Как умирают больные альцгеймера
Болезнь Альцгеймера – частая причина смерти
Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!
Общие положения
Описание
Причины
Причины болезни Альцгеймера ещё не полностью известны и находятся на стадии изучения. Не так давно были обнаружены два основных вида нейрональных повреждений или отклонений, которые могут быть связаны с развитием заболевания и его прогрессированием.
Генетические исследования пролили новый свет на возможные причины болезни Альцгеймера, но они пока недостаточно изучены. Исследования того факта, что алюминий и цинк являются причинами заболевания очень противоречивы, и поэтому эта теория меньше обсуждается.
Сплетённые волокна нервных клеток (нейроволоконные сплетения)
Микроскопическое исследование мозга человека, умершего от болезни Альцгеймера, выявляет в его определённых областях сплетения волокон нервных клеток (как правило, эти волокна находятся внутри самих клеток). По мере того как нервные волокна сплетаются, в поражённой ткани накапливаются белковые отложения, называемые бляшками. В этих сплетениях был найден особый белок, названный «тау». Учёные не знают, как образуются эти нейроволоконные сплетения, но они специфичны для этого заболевания.
Старческие или нервные бляшки
Генетическое исследование
Связь между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера заставила учёных искать генетические дефекты на 21 хромосоме, которая поражена при синдроме Дауна. Хромосомы находятся в каждой клетке организма и несут наследственную информацию (гены). Кроме того, учёные изучили 14 и 19 хромосомы, также поврежденные при синдроме Дауна. Более значительным стало исследование 19 хромосомы. Именно на этой хромосоме научные работники обнаружили ген АроЕ-4. Это известный маркер сердечно-сосудистых заболеваний у людей, у которых болезнь Альцгеймера развилась в возрасте 65 лет или позже. Согласно этим открытиям, учёные считают, что люди с этим геном могут быть более восприимчивыми к болезни Альцгеймера. Но это неточный показатель.
Алюминий
Некоторые исследователи обнаружили в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, повышенный уровень содержания алюминия, ртути и других металлов. Это привело к развитию противоречивой теории, согласно которой, употребление мелких частиц одного из этих металлов, особенно алюминия, может привести к развитию болезни Альцгеймера. Тем не менее, необходимо провести гораздо больше исследований, чтобы выяснить, являются ли отложения алюминия причиной или результатом болезни Альцгеймера, а так же чтобы лучше понять истинную роль этого и других металлов в развитии этого расстройства.
В центре внимания другой теории о возможных причинах развития болезни Альцгеймера находится цинк.
Исследования, предполагающие связь между этим микроэлементом и улучшением умственной активности у пожилых людей, натолкнули учёных на мысль назначать цинк пациентам, страдающим этой болезнью. Было проведено 1991 исследование. Тем не менее, всего через два дня умственные способности пациента ухудшались. Несколько лет спустя лабораторные тесты выявили, что цинк влияет на белки таким образом, что они образуют сгустки похожие на бляшки, найденные в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить являются ли бляшки истинно причиной заболевания или, они всего лишь стали её результатом.
Симптомы
Симптомы болезни Альцгеймера значительно отличаются у разных людей, но из них можно выделить несколько общих. Симптомы тесно связаны с различными стадиями заболевания.
Ранняя стадия
В этот период (обычно первые 2 – 4 года) симптомы развиваются медленно и могут ошибочно быть приняты за естественный процесс старения. Этот период времени характеризуется ранними признаками потери памяти: забывание имён или событий. Больные люди также могут трудно ориентироваться в пространстве. Отмечаются изменения в личности пациентов и в их поведении. Они больше не в состоянии выполнять повседневные дела.
Поздняя стадия
В эмоциональном плане люди, страдающие болезнью Альцгеймера, становятся всё более подозрительными и превращаются в параноиков. Они больше не в силах контролировать свой гнев, разочарование или плохое поведение и становятся всё более сварливыми, раздражительными и взволнованными. Также они могут странно одеваться и пренебрегать собственным внешним видом.
Конечная стадия
Частота заболевания
Продолжительность
Средняя продолжительность болезни составляет от шести до восьми лет, но она может прогрессировать в течение нескольких месяцев или продолжаться до 20 лет.
Факторы риска
Основным фактором риска развития болезни Альцгеймера является пожилой возраст. К другим факторам риска относятся зарегистрированные случаи слабоумия в семье больного и предыдущие травмы головы.
Когда обращаться к врачу?
Если у члена семьи или друга появляются симптомы болезни Альцгеймера, необходимо отвести его к врачу. Человек может не понимать, что он или она болен и часто отвергает помощь других людей. Таким образом, больного, возможно, придётся уговаривать обратиться к врачу за помощью.
Диагностика
Важной задачей врача становится диагностирование болезни Альцгеймера среди других излечимых заболеваний со схожими симптомами (такими как гипотиреоз, авитаминоз, гипогликемия, анемия и депрессия). Причиной заболеваний со сходной симптоматикой могут явиться побочные эффекты от назначенных лекарств или опасные сочетания препаратов.
Чтобы проверить есть ли у человека болезнь Альцгеймера, врач сначала должен провести тест на память, а затем физическое обследование, чтобы исключить другие возможные причины психических нарушений пациента. Поэтому клинический диагноз болезни Альцгеймера ставится путём исключения. Следующий шаг включает устные тесты, а также собеседование с членами семьи, хотя эти методы не дают окончательных результатов.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) – этот вид сканирования позволяет получить более подробную информацию о структуре и состоянии более глубоких слоёв мозга вблизи кости и может добавить важную диагностическую информацию. Функциональная магнитно-резонансная томография может дать информацию о функционировании мозга, включая участки, подверженные изменениям.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – новое исследование, которое позволит лучше изучить мозг. Может предоставить информацию о мозговом кровотоке, метаболической активности и распределении специфических рецепторов в мозге. Совсем недавно она стала использоваться для выявления и количественной оценки нервных сплетений и бляшек при помощи радиоактивных веществ, которые связываются с ними.
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) – ещё один метод исследования для выявления нарушений, типичных для болезни Альцгеймера.
Лечение
Болезнь Альцгеймера неизлечима. Некоторые лекарства могут улучшать память и замедлять прогрессирование заболевания на ранних стадиях, другие – могут контролировать изменения настроения и поведенческие проблемы, связанные с болезнью. Цель лечения при болезни Альцгеймера заключается в облегчении симптомов, насколько это возможно.
Медикаментозное лечение
Арисепт (донепезила гидрохлорид), Экселон (ривастигмин) и Реминил (галантамин) действуют путём замедления распада ацетилхолина, химического вещества, которое осуществляет связь между нервными клетками. Эти препараты могут в некоторой степени улучшить память больных с лёгкой или средней формой заболевания.
Абикса (мемантин) блокирует в мозге NMDA-рецепторы глутамата, защищая нейроны от токсического воздействия этого вещества. Были отмечены замедление процесса прогрессирования болезни и улучшение повседневной жизни.
Ряд препаратов может облегчить специфические симптомы. Можно назначит антидепрессанты, успокаивающие, препараты, улучшающие настроение, и другие лекарства (например, антипсихотические).
Домашний уход
Важную роль играет ближайшее окружение человека, страдающего болезнью Альцгеймера. Оно может помочь ему или ей справится с болезнью. Важно, чтобы члены семьи, которые заботятся о человеке в конечной стадии заболевания, принимали это во внимание. Им необходимо изменять окружающую обстановку таким образом, чтобы уберечь больного от стресса из-за изменяющихся факторов среды.
Профилактика
Предупредить развитие болезни Альцгеймера очень трудно, так как неизвестна причина, которая её вызывает. Хотя возможная причина заключается в генетических дефектах, это не значит, что если у кого-то из членов семьи есть болезнь Альцгеймера, то и у всех остальных родственниках она обязательно будет развиться.
Если Вы беспокоитесь о том, что можете заболеть этим недугом, то лучшее, что Вы можете сделать – это вести здоровый образ жизни. Придерживайтесь сбалансированной диеты и регулярно занимайтесь спортом, чтобы держать своё тело, в том числе и нервные клетки, в форме. Исследования показывают, что у высокообразованных и психически активных пожилых людей риск заболеть этой изнурительной болезнью намного меньше. По возможности не дышите табачным дымом и загрязнённым воздухом. Если Вы постараетесь избежать этих факторов риска, то свёдёте к минимуму воздействия на Ваш организм свободных радикалов (высоко реактивных молекул), которые участвуют в образовании бляшек.
В настоящее время уже не рекомендуется применять высокие дозы витамина Е и Гинкго Билоба.
В целях профилактики болезни Альцгеймера можно принимать Омега-3 жирные кислоты.
Согласно теории о том, что существует связь между уровнем содержания цинка и развитием болезни Альцгеймера, необходимо ежедневно включать в свой рацион продукты, содержащие это вещество. Цинк является важным минералом, однако его передозировка скорее принесёт больше вреда, чем пользы, поэтому ограничивайте его употребление ниже рекомендуемой нормы (15 мг для мужчин и 12 мг для женщин).
Общественная жизнь тоже может защитить Вас от этой болезни.
Не рекомендуется употреблять алкоголь, особенно в избыточных количествах, так как он оказывает нейротоксическое действие.
Автор: Пашков М.К. Координатор проекта по контенту.
Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен
Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Возможно, всякий мир чем-то сродни слепцу, попавшему в гигантскую паутину. Чем дальше мир двигается, тем больше запутывается в эластичных, клейких ниточках пространства-времени. Эти ниточки влияют на происходящие события, иногда они растягиваются, иногда рвутся или переплетаются, создавая новые формы и образы. А может, мы всё переусложняем. Известный философ Дидактилос выразил альтернативную гипотезу следующей ёмкой фразой: «Да какого чёрта, события просто случаются!»
Болезнь Альцгеймера, загадочная и опасная. Мы не знаем ее причин и лишь предлагаем гипотезы. Переусложняем ли мы всё или слишком упрощаем для удобства работы? Почему бета-амилоидная гипотеза должна уйти, узнаем в этом обзоре.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Перед тем, как человек умрет, вся жизнь
действительно проносится у него перед глазами.
Собственно, этот процесс и называется жизнью.
Терри Пратчетт. Последний континент
(Introitus)
Этот рассказ — о памяти. И кое-что можно сразу припомнить.
«»Но могут ли существовать черепаха в десять тысяч миль длиной и слоны высотой более чем в две тысячи миль?» — удивляются люди. Это их удивление еще раз доказывает, что человеческий мозг плохо приспособлен для мыслительных процессов — скорее всего, изначально он был предназначен для охлаждения проходящей через него крови. Первым делом человеческий мозг изумляют размеры. Тогда как в размерах нет ничего удивительного. Куда больше поражают сами черепахи, да и слоны — крайне замечательные звери. А тот факт, что где-то во вселенной живет очень большая черепаха, куда менее примечателен, чем факт существования самой обычной черепашки» [1].
А наш разговор, конечно, пойдет о мозге, уютно покоящемся в черепной коробке. В этой озаренной электрическими импульсами комнате хранятся «жизнеизмерители». Клетка за клеткой, они сплетаются в запутанные сети, формируют строгие колонки и рисуют сложнейшие карты. Эти клетки — нейроны, — по сути, повторяют жизненный путь всего человека: они рождаются, несколько раз делятся еще во время эмбрионального развития (хотя из любого правила есть исключения), а дальше «остаются в нас до исполненья [мечты] или до смерти — это всё равно», жертвуя возможностью давать потомков ради создания прочной и надежной сети связей. И пускай наш мозг надежно защищен стеной гематоэнцефалического барьера, укрыт прочными костями черепа и избалован относительно бережным отношением к себе «организма-носителя», чего зачастую не хватает другим органам, нейроны неизбежно накапливают повреждения (в частности, в структуре митохондрий) и погибают достойной смертью на своем посту.
Старение человека всегда сопровождается медленной гибелью нейронов. Но зачастую они могут гибнуть и быстрее — целыми звездными скоплениями уходя в черную пустыню, под покров бескрайней ночи, оставляя разрывы и мертвые участки в некогда отлично работавшей нейронной сети. Подобный процесс ведет к тяжелым повреждениям памяти и нарушениям поведения. Такие ситуации называют нейродегенеративными заболеваниями — от словосочетания «дегенерация нейронов». И если речь в статье заходит о гибели нейронов, почти наверняка хотя бы раз в ней упомянут болезнь Альцгеймера.
(Kyrie)
Болезнь Альцгеймера (БА) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся в позднем возрасте. Подобной фразой начинается большинство статей об этой болезни. Впервые описана она была в 1907 году немецким врачом Алоисом Альцгеймером [2] (а в 1995-м даже была заботливо опубликована статья с переводом оригинального сообщения на английский язык [3]). При этом первопричина заболевания до сих пор не ясна. По сути, подходы к терапии болезни основывались на обнаруженных молекулярных патологиях. Сначала оказалось, что при БА нарушена работа холинергической системы мозга. Была выдвинута холинергическая гипотеза развития БА, но методы лечения, основанные на компенсации недостатка ацетилхолина, победить болезнь не позволили. Потом внимание обратили на токсические свойства белка бета-амилоида (Aβ), скопления которого у больных обнаружил еще Альцгеймер. Была выдвинута амилоидная гипотеза (рис. 1) [4], наиболее известная и распространенная по сей день. И что любопытно, методы терапии — в том числе основанные на очистке мозга от амилоида — значимых результатов тоже не дали, однако в этот раз мировое сообщество решило не отказываться от гипотезы, а идти по пути ее усложнения. Сначала «главным врагом» были объявлены не крупные бета-амилоидные фибриллы и бляшки, а небольшие растворимые олигомерные его скопления [5], а сейчас вообще обсуждается уже не токсическая, а скорее сигнальная роль амилоида в патогенезе [6].
Рисунок 1. Общая схема развития заболевания согласно бета-амилоидной гипотезе. Белок — предшественник амилоида (АПП) разрезается по «амилоидогенному» пути с образованием молекул Aβ длиной 42 аминокислоты. Этот процесс может усиливаться при наличии мутаций, связанных с этим разрезанием или увеличением числа молекул АПП. Скопления амилоида в виде бляшек либо растворимых некрупных скоплений приводят к состоянию окислительного стресса, образованию фибрилл тау-белка и гибели нейронов. Обратите внимание на знаки вопроса. Рисунок из [33].
(Tract)
«Очень важно знать, откуда мы пришли, потому что если не знаешь, откуда ты, то не знаешь, где ты, а если не знаешь, где ты, то не знаешь и куда идёшь. А если ты не знаешь, куда идёшь, то, скорее всего, идёшь не туда» [7]. Поэтому давайте поподробнее рассмотрим все молекулярные симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, — с тем чтобы постараться определить возможную отправную точку в патогенезе болезни. Симптомы эти весьма разнообразны: помимо упомянутых скоплений Aβ и нарушений в работе холинергической системы, чаще всего упоминаются внутриклеточные фибриллы тау-белка и состояние окислительного стресса, в котором находятся нейроны при БА; реже, хотя и несправедливо, заходит речь о нарушениях в метаболизме ионов металлов (железа, цинка и меди), повреждении структуры митохондрий, накоплении липофусцина в клеточных везикулах и патологическом возвращении отдельных нейронов в клеточный цикл.
(Sequence)
Всё где-то начинается, хотя большинство ученых-физиков с этим не согласны. Вопрос о начале всегда бередил людские умы. «Вот, к примеру, — задаемся вопросом мы, — как водитель трактора, расчищающего снег, попадает на работу?» Или: «Откуда составители всевозможных словарей знают, что данное слово пишется именно так, а не иначе?» Нас преследует непреодолимое желание найти точку в переплетающихся, крайне запутанных нитях пространства-времени, в которую можно ткнуть метафорическим пальцем и воскликнуть: ага, именно здесь-то всё и началось [8]! Восклицание авторов бета-амилоидной гипотезы 1992 года было услышано, и следующие 20 лет ученые со всего мира тщательно изучали свойства Aβ. В ходе исследований обнаружилось, например, что примерно у 5% больных заболевание вызвано мутацией в одном из нескольких генов (APP, PS1 и PS2), тесно связанных с продукцией амилоида (это, кстати, не слишком характерно для исследований заболеваний человека: чаще вначале описывают моногенную форму болезни, которая и указывает на главный патологический фактор у всех больных). Весомое подтверждение гипотезы. Вдобавок, введение амилоида Aβ мышам и вправду вызывало у них когнитивные нарушения и проблемы со здоровьем, похожие на человеческую болезнь Альцгеймера. Более того, чрезмерная (овер-) экспрессия белка — предшественника амилоида (АПП) и у мышей, и даже у плодовых мушек дрозофил приводила к нейродегенерации (по понятным причинам — чем больше АПП, тем чаще он будет разрезаться с образованием бета-амилоида).
В норме трансмембранный белок АПП разрезается α-секретазой (обычно — ADAM10, цинк-содержащей металлопротеазой из семейства ADAM) с образованием растворимого фрагмента — sAPPα, обладающего нейротрофическими и нейропротекторными свойствами. С α-секретазой за субстрат (АПП) конкурирует β-секретаза (BACE1), образующая другую растворимую форму — sAPPβ, а совместно с γ-секретазным комплексом — и бета-амилоид (Aβ) [9]. К тому же недавно была описана еще одна протеаза — меприн-β, которая также разрезает АПП с образованием различных форм бета-амилоида [10]. Таким образом, образование Aβ — это процесс, протекающий в той или иной степени даже в норме (хотя в обычных условиях α-секретаза работает значительно эффективнее). А при изменении условий (например, при снижении pH внутри нейрона и появлении там больших концентраций свободных ионов цинка) равновесие резко сдвигается в сторону усиления активности β-секретазы и увеличения продукции Aβ [11].
Рисунок 2. Общая схема процессинга молекулы АПП. При разрезании этого белка α-секретазой образуется нейропротекторный секреторный компонент α, sAPPα (считается, что это происходит на поверхности клетки). В результате работы β-секретазы образуется секреторный компонент β, sAPPβ (регулирующий экспрессию некоторых генов, проапоптотический), а после разрезания оставшегося от него мембранного фрагмента АПП γ-секретазой высвобождается бета-амилоид, Aβ (считается, что это происходит в основном в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи). CTF — C-концевой фрагмент. Рисунок из [34].
Еще Aβ оказался токсичным для нейронов, амилоидные скопления гораздо чаще встречались у больных БА, а изоформа АпоЕ4 знаменитого белка АпоЕ (носительство аллели APOЕ4 говорит о повышенном риске заболеть БА) с транспортом амилоида из мозга справляется заметно хуже, чем ее «нормальная» сестрица — АпоЕ3 [12].
Казалось бы, всё здесь понятно. Однако всё больше авторов с подобным подходом не согласны. Разберемся, с чем это связано. Благо, как было верно подмечено в статье Карла Эррапа (Karl Herrup, [13], за ссылками на бόльшую часть фактов из ближайших трех абзацев можно обратиться к ней), бета-амилоидная гипотеза, как любая хорошая гипотеза, выдвигает четкие и проверяемые тезисы. Вкратце, гипотеза постулирует, что:
И введение амилоида мышам болезнь действительно вызывает; более того, если этот амилоид потом убрать, болезнь полностью отступает (что логично). Проблема заключается в том, что у здоровых пожилых людей скопления амилоида зачастую есть (Хор: «Бляшки предшествуют развитию симптомов»). А еще — в том, что если от амилоида избавиться (а методов осуществления этого накопилось уже достаточно, включая любопытный метод иммунизации с получением антител к Aβ [14]), то ни улучшения состояния больных, ни полной остановки болезни не происходит (тем самым бета-амилоидную гипотезу формально уже можно считать опровергнутой).
Но посмотрим еще. Второй вопрос к гипотезе — плохая корреляция между местонахождением бляшек и зонами гибели нейронов. Бляшки, пока их не так много, находятся в основном в участках коры головного мозга, тогда как повреждения при болезни Альцгеймера развиваются прежде всего в гиппокампе (Хор: «При наследственной форме, которая точно связана с амилоидом, всё то же самое»). В качестве ответа на этот вопрос оригинальная амилоидная гипотеза в 2008-м была уточнена: авторы объявили главным злом небольшие олигомерные скопления амилоида, которые плавают по мозгу и творят хаос, а потом слипаются в бляшки. Уточним: получается, что названное причиной болезни событие начинается за добрые 20 лет до проявления симптомов, успевает достичь своего пика и выйти на плато (значительных изменений числа бляшек и концентрации амилоида в мозге на поздних стадиях болезни не наблюдается), а болезнь только начинает развиваться. Причем, как уже говорилось, не у всех (Хор: «Тогда это не прямая нейротоксичность амилоида, а его влияние на сигнальные механизмы»). (Это замечание не является четким аргументом против бета-амилоидной гипотезы — можно представить себе, что начавшиеся много лет назад процессы приводят к заметным проявлениям только десятилетия спустя, — но пока нет абсолютной уверенности в «первородности» Aβ, логичнее обратиться к более коррелирующим со стадиями болезни симптомам.) Так дело и движется — вместо решительного отказа от гипотезы она постепенно всё усложняется и модифицируется, а первопричиной по-прежнему остается бета-амилоид.
(Offertorium)
К чему это всё? А к тому, что от самых красивых гипотез нужно уметь отказываться, если они не работают. Это утверждение, раньше робко читаемое между строк или упоминаемое с постоянными оговорками («Мы ни в коем случае не отрицаем амилоидную гипотезу, но вот в этом случае, возможно, она объясняет не всё»), дошло до заголовков в Nature Neuroscience («The case for rejecting the amyloid cascade hypothesis» [13]) и других журналах: «Compounding artefacts with uncertainty, and an amyloid cascade hypothesis that is ‘too big to fail’» [18], «Moving away from amyloid beta to move on in Alzheimer research» [19]. Пока большинство исследований остаются направленными на поиск способа борьбы с амилоидом (который, возможно, вообще играет антиоксидантную или иную защитную роль и не так плох, как кажется), а в клинические испытания входят всё новые препараты, которые не трогают первопричину и (как, к сожалению, пока выходит) не сильно облегчают симптомы, мы практически стоим на месте.
Рисунок 3. Иллюстрация художника Марка Симонетти (Marc Simonetti) к книге Т. Пратчетта «Мелкие боги». Люди начинают с веры в Бога и заканчивают верой в систему. И даже самые всемогущие существа, Великие Боги, могут исчезнуть и сгинуть в забытье, когда в них никто больше не верит. Как и гипотезы.
(Agnus Dei)
Вспомним про скопления тау-белка внутри нейронов — второй самый заметный патологический признак. Если насчет физиологической функции бета-амилоида ведутся споры, то с тау-белком таких вопросов нет — он очень хороший и полезный [20]. Например, он стабилизирует микротрубочки, что особенно важно для нейронов с их длинными отростками [21]. Регулируются функции тау-белка любимым клеткой способом — фосфорилированием тех или иных участков его молекулы, которых у тау-белка около пятидесяти. Активно фосфорилируется он, например, при подготовке клетки к делению — что стόит запомнить. И при болезни Альцгеймера его молекулы также гиперфосфорилируются, отходят от клеточного скелета и слипаются друг с другом, приводя к разборке микротрубочек и нарушениям процессов клеточного транспорта. Появление скоплений тау-белка по времени и своему положению в мозге очень хорошо коррелирует с развитием болезни Альцгеймера [22]. Конечно же, была предложена тау-гипотеза развития болезни [23]. Но будем справедливы, к ней тоже есть вопросы. Например, существует целый спектр таупатий — болезней, связанных с гиперфосфорилированием тау-белка, — и для всех из них, кроме болезни Альцгеймера, не характерно появление амилоидных скоплений и других патологий. Кроме того, имеются многочисленные данные о том, что бета-амилоид тем или иным способом стимулирует фосфорилирование тау-белка [24, 25]. Данный факт, во-первых, подвергает сомнению первичную роль тау-белка в патогенезе, а во-вторых, указывает на важность амилоида для этого процесса.
Кстати, в нейронах, содержащих фибриллы тау-белка, наблюдается еще одна любопытная вещь — эти клетки содержат целый набор маркеров, характерных для готовящихся к делению клеток (напомню, что способность к делению — мягко говоря, не сильная сторона нейронов) [26]. Более того, в таких клетках даже происходит удвоение (репликация) ДНК, хотя потом, конечно, они всё же застревают перед самым митозом. Вполне вероятно, что амилоид стимулирует возвращение нейронов в клеточный цикл [27] — и этому может быть физиологическое объяснение. Но об этом в другой раз.
(Communio)
Что же мы получаем в итоге? Что бета-амилоид, конечно, один из ключевых участников развития болезни Альцгеймера — но участник (возможно невольный, убивающий в попытке защитить), вовлеченный в процесс на более поздних стадиях. Что же могло быть в начале? Например, повреждение структуры митохондрий и накопление мутаций в их ДНК [28, 29], что происходит и при «нормальном» старении (а болезнь Альцгеймера, напомню, четко ассоциирована с возрастом, в большинстве случаев она проявляется после 65 лет). Подобное нарушение ведет к усиленной продукции токсичных для клетки радикалов и возникновению условий окислительного стресса. При этом, несмотря на то, что мутации в мтДНК появляются случайно, практически все они ведут к нарушениям в работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Результат этого всегда одинаков: усиление продукции токсичных радикалов и снижение — АТФ. Это неплохо объясняет однообразие набора патологий у многочисленных больных. Митохондриальная гипотеза болезни Альцгеймера подробно разобрана в статьях Рассела Свердлова [30]. Образование амилоида в этом случае можно было бы объяснить чрезмерной активацией защитных механизмов — и хороший, полезный антиоксидант-амилоид, по аналогии с витамином Е, в избыточных концентрациях становится мощным окислителем. Однако в любом случае всегда нужно помнить, что нельзя останавливаться на одной гипотезе. Бета-амилоидная гипотеза дала стимул многим крайне важным для науки и для нашего понимания болезни Альцгеймера исследованиям*. Теперь, пожалуй, настало время идти дальше.
* — И понимания других загадочных недугов тоже. Детальное изучение «родственных связей» неинфекционных амилоидов и их инфекционных коллег — прионов — проведено автором статьи «Прионные и неприонные амилоиды: определяет ли конформация разницу в инфекционности?» [31]. — Ред.