С момента своего открытия теломеры и теломераза стали предметом множества исследований, сначала как механизм клеточного старения, а затем как индикатор здоровья и заболеваний у людей. Защищая концы хромосом, теломеры играют жизненно важную роль в сохранении информации в нашем геноме.
В обзоре приведены результаты ранних исследований, которые в последующем стали основанием для дальнейшего, более глубокого изучения и экспериментов, также представлены исследования, демонстрирующие взаимосвязь укорочения длины теломер с нейродегенеративными заболеваниями, в частности с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД). Кроме того, рассмотрены механизмы клеточного старения, вызванные истощением теломер. Понимание молекулярных механизмов, вовлеченных в процесс старения, может выявить новые стратегии лечения и профилактики такого возраст-ассоциированного заболевания, как ВМД. Данная патология является основной причиной потери зрения у пожилых людей после глаукомы и катаракты. ВМД диагностируется на основании характерных патологических изменений сетчатки у лиц старше 50 лет. Распространенность «сухой» и «влажной» форм ВМД варьируется в разных этнических и расовых группах по всему миру. Среди лиц одной возрастной категории можно наблюдать разные формы, распространенность и стадии ВМД. Такое наблюдение подтверждает необходимость поиска биомаркера, способного осуществлять мониторинг за процессом старения, лежащим в основе данной патологии, а также возможных причин различий в течении и исходе заболевания. В обзоре используются литературные источники, отражающие развитие представлений о проблеме.
Ключевые слова: старение, клеточное старение, теломеры, укорочение теломер, возрастная макулярная дегенерация, возраст-ассоциированные заболевания, сиртуины.
Для цитирования: Мошетова Л.К., Абрамова О.И., Туркина К.И. и др. От клеточного старения до возрастной макулярной дегенерации: роль теломер. Клиническая офтальмология. 2020;20(3):148-151. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-3-148-151.
From cellular senescence towards age-related macular degeneration: the role of telomeres
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow,
Russian Federation
2 Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russian Federatios
Since the discovery, telomeres and telomerase have been extensively studied, at first, as a mechanism of cellular senescence, and then, as human health and disease indicators. Telomeres that protect chromosomal ends play a vital role in genomic stability by preserving information.
This article reviews the results of early studies that later became the basis for further in-depth experiments. Studies that demonstrate the association between telomere shortening and the development of neurodegenerative disorders, e.g., age-related macular degeneration (AMD), are addressed as well. In addition, authors discuss the mechanisms of cellular senescence as a result of telomere attrition. The understanding of molecular mechanisms involved in aging may provide innovative therapeutic and preventive strategies for AMD. This disease is the third leading cause of blindness in elderly patients after glaucoma and cataract. AMD is diagnosed by typical retinal lesions in persons over 50 years. The prevalence of dry and wet AMD varies among ethnic and racial groups worldwide. Various types, stages, and prevalence of the disease may be seen in the same age group. These findings demonstrate the need for a biomarker to monitor the process of aging underlying AMD as well as potential explanations for the differences in its course and outcomes.
Keywords: aging, cellular senescence, telomeres, telomere shortening, age-related macular degeneration, aging-associated diseases, sirtuins.
For citation: Moshetova L.K., Abramova O.I., Turkina K.I. et al. From cellular senescence towards age-related macular degeneration: the role of telomeres. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2020;20(3):148–151. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-3-148-151.
Введение
В 1961 г. L. Hayflick и P.S. Moorhead впервые представили клеточное старение как прогрессирующую потерю клеткой своего пролиферативного потенциала [1]. Одна из существующих парадигм объясняет старение как физиологическое явление, поддерживаемое эволюцией, в терминах сверхиндивидуального естественного отбора [2]. Различные типы клеток живого организма подвержены запрограммированной гибели, которая уравновешивается эквивалентной пролиферацией стволовых клеток. Нейрон как структурно-функциональная единица нервной системы может иметь более 1000 синаптических связей с другими нейронами. Гипотетический оборот нейронов должен восстанавливать для каждого из них все существовавшие ранее связи, чтобы избежать потери его функций. Это частично объясняет, почему, за единичными исключениями (Zhao С. et al., 2008), у нейронов отсутствует непрерывное обновление, в отличие от других типов клеток [3]. Функционирование фоторецепторов сетчатки, клеток центральной нервной системы и необходимость поддержания их полной функциональной активности на протяжении всей жизни организма хорошо сбалансированы.
Одной из основных причин клеточного старения является укорочение теломер. На сегодняшний день существует более 6000 публикаций на тему ассоциации длины теломер со старением, о компромиссе между клеточным старением и регенерацией [4, 5]. Укорочение теломер и связанное с этим истощение пролиферативного потенциала клеток может быть достаточным для возникновения заболеваний, ассоциированных со старением. Исследования показали, что теломеры и теломер-ассоциированные белки играют важную роль в процессе старения и что ускоренная эрозия теломер связана с метаболическими и воспалительными заболеваниями, ассоциированными со старением.
В литературе широко представлены работы, демонстрирующие связь между укорочением теломер и нейродегенеративными нарушениями, которые характеризуются ранней гибелью клеток, в частности, это было продемонстрировано при деменции, болезни Гентингтона и атаксии телеангиэктазии, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В большинстве случаев у лиц с этими заболеваниями наблюдалась прямая связь между укорочением теломер и постоянным высоким уровнем окислительного стресса [6].
Теломеры и теломераза
Термин «теломер» был предложен американским генетиком H.J. Muller в 1932 г. Теломеры — это специализированные ДНК-белковые комплексы, обнаруживаемые на концах всех линейных хромосом. Теломеры состоят из повторяющихся двуцепочечных участков ДНК (5’-TTAGGGn-3’) и одноцепочечного 3’-выступающего участка — G-цепи, которая, переплетаясь с двуцепочечным участком, образует t-петлю [7]. Длина теломерных областей варьирует у различных видов организмов. У новорожденных детей теломеры в клетках периферической крови имеют средний размер 8–14 тыс. пар оснований (kb), а у человека в возрасте 90 лет — 3–7 kb. Большинство штаммов мышей, используемых в лабораторных исследованиях, имеют среднюю длину теломер 50–100 kb, что затрудняет разработку мышиных моделей для изучения теломер в норме и при патологии [4].
Теломеры укорачиваются постепенно, при каждом делении в течение всей жизни клетки [5]. Прогрессирующее укорочение теломер в конечном итоге приводит к критически коротким теломерам, которые могут нарушать регенеративную способность тканей. López-Otín et al. (2013) назвали это одним из молекулярных признаков старения [8]. Кроме того, теломеры подвергаются воздействию нуклеаз и других деструктивных факторов (активные формы кислорода, свободные радикалы). Помимо опосредованного теломерами репликативного старения длина теломер может влиять на заболевания человека, регулируя экспрессию генов [9].
В настоящее время известны два механизма, с помощью которых контролируется длина теломер. Это использование нормальными диплоидными клетками и частью опухолевых клеток специального ферментного комплекса теломеразы, а также механизм, основанный на гомологичной рекомбинации теломерной ДНК, получивший название «альтернативное удлинение теломер» [10].
С 1998 г. хорошо известно, что активация теломеразы удлиняет теломеры, восстанавливает способность к дупликации клеток и устраняет все проявления клеточного старения [11–13]. Теломераза представляет собой фермент рибонуклеопротеин, который состоит из белкового компонента TERT (telomerase reverse transcriptase, теломеразная обратная транскриптаза), образующего комплекс с РНК-компонентом. Она необходима для удлинения и поддержания теломер. Добавляя последовательности теломерных повторов к концам хромосомной ДНК, теломераза тем самым компенсирует потери, которые происходят с каждым циклом репликации ДНК [14]. У млекопитающих теломераза в основном экспрессируется и активна в клетках зародышевой линии, но не в соматических клетках. Экспрессия теломеразы в соматических клетках может привести к «клеточному бессмертию» и в конечном итоге к раку [15].
Распространенным заблуждением является утверждение, что нормальные стареющие клетки сразу подвергаются апоптозу. В настоящее время признано, что стареющие клетки могут выделять особые вещества, которые могут влиять на развитие возрастных заболеваний [16]. При этом сами клетки остаются жизнеспособными. Таким образом, считается, что с возрастом происходит постепенное накопление стареющих клеток, которые могут влиять на некоторые аспекты старения и развитие возраст-зависимых заболеваний [17].
Недавнее исследование показало, что дисфункция теломер влияет на метаболизм посредством регуляции сиртуинов. Семейство сиртуинов относится к классу никотинамид-адениндинуклеотид (НАД + )-зависимых ферментов, обладающих деацетилазной активностью. Сиртуины играют роль универсального метаболического сенсора, отражающего состояние энергетического обмена в клетке, вовлечены в каскад регуляторных сигналов через модификацию белков, участвующих в ремоделировании хроматина, подавлении транскрипции, сохранении целостности генома, делении клеток, энергетическом метаболизме и апоптозе. Сиртуины способны регулировать длину теломер [18]. SIRT1 необходим для поддержания длины теломер в процессе старения. Кроме того, избыточная экспрессия SIRT1 увеличивает длину теломер у мышей. Умеренный эффект SIRT1 в отношении теломер контрастирует с серьезным дефектом длины теломер у мышей с дефицитом SIRT6, у которых развивается выраженная дисфункция теломер, геномная нестабильность и синдром преждевременного старения. SIRT6 может защищать клетки от дисфункции теломер [19]. Низкие уровни экспрессии SIRT1 и SIRT6 могут дестабилизировать теломеры, ускоряя их укорочение, и активировать реакцию повреждения ДНК. Повышенная экспрессия SIRT1 влияет на путь теломеразы [20, 21]. В свою очередь, дисфункция теломер приводит к подавлению экспрессии всех членов семейства сиртуинов [22]. Было обнаружено, что повышение уровня НАД + стабилизирует теломеры и замедляет реакцию повреждения ДНК, частично через реакции, регулируемые SIRT1-зависимым образом [21].
Теломеры и возрастная макулярная дегенерация (ВМД)
Старение считается одним из факторов, наиболее предрасполагающих к развитию ВМД, поскольку распространенность этого заболевания возрастает у лиц старше 60 лет [23]. Несмотря на важность этой темы, в настоящее время опубликовано небольшое количество исследований, отражающих взаимосвязь ВМД и теломер.
Пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) играет ключевую роль в обеспечении функционирования органа зрения и в развитии ВМД [24]. ПЭС должен реагировать на исключительно высокую окислительную нагрузку, связанную с процессами жизнедеятельности и функционированием сетчатки, и эта нагрузка еще больше увеличивается при старении. Поскольку в клетках ПЭС отсутствует фермент теломераза, клетки подвергаются старению, вызванному репликативным и окислительным стрессом.
По данным исследования Х. Weng et al., длина теломер связана с риском развития ВМД: были определены более короткие теломеры лейкоцитов периферической крови у китайцев, страдающих ВМД, в основном с географической атрофией, в сравнении с группой китайцев без ВМД [25]. Однако, по данным исследования I. Immonen et al. (2013), проведенного в другой популяции, различий в длине теломер лейкоцитов в периферической крови как у пациентов с ВМД в сравнении с группами здоровых людей, так и при сравнении групп пациентов с «сухой» или «влажной» ВМД не отмечалось [26].
Терапевтические агенты
Стратегии активации теломеразы для лечения ВМД следует рассматривать с осторожностью, учитывая их потенциальные нецелевые эффекты, которые могут привести к появлению опухолевых клеток [27]. Тем не менее данные последних исследований не только продемонстрировали отсутствие неблагоприятных эффектов и повышенной предрасположенности к развитию рака у мышей со сверхдлинными теломерами, но и зарегистрировали у них увеличенную регенеративную способность [28].
J. Ramunas et al. экспериментально доказали, что доставка модифицированной матричной РНК, кодирующей TERT, временно увеличивает активность теломеразы, длину теломер и пролиферативную способность клеток без иммортализации [29].
Низкомолекулярное соединение, выделенное из растения астрагал перепончатый (Astragalus membranaceus), способно усиливать активность теломеразы [30]. Результаты исследования, включавшего в себя пациентов с ранней стадией ВМД, продемонстрировали улучшение зрительных функций, по данным проведенной микропериметрии, после перорального приема ТА-65 (8 мг очищенного экстракта корня Astragalus membranaceus) [31]. Х.Х. Dong et al. (2007) впервые зафиксировали, что экстракт гинкго двулопастного (Ginkgo biloba) задержал начало старения за счет стимулирования теломеразы [32].
В качестве терапевтического агента для лечения ВМД рассматривался мелатонин, успешно стимулирующий активность теломеразы в клетках ПЭС и продемонстрировавший в ходе клинического испытания уменьшение патологических изменений макулярной зоны после его системного применения [33].
Была установлена ассоциация между длиной теломер и активностью теломеразы у пожилых людей и приверженностью средиземноморской диете [34, 35]. Сиртуины, опосредованно влияющие на теломеры, являются датчиками распознавания питательных веществ и реагируют на изменение количества и качества питания — например, низкокалорийная диета стимулирует синтез сиртуинов. Другое вещество — токотриенол (одна из форм витамина Е) способен восстанавливать длину коротких теломер в фибробластах человека. Есть данные о способности витамина С стимулировать теломеразу. Фолиевая кислота и витамин В12 вовлечены во многие механизмы, обеспечивающие стабильность теломер. Ресвератрол напрямую активирует ген SIRT1, что положительно сказывается на состоянии теломер [36]. При этом ресвератрол уже показал свою эффективность в лечении ВМД, защищая клетки ПЭС от повреждений, вызванных окислительным стрессом, предотвращая преждевременную гибель клеток сетчатки и восстанавливая некоторые зрительные функции [37, 38].
Заключение
Длина теломер, активность теломеразы и экспрессия представителей семейства сиртуинов тесно связаны между собой. Опубликованные исследования отражают их прямую связь с предрасположенностью к болезням, ускоренным старением и сокращением продолжительности жизни. Это обусловливает выбор сиртуинов и теломеразы в качестве мишеней для разработки эффективных терапевтических агентов, способных влиять на теломеры и, соответственно, на возраст-ассоциированные заболевания.
Кроме того, современные модели прогнозирования развития ВМД не включают молекулярные факторы риска, в то время как эти факторы могут быть измерены количественно. Возможная корреляция длины теломер и активности теломеразы с формой и стадией ВМД может быть использована в качестве фактора, способного обеспечить более точное определение генетического риска для отдельных лиц. Это подтверждает необходимость дополнительных исследований и испытаний в данной области.
Сведения об авторах:
1 Мошетова Лариса Константиновна — д.м.н., профессор, академик РАН, заведующая кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-5899-2714;
1 Абрамова Ольга Игоревна — аспирант кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-6156-6126;
1 Туркина Ксения Ивановна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-4989-7467;
2 Дмитренко Ольга Павловна — младший научный сотрудник, ORCID iD 0000-0002-2067-0971;
2 Карпова Наталия Сергеевна — младший научный сотрудник, ORCID iD 0000-0001-6391-4908.
1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.
2 НИИ общей патологии и патофизиологии. 125315, г. Москва, ул. Балтийская, д. 8.
Взаимосвязь «живого питания» с теломерами и теломеразой
Репост
Теломеры представляют собой повторяющуюся последовательность ДНК на концах хромосом. Всякий раз, когда клетка воспроизводится, теломеры становятся короче. В конечном счёте, теломеры изнашиваются, и клетка более не способна делиться и омолаживаться, в результате чего здоровье клетки ухудшается, что увеличивает риск болезни. В итоге клетка погибает.
В 1962 американский учёный Л. Хейфлик произвёл переворот в области биологии клетки, создав концепцию теломер, известную как лимит Хейфлика. По мнению Хейфлика, максимальная (потенциально) продолжительность человеческой жизни составляет сто двадцать лет – это возраст, когда слишком большое количество клеток уже не способно к делению, и организм умирает.
Механизм, посредством которого питательные вещества влияют на длину теломер, заключается в том, что еда оказывает воздействие на теломеразу, энзим, добавляющий теломерные повторы к концам ДНК.
Теломеразе посвящены тысячи исследований. Они известны тем, что поддерживают геномную стабильность, предотвращают нежелательную активацию путей повреждения ДНК и регулируют старение клеток.
В 1984 Элизабет Блэкбёрн, профессор биохимии и биофизики в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, обнаружила, что энзим теломераза способен удлинять теломеры, синтезируя ДНК из РНК-праймера. В 2009 Блэкбёрн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины за открытие того, как теломеры и энзим теломераза защищают хромосомы.
Вполне возможно, что знание о теломерах даст нам возможность значительно увеличить продолжительности жизни. Естественно, исследователи занимаются разработкой фармацевтических средств такого рода, но существуют достаточные свидетельства того, что простой образ жизни и правильное питание тоже эффективны.
Это радует, поскольку короткие теломеры суть фактор риска – они приводят не только к смерти, но и к многочисленным заболеваниям.
Так, укорачивание теломер связывают с заболеваниями, список которых приведён ниже. Исследования на животных показали, что многие заболевания могут быть устранены благодаря восстановлению функции теломеразы. Это и пониженная сопротивляемость иммунной системы инфекциям, и диабет второго типа, и атеросклеротическое повреждение, а также нейродегенеративные болезни, тестикулярная, селезёночная, кишечная атрофия.
Результаты всё большего числа исследований показывают, что определённые нутриенты играют значительную роль в деле защиты длины теломер и оказывают значительное влияние на продолжительность жизни, в их числе – железо, жиры омега-3, а также витамины E и C, витамин D3, цинк, витамин B12.
Ниже приведено описание некоторых питательных веществ такого рода.
Астаксантин обладает прекрасным противовоспалительным действием и эффективно защищает ДНК. Исследования показали, что он способен защищать ДНК от повреждения, вызванного гамма радиацией. Астаксантин обладает множеством уникальных черт, которые делают его выдающимся соединением.
Например, это самый мощный окислитель-каротиноид, способный «вымывать» свободные радикалы: астаксантин в 65 раз эффективнее витамина C, в 54 раза – бета-каротина и в 14 раз – витамина E. Он в 550 раз более эффективен, нежели витамин E, и в 11 раз более эффективен, нежели бета-каротин, в деле нейтрализации синглетного кислорода.
Астаксантин преодолевает и гемоэнцефалический, и гематоретинальный барьер (бета-каротин и каротиноид ликопин на это не способны), благодаря чему мозг, глаза и центральная нервная система получают антиокислительную и антивоспалительную защиту.
Другое свойство, отличающее астаксантин от иных каротиноидов, выражается в том, что он не может действовать как проокислитель. Многие антиоксиданты действуют как прооксиданты (т. е., они начинают окислять, вместо того, чтобы противодействовать окислению). Однако астаксантин, даже в больших количествах, не действует как окислитель.
Наконец, одно из самых важных свойств астаксантина – его уникальная способность защищать всю клетку от разрушения: как водорастворимую, так и жирорастворимую её части. Другие антиоксиданты влияют лишь либо на одну, либо на другую часть. Уникальные физические характеристики астаксантина позволяют ему находиться в клеточной мембране, защищая также внутреннюю область клетки.
Прекрасным источником астаксантина является микроскопическая водоросль Haematococcus pluvialis, растущая на Шведском архипелаге. Кроме того, астаксантин содержит старая добрая черника.
Убихинол — восстановленная форма убихинона. По сути, убихинол – это убихинон, присоединивший к себе молекулу водорода. Содержится в брокколи, петрушке и апельсинах.
Совершенно очевидно, что диета, состоящая, преимущественно, из переработанных продуктов, сокращает продолжительность жизни. Исследователи считают, что в будущих поколениях возможны множественные генетические мутации и функциональные расстройства, приводящие к болезням – по той причине, что нынешнее поколение активно потребляет искусственные и переработанные продукты.
Отчасти, проблема заключается в том, что переработанные продукты, изобилующие сахаром и химическими веществами, эффективно уничтожают кишечную микрофлору. Микрофлора влияет на иммунную систему, которая, является естественной защитной системой тела. Антибиотики, стресс, искусственные подсластители, хлорированная вода и многие другие явления также уменьшают объём пробиотиков в кишечнике, что предрасполагает организм к болезням и преждевременной старости. В идеале, рацион должен включать традиционно культивируемые и ферментированные продукты.
Этот витамин вполне может быть «ещё одним витамином D», поскольку исследования показывают многочисленные блага этого витамина для здоровья. Большинство людей получает адекватное количество витамина K2 (поскольку он синтезируется самим организмом в тонком кишечнике), которое позволяет поддерживать коагуляцию крови на адекватном уровне, но этого количества не достаточно, чтобы защитить организм от серьёзных проблем со здоровьем. Например, проведённые в последние годы исследования показывают, что витамин K2 может защищать организм от рака предстательной железы. Витамин K2 также благотворен для здоровья сердца. Содержится в молоке, сое (в больших количествах – в натто).
Магний играет важную роль в деле воспроизводства ДНК, его восстановлении и синтезе рибонуклеиновой кислоты. Долгосрочный дефицит магния приводит к сокращению теломер в телах крыс и клеточной культуре. Недостаток ионов магния негативно влияет на здоровье генов. Нехватка магния понижает способность тела восстанавливать повреждённую ДНК и вызывает в хромосомах аномалии. В целом, магний влияет на длину теломер, поскольку связан со здоровьем ДНК и её способностью восстанавливаться, а также повышает сопротивляемость организма окислительному стрессу и воспалению. Содержится в шпинате, спарже, пшеничных отрубях, орехах и семечках, фасоли, зелёных яблоках и салате, в сладком перце.
Полифенолы – мощные антиокислители, способные замедлять процесс.
Диета для теломер – секрет долголетия и здоровья
XXI столетие ознаменовалось наступлением новой эры в области диетологии, продемонстрировавшей огромную пользу, которую может принести здоровью человека правильный подбор рациона. С этой точки зрения поиски секрета «таблеток от старости» уже не выглядят несбыточной мечтой. Последние открытия ученых указывают на то, что определенным образом подобранное питание может, по крайней мере частично, изменить ход биологических часов организма и замедлить его старение. В данной статье современная информация, полученная специализирующимися в области диетологии учеными, проанализирована в контексте улучшения состояния теломер, являющегося ключевым механизмом замедления старения в буквальном смысле этого слова.
Теломеры – это повторяющиеся последовательности ДНК, локализующиеся на концах хромосом. При каждом делении клетки теломеры укорачиваются, что в конечном итоге приводит к утрате клеткой способности к делению. В результате клетка вступает в фазу физиологического старения, ведущую к ее гибели. Накопление таких клеток в организме повышает риск развития заболеваний. В 1962 году Леонард Хейфлик (Leonard Hayflick) совершил революцию в биологии, разработав теорию известную как теория предела Хейфлика. Согласно этой теории, максимальная потенциальная продолжительность жизни человека составляет 120 лет. Согласно теоретическим подсчетам, именно к этому возрасту в организме становится слишком много клеток, не способных делиться и поддерживать его жизнедеятельность. Пятьдесят лет спустя появилось новое направление науки о генах, открывшее человеку перспективы оптимизации его генетического потенциала.
Различные стрессовые факторы способствуют преждевременному укорочению теломер, что, в свою очередь, ускоряет биологическое старение клеток. Многие пагубные для здоровья возрастные изменения организма ассоциированы с укорочением теломер. Доказано существование взаимосвязи между укорочением теломер и заболеваниями сердца, ожирением, сахарным диабетом и дегенерацией хрящевой ткани. Укорочение теломер снижает эффективность функционирования генов, что влечет за собой триаду проблем: воспаление, окислительный стресс и снижение активности иммунных клеток. Все это ускоряет процесс старения и повышает риск развития возрастных болезней.
Еще одним важным аспектом является качество теломер. Например, пациенты с болезнью Альцгеймера далеко не всегда имеют короткие теломеры. В то же время их теломеры всегда демонстрируют выраженные признаки функциональных нарушений, коррекции которых способствует витамин Е. В определенном смысле теломеры являются «слабым звеном» ДНК. Они легко повреждаются и нуждаются в восстановлении, однако не располагают мощными репарационными механизмами, используемыми другими регионами ДНК. Это приводит к накоплению частично поврежденных и плохо функционирующих теломер, низкое качество которых не зависит от их длины.
Одним из подходов к замедлению процесса старения является применение стратегий, замедляющих процесс укорочения теломер, одновременно защищающих их и устраняющих возникающие повреждения. В последнее время специалисты получают все больше данных, согласно которым этого можно добиться путем правильного подбора рациона питания.
Еще одной привлекательной перспективой является возможность удлинения теломер с одновременным поддержанием их качества, что в прямом смысле позволит повернуть стрелки биологических часов вспять. Этого можно добиться путем активизации фермента теломеразы, способного восстанавливать утраченные фрагменты теломер.
Базовое питание для теломер
Активность генов проявляет определенную гибкость, и питание является превосходным механизмом компенсирования генетических недостатков. Многие генетические системы закладываются в течение первых недель внутриутробного развития и формируются в раннем возрасте. После этого они подвергаются влиянию широкого спектра факторов, в т.ч. пищевых. Это влияние можно назвать «эпигенетическими настройками», определяющими то, как гены проявляют заложенные в них функции.
Длина теломер также регулируется эпигенетически. Это означает, что на нее оказывает влияние рацион питания. Плохо питающиеся матери передают детям неполноценные теломеры, что в будущем повышает риск развития заболеваний сердца (для клеток пораженных атеросклерозом артерий характерно большое количество коротких теломер). Напротив, полноценное питание матери способствует формированию у детей теломер оптимальной длины и качества.
Для полноценного функционирования теломер необходимо их адекватное метилирование. (Метилирование – это химический процесс, заключающийся в присоединении к нуклеиновому основанию ДНК метильной группы (-CH3).) Основным донором метильных групп в клетках человека является кофермент S-аденозилметионин, для синтеза которого организм использует метионин, метилсульфонилметан, холин и бетаин. Для нормального протекания процесса синтеза этого кофермента необходимо присутствие витамина В12, фолиевой кислоты и витамина В6. Фолиевая кислота и витамин В12 одновременно вовлечены во многие механизмы, обеспечивающие стабильность теломер.
Наиболее важными пищевыми добавками для поддержания теломер являются качественные витаминные комплексы, принимаемые на фоне рациона, содержащего адекватное количество белков, в особенности серосодержащих. В такой рацион должны входить молочные продукты, яйца, мясо, курица, бобовые, орехи и зерновые. Яйца являются наиболее богатым источником холина.
Для поддержания хорошего настроения мозгу также требуется большое количество метильных доноров. Хронический стресс и депрессия часто свидетельствуют о дефиците метильных доноров, что означает плохое состояние теломер и их подверженность преждевременному укорочению. Это является основной причиной того, что стресс старит человека.
Результаты исследования с участием 586 женщин показали, что теломеры участниц, регулярно принимавших мультивитамины, были на 5% длиннее теломер женщин, не принимавших витамины. У мужчин наиболее высокие уровни фолиевой кислоты соответствовали более длинным теломерам. Еще одно исследование с участием людей обоих полов также выявило положительную взаимосвязь между содержанием фолиевой кислоты в организме и длиной теломер.
Чем большую нагрузку вы испытываете и/или чем хуже себя чувствуете эмоционально или психически, тем больше внимания вам следует уделять получению достаточного количества базовых питательных веществ, которые помогут не только вашему мозгу, но и вашим теломерам.
Минералы и антиоксиданты способствуют сохранению стабильности генома и теломер
Питание является превосходным механизмом замедления износа организма. Многие питательные вещества защищают хромосомы, в том числе теломеразную ДНК, и повышают эффективность работы механизмов восстановления ее повреждений. Недостаток антиоксидантов ведет к увеличению количества повреждений под действием свободных радикалов и повышению риска деградации теломер. Например, теломеры пациентов с болезнью Паркинсона короче, чем теломеры здоровых людей такого же возраста. При этом степень деградации теломер непосредственно зависит от выраженности свободно-радикальных повреждений, ассоциированных с заболеванием. Также показано, что женщины, употребляющие с пищей мало антиоксидантов, имеют короткие теломеры и входят в группу повышенного риска развития рака молочной железы.
Для функционирования многих ферментов, вовлеченных в копирование и восстановление повреждений ДНК, необходим магний. Одно из исследований на животных показало, что недостаток магния ассоциирован с увеличением выраженности свободно-радикальных повреждений и укорочением теломер. Эксперименты на клетках человека продемонстрировали, что отсутствие магния приводит к стремительной деградации теломер и подавляет деление клеток. В день, в зависимости от интенсивности нагрузки и уровня стресса, организм человека должен получать 400-800 мг магния.
Цинк играет важную роль в функционировании и восстановлении ДНК. Недостаток цинка приводит к появлению большого количества разрывов цепочек ДНК. У пожилых людей недостаток цинка ассоциирован с короткими теломерами. Минимальное количество цинка, которое человек должен получать в день, составляет 15 мг, а оптимальные дозировки составляют около 50 мг в день для женщин и 75 мг – для мужчин. Получены данные, согласно которым новый цинкосодержащий антиоксидант карнозин уменьшает скорость укорочения теломер в фибробластах кожи, одновременно замедляя их старение. Карнозин также является важным антиоксидантом для мозга, что делает его хорошим помощников в борьбе со стрессом. Многие антиоксиданты способствуют защите и восстановлению ДНК. Например, установлено, что витамин С замедляет укорочение теломер в клетках сосудистого эндотелия человека.
Впечатляет тот факт, что одна из форм витамина Е, известная как токотриенол, способна восстанавливать длину коротких теломер в фибробластах человека. Также есть данные о способности витамина С стимулировать активность удлиняющего теломеры фермента теломеразы. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что употребление определенных продуктов питания способствует восстановлению длины теломер, что потенциально является ключом к обращению процесса старения вспять.
ДНК находится под непрерывной атакой свободных радикалов. У здоровых полноценно питающихся людей система антиоксидантной защиты частично предотвращает и восстанавливает повреждения ДНК, что способствует сохранению ее функций.
По мере старения человека его здоровье постепенно ухудшается, в клетках происходит накопление поврежденных молекул, запускающих процессы свободно-радикального окисления и препятствующих восстановлению повреждений ДНК, в том числе теломер. Этот процесс, нарастающий по принципу «снежного кома», может усугубляться такими состояниями, как ожирение.
Воспаление и инфекции способствуют деградации теломер
На современном уровне понимания биологии теломер наиболее реалистичной перспективой является разработка методов замедления процесса их укорочения. Возможно, со временем человеку удастся достичь своего предела Хейфлика. Это возможно только в том случае, если мы научимся препятствовать износу организма. Сильные стрессы и инфекции являются двумя примерами причин такого износа, ведущего к укорочению теломер. Оба воздействия имеют выраженный воспалительный компонент, стимулирующий продукцию свободных радикалов и вызывающий повреждения клеток, в том числе теломер.
В условиях сильного воспалительного стресса гибель клеток стимулирует их активное деление, что, в свою очередь, ускоряет деградацию теломер. Кроме того, формирующиеся при воспалительных реакциях свободные радикалы также повреждают теломеры. Таким образом, мы должны прикладывать максимальные усилия к подавлению как острых, так и хронических воспалительных процессов и предотвращению инфекционных заболеваний.
Однако полное исключение из жизни стрессов и воспалительных реакций является невыполнимой задачей. Поэтому хорошей идеей при травмах и инфекционных заболеваниях является добавление в рацион витамина D и докозагексаеновой кислоты (омега-3 жирной кислоты), способных оказать поддержку теломерам в условиях воспаления.
Витамин D модулирует количество тепла, генерируемого иммунной системой в ответ на воспаление. При дефиците витамина D существует опасность перегрева организма, синтеза огромного количества свободных радикалов и повреждения теломер. Способность переносить стресс, в том числе инфекционные заболевания, во многом зависит от уровня витамина D в организме. В исследовании с участием 2 100 близнецов женского пола в возрасте 19-79 лет ученые продемонстрировали, что наиболее высокие уровни витамина D ассоциированы с наиболее длинными теломерами, и наоборот. Разница в длине теломер при наиболее высоких и наиболее низких уровнях витамина D соответствовала примерно 5 годам жизни. Еще одно исследование показало, что употребление взрослыми с избыточной массой тела 2 000 МЕ витамина D в день стимулирует активность теломеразы и способствует восстановлению длины теломер, несмотря на метаболический стресс.
Подавление воспалительных процессов естественным образом путем коррекции рациона питания является ключом к сохранению теломер. Немаловажную роль в этом могут сыграть омега-3 жирные кислоты – докозагексаеновая и эйкозапентаеновая. Наблюдение за группой пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в течение 5 лет показало, что наиболее длинные теломеры были у пациентов, употреблявших большее количество этих жирных кислот, и наоборот. При проведении еще одного исследования было установлено, что повышение уровня докозагексаеновой кислоты в организме пациентов с умеренными нарушениями познавательной функции снижало скорость укорочения их теломер.
Существует очень большое количество пищевых добавок, подавляющих активность воспалительного сигнального механизма, опосредуемого ядерным фактором каппа-би (NF-kappaB). Экспериментально доказано положительное влияние на состояние хромосом, оказываемое посредством запуска этого противовоспалительного механизма, таких природных соединений, как кверцетин, катехины зеленого чая, экстракт виноградных косточек, куркумин и ресвератрол. Обладающие этим свойством соединения также содержатся во фруктах, овощах, орехах и цельном зерне.
Одним из наиболее активно изучаемых природных антиоксидантов является куркумин, придающий ярко-желтую окраску приправе карри. Разные группы исследователей изучают его способность стимулировать восстановление повреждений ДНК, в особенности эпигенетических нарушений, а также предотвращать развитие рака и повышать эффективность его лечения.
Еще одним многообещающим природным соединением является ресвератрол. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что ограничение калорийности рациона при сохранении его питательной ценности сохраняет теломеры и увеличивает продолжительность жизни за счет активации гена sirtuin 1 (sirt1) и повышению синтеза белка сиртуина-1. Функция этого белка заключается в «настройке» систем организма на работу в «режиме экономии», что очень важно для выживания вида в условиях недостатка питательных веществ. Ресвератрол напрямую активирует ген sirt1, что положительно сказывается на состоянии теломер, в особенности в отсутствие переедания.
На сегодняшний день очевидно, что короткие теломеры являются отражением низкого уровня способности систем клетки к восстановлению повреждений ДНК, в том числе теломер, что соответствует повышенному риску развития рака и болезней сердечно-сосудистой системы. В рамках интересного исследования с участием 662 человек у участников с детского возраста до 38 лет регулярно оценивали содержание в крови липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), известных как «хороший холестерин». Наиболее высокие уровни ЛПВП соответствовали наиболее длинным теломерам. Исследователи считают, что причина этого кроется в менее выраженном накоплении воспалительных и свободно-радикальных повреждений.
Основной вывод из всего вышеперечисленного заключается в том, что человек должен вести образ жизни и соблюдать рацион питания, минимизирующие износ организма и предотвращающие повреждения, вызываемые свободными радикалами. Важным компонентом стратегии защиты теломер является употребление продуктов, подавляющих воспалительные процессы. Чем лучше состояние здоровья человека, тем меньше усилий он может предпринимать, и наоборот. Если вы здоровы, ваши теломеры будут укорачиваться в результате нормального процесса старения, поэтому для минимизации этого влияния вам достаточно по мере взросления (старения) увеличивать поддержку теломер с помощью пищевых добавок. Параллельно этому следует вести сбалансированный образ жизни и избегать видов деятельности и употребления веществ, оказывающих отрицательное влияние на здоровье и ускоряющих деградацию теломер.
Более того, при неблагоприятных стечениях обстоятельств, таких как несчастные случаи, заболевания или эмоциональные травмы, теломерам следует обеспечивать дополнительную поддержку. Затяжные состояния, такие как посттравматический стресс, чреваты укорочением теломер, поэтому очень важным условием для любого типа травмы или неблагоприятного воздействия является полное восстановление.
Теломеры отражают жизнеспособность организма, обеспечивающую его способность справляться с различными задачами и требованиями. При укорочении теломер и/или их функциональных нарушениях организму приходится прилагать бОльшие усилия для того, чтобы выполнять повседневные задачи. Такая ситуация приводит к накоплению в организме поврежденных молекул, что затрудняет процессы восстановления и ускоряет старение. Это является предпосылкой развития целого ряда заболеваний, указывающих на «слабые места» организма.
Состояние кожи является еще одним показателем статуса теломер, отражающим биологический возраст человека. В детстве клетки кожи делятся очень быстро, а с возрастом скорость их деления замедляется в стремлении сэкономить утрачивающие способность к восстановлению теломеры. Лучше всего биологический возраст оценивать по состоянию кожи предплечий рук.
Сохранение теломер является исключительно важным принципом сохранения здоровья и долголетия. Сейчас перед нами открывается новая эра, в которой наука демонстрирует все новые способы замедления старения с помощью продуктов питания. Никогда не поздно и не рано начать вносить в свой образ жизни и рацион питания изменения, которые направят вас в нужном направлении.