холестаз печени что это такое

Холестатические заболевания печени

Термином «холестаз» обозначают патологии, сопровождающиеся нарушением образования или выведения желчи. Проблема может возникнуть в любой части печени и протекать с разной степенью тяжести.

Холестатические заболевания делятся на два типа:

В результате возникает застой желчи либо полностью прекращается ее отток. Это агрессивная жидкость, предназначенная для пищеварения. Основные факторы, приводящие к холестазу:

Проявления холестатических заболеваний схожи, поскольку в их основе лежит один и тот же патологический механизм. Элементы желчи, находясь внутри печени, создают давление на стенки сосудов, распирая орган. Из-за сильного воздействия они начинают впитываться в кровь. В связи с этим наблюдаются следующие клинические симптомы: кожный зуд, желтуха, потемнение мочи, осветление кала.

При длительном течении заболевания из-за нехватки желчи в процессе пищеварения нарушаются расщепление и всасывание жирорастворимых веществ, в первую очередь витаминов. Это приводит к нарушению сумеречного зрения, размягчению костей, слабости мышц, появлению кровоподтеков на коже и слизистых. Образуются ксантомы — плоские и мягкие желтоватые образования на лице, руках, груди, спине. Они являются показателем нарушения обмена жиров.

Диагностика холестатических заболеваний печени складывается из опроса и осмотра пациента, лабораторных и инструментальных обследований. К основным методам диагностики относятся:

В отдельных случаях показана биопсия.

Лечение холестаза направлено на устранение причины, снятие симптомов заболевания, облегчение жизни больного.

К сожалению, не всегда удается воздействовать на факторы, вызвавшие проблему. Если при закупорке желчных протоков проводят оперативное вмешательство, в случае вирусного гепатита назначаются противовирусные препараты, то цирроз печени не имеет обратного развития.

С целью снижения уровня желчных кислот в крови прописываются препараты урсодезоксихолевой кислоты, сорбенты.

Важную роль играет питание. Рекомендации по диете при холестазе:

Получить помощь в диагностике, лечении и подборе диеты можно у специалистов нашей клиники.

Источник

Холестаз: симптомы и лечение холестатического синдрома

Холестаз – клинико-лабораторный синдром, при котором нарушена выработка желчи или полностью либо частично блокирован ее отток в двенадцатиперстную кишку.

Состояние может быть вызвано различными заболеваниями. Оно характеризуется накоплением в крови выводимых с желчью веществ, что сопровождается кожным зудом, слабостью, желтухой и другими проявлениями.

Диагностика патологии основана преимущественно на данных анализов, а также инструментальных методов исследования.

Лечение холестатического синдрома включает прием медикаментов, диету и в ряде случаев хирургическое вмешательство на органах печени и желчевыводящих путей.

Распространенность и особенности холестаза

По данным статистики, этой патологией страдает 1 человек на 10 тысяч населения планеты в год. При этом около 50-70% людей с заболеваниями печени и желчных путей (даже пролеченных ранее) может столкнуться в той или иной степени с холестазом в разные периоды жизни.

Большая часть заболевших мужского пола, в возрасте старше 40 лет. Среди беременных женщин состояние выявляется от 0,2 до 27% среди обследованных, в зависимости от региона и дополнительных заболеваний и состояний.

Причины и виды холестатического синдрома

Существует две основные формы патологии – внепеченочная и внутрипеченочная. Первая развивается в случае полной или частичной закупорки желчных протоков, чаще всего камнями при желчнокаменной болезни и холедохолитиазе, а также при опухоли органов гепатобилиарной системы, дисфункции сфинктера Одди, описторхоза, врожденных аномалий желчевыводящих путей.

Внутрипеченочный холестаз – следствие заболеваний гепатоцеллюлярной системы, таких как гепатиты вирусного, алкогольного и медикаментозного происхождения, жировая болезнь печени (довольно частая патология современного человека, поражающая до 20% людей и более, в зависимости от возраста и массы тела) и ее аутоиммунные поражения, дефекты внутрипеченочных протоков.

Среди частых причин патологии также врожденные метаболические нарушения (галактоземия, муковисцидоз и другие), саркоидоз, изменения гормонального фона, например, при беременности.

Проявления застоя желчи

Холестаз у беременных женщин и детей

Отдельного внимания заслуживают такие формы патологии, как холестаз во время вынашивания плода и в детском возрасте. В этих случаях механизм развития нарушений и симптомы имеют свои особенности.

Проявления холестаза у беременных наблюдаются в третьем триместре. Кожный зуд может быть ярко выраженным или практически не доставлять дискомфорта. Расчесы чаще отмечаются на руках, голенях, предплечьях. Желтуха встречается лишь у одной из десяти женщин и, как правило, проходит самостоятельно через две недели после родов. Однако при выраженной желтухе и раннем начале (до 25-27-й недели беременности) может повышать риск осложнений в родах.

Детский холестаз может наблюдаться как с первых месяцев жизни, так и появиться в более старшем возрасте. В младенчестве чаще встречаются внутрипеченочный холестатический синдром, вызванный врожденными метаболическими нарушениями, идиопатический неонатальный гепатит и пороки развития желчных протоков. Причинами холестаза могут быть также инфекции, токсические поражения органов, цирроз печени, сердечно-сосудистая недостаточность, опухоли поджелудочной железы, паразитарные поражения, склерозирующий холангит.

Опасность холестаза в том, что он развивается у детей в скрытой форме. Симптоматика зависит от возраста, в котором проявилось заболевание, и особенностей организма.

Диагностика патологии

Диагностику и лечение синдрома холестаза проводит врач-гастроэнтеролог. Некоторые пациенты ошибочно консультируются с дерматологом, акцентируя внимание только на кожном зуде и не принимая во внимание прочие симптомы.

Заподозрить патологию врачу позволяют беседа с больным, внешний осмотр кожи и слизистых пациента. Пальпация и перкуссия часто позволяют выявить увеличение печени в размерах, болезненные области. Нередко холестатический синдром протекает почти бессимптомно, и на его наличие указывают только лабораторные анализы. Они заключаются в определении уровня билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, ферментов и желчных кислот в крови, желчных пигментов в моче.

Для общего анализа крови при холестазе характерны анемия, лейкоцитоз, завышенные значения СОЭ. В биохимическом анализе крови выявляются гипербилирубинемия (за счет прямого (конъюгированного) билирубина), гиперлипидемия, повышение активности ферментов, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП). Обнаружение антимитохондриальных, антинуклеарных антител и антител к гладкомышечным клеткам позволяет заподозрить аутоиммунное поражение печени как возможную причину холестаза.

Инструментальная диагностика холестаза предполагает ультразвуковое и рентгеновское исследования органов брюшной полости, гастро- и дуоденоскопию, магнитно-резонансную или эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, чрескожную чреспеченочную холангиографию. Диагноз может быть установлен на любом этапе, даже просто после выполнения лабораторных анализов и УЗИ, не все вышеперечисленные исследования обязательно потребуются для диагностики.

Если результаты проведенных обследований сомнительны, то прибегают к биопсии печени (которая также может быть назначена на любом этапе диагностического поиска).

Лечение холестаза

Первая мера при выявлении холестаза или подозрении на него – коррекция питания. Особенностью такой диеты является замена животных жиров на растительные. Рекомендуется употреблять больше овощей и фруктов, выбирать нежирные сорта мяса и виды молочных продуктов. Полезны также каши на основе злаковых культур. Нужно ограничить жареные, копченые и острые продукты. Следует полностью отказаться от спиртного, крепкого кофе и чая.

Лечение беременных осложняется рисками для плода при применении лекарств, потому для уменьшения симптоматики прибегают в первую очередь к простым и безопасным средствам – маски из овсяных хлопьев, отвар ромашки, использованию детского крема.

Холодная вода и сон в прохладном помещении облегчают кожный зуд. Однако при его усилении врачом могут быть назначены препараты желчных кислот, разрешенные к применению у беременных (в частности – урсодезоксихолевая кислота). Эти препараты определены американской Food and Drug Administration (FDA) на основании проведенных клинических исследований. Препараты, по которым накоплено достаточно данных о применении их у беременных, отнесены данной организацией к соответствующей группе (категории действия на плод).

Для успешного лечения холестаза у детей важно своевременно установить причину данного синдрома. Часто одними лекарствами патологию у этой группы больных не вылечить, тогда проводят хирургическую операцию.

Источник

Внутрипеченочный холестаз при болезнях печени: от диагноза до лечения

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. С

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.

Этиология и патогенез ВХ многообразны. Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазах преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а для экстралобулярного холестаза характерно повреждение эпителия желчных протоков. Для ВХ характерно поступление в кровь, а следовательно, и в ткани, различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат три фактора:
— избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
— уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
— воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Характерными симптомами холестаза, в том числе ВХ, являются: кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Выраженность симптомов ВХ зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов и печеночно-клеточной недостаточности.

Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи.

При ВХ присоединяются симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров (стеаторея, похудение, дефицит жирорастворимых витаминов).

При длительно существующем холестазе закономерно выявляются: дефицит витамина Д (оссалгии, проксимальная миопатия, остеопороз, иногда остеомаляция), витамина Е (мышечная слабость, мозжечковая атаксия), витамина К(геморрагический синдром, гипопротромбинемия), витамина А (“куриная слепота”, гиперкератоз кожи, ксерофтальмия, кератомаляция). При формировании билиарного цирроза печени присоединяются признаки билиарной гипертензии (упорный метеоризм, асцит, спленомегалия) и печеночно-клеточной недостаточности (потеря массы тела, атрофия мышц, гипоальбуминемия и др.). К характерным лабораторным признакам ВХ относят: увеличение в крови щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП) до трех и более норм, а также повышение в крови холестерина (свыше полутора норм), желчных кислот (до полутора норм и выше) и некоторых других маркеров (лейцинаминопептидазы и др.), имеющих определенное диагностическое значение.

Уровень трансаминаз обычно повышен, но, как правило, он ниже уровней ферментов холестаза и только при быстро прогрессирующем холестазе уровень АсАТ и АлАТ резко возрастает, особенно при внепеченочном обструктивном синдроме.

Важным, но необязательным лабораторным признаком ВХ является повышение уровня конъюгированного билирубина, холестерина и его производных.

К симптомам, связанным с задержкой липидов в организме, относят ксантомы на коже, во внутренних органах, в том числе на оболочках нервных стволов с проявлениями полинейропатии.

Прежде чем диагностировать болезни, при которых проявляются ВХ, необходимо исключить внепеченочный холестаз, который также может длительно протекать под маской ВХ.

Внепеченочный холестаз имеет следующие характерные признаки: надстенотическое расширение протоков, выявляемое на УЗИ, и блокада протоков (холедохолитиаз, стриктура и др.), выявляемая при эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ).

ВХ на уровне гепатоцитов, каналикулов и даже экстралобулярных желчных протоков, по существу, клинически неразличимы, поскольку внутрипеченочный билиарный тракт представляет собой непрерывную систему, и поэтому любой патологический процесс на уровне печени, в том числе поражающий гепатоциты, может сопровождаться холестазом. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается как при острых, так и при хронических гепатитах вирусной, алкогольной, лекарственной и токсической этиологии, при циррозе печени, а также при невоспалительных заболеваниях печени (амилоидоз, саркоидоз и др.).

Таблица 1. Патогенетические подходы к медикаментозной терапии ВХ

Независимо от этиологии и нозологии ВХ, постоянное присутствие в избыточном количестве желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к некрозу гепатоцитов и развитию печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз наблюдается в течение трех–пяти лет, то формируется цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Тяжесть и выраженность клинических симптомов и при ВХ чрезвычайно вариабельны. Но почти всегда процесс прогрессирует, если не устраняется причина, обусловившая его развитие, — например, лекарство, алкоголь, вирус, бактерии и т. д.

В лечении используются любые лекарственные средства, влияющие на этиологию и патогенез болезни, если это возможно; также предпринимаются попытки оказать медикаментозное влияние на отдельные симптомы, например, устранить дефицит витаминов, улучшить процессы пищеварения и всасывания и т. д. Однако у каждого конкретного больного надо применять только патогенетически обоснованную лекарственную терапию.

1. Адеметионин-1,4-бутандисульфонат (S-адеметионин, гептал) — биологическое вещество, входящее в состав тканей и жидких сред организма и участвующее в реакциях трансметилирования. Обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью.

В течение двух-трех недель целесообразно применять ежедневно внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл (400-800 мг), а в дальнейшем принимать внутрь по 400 мг (одна таблетка) два–четыре раза в день натощак.

Курс лечения. При остром ВХ полтора — два месяца, при хроническом — с учетом эффективности.

2. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — обладает разносторонним позитивным действием на гепатобилиарную систему при ВХ и желчекаменной болезни. УДХК абсорбируется в прямой кишке. При систематическом приеме внутрь (10 мг/кг в сутки) она включается в энтерогепатическую циркуляцию, обеспечивая нормализацию желчеобразовательной и выделительной функций печени. Чаще применяется препарат урсофальк, назначаемый при ВХ внутрь по 250 мг два-три раза в день на длительный период. Возможно сочетание с гепталом.

3. Рифампицин (рифадин, рифарен и др.) — в основе его позитивного действия при ВХ лежит индукция микросомальных ферментов печени. Препарат вызывает ряд побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, головная боль и др.)

Эффект от применения препаратов, используемых при ВХ, как правило, больными оценивается по тому, как они влияют на зуд (его выраженность обычно уменьшается через несколько дней, но исчезает зуд лишь через один-два месяца от начала лечения. Врачами эффект оценивается, кроме того, по клиническим и лабораторным показателям (уровни ЩФ, ГГТП, холестерина и др.).

О патофизиологии холестаза

Как известно, желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, коньюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и металлов, в частности меди. Общее количество выделяемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными же органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников:

Формирование желчи проходит в три этапа: 1) захват из крови ее компонентов на уровне базолатеральной мембраны; 2) метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 3) выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.

В физиологических условиях транспорт желчных кислот из плазмы в гепатоцит осуществляется благодаря наличию в составе базолатеральных мембран K+-Na+-АТФазы. Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной мембраны до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами.

Выделение компонентов желчи из цитоплазмы гепатоцитов в просвет каналикулов против градиента концентрации осуществляют АТФ-зависимые транспортные белки, которые синтезируются в гепатоцитах наряду со щелочной фосфатазой (ЩФ). В результате функционирования этих транспортных систем в каналикулы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты), обеспечивающих поступление воды в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов. Ток желчи во всей системе протоков зависит от темпов образования желчи. Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют интралобулярные, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя тем самым окончательный состав желчи, поступающей по внепеченочному желчному протоку (холедоху) в двенадцатиперстную кишку.

Источник

Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

За последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в понимании молекулярных основ образования желчи и патофизиологии холестаза. В этом обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и возникновения холестаза. Определены цели медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарственных препаратов от холестатических заболеваний печени (ХЗП). Лечение ХЗП проиллюстрировано на примере наиболее часто встречающегося хронического ХЗП — первичного билиарного холангита.

Ключевые слова: желчь, холестаз, холестатические заболевания печени, первичный билиарный холангит, урсодезоксихолевая кислота.

Для цитирования: Полунина Т.Е. Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения. РМЖ. 2021;6:81-87.

Cholestatic liver diseases: diagnostic and treatment algorithms

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow

Over the past decade, significant progress has been made in understanding the molecular basis of bilification and the cholestasis pathophysiology. The article presents the goals of cholestasis therapy, which help to understand existing treatment methods and contribute to the development of new drugs for cholestatic liver diseases (CLD). This article also briefly summarizes the current concepts of bilification and cholestasis occurrence. Treatment of CLD is illustrated by the example of the most common chronic cholestatic liver disease — primary biliary cholangitis.

Keywords: bile, cholestasis, cholestatic liver diseases, primary biliary cholangitis, ursodeoxycholic acid.

For citation: Polunina T.E. Cholestatic liver diseases: diagnostic and treatment algorithms. RMJ. 2021;6:81–87 (in Russ.).

Введение

Холестатические заболевания печени (ХЗП) начинают развиваться на фоне поражения билиарных протоков, вызванного нарушением оттока желчи [1–3]. Повреждение клеток желчных протоков (холангиоцитов) приводит к задержке желчных кислот (ЖК), билирубина и других холефилов в печени и крови и дефициту ЖК в кишечнике. Клинические признаки ХЗП проявляются в широком диапазоне: от отдельных нарушений биохимических показателей функции печени до острой печеночной недостаточности или злокачественных образований в гепатобилиарной системе (например, холангиокарциномы). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение нескольких месяцев или лет) может привести к развитию цирроза печени [4]. К наиболее распространенным и изученным ХЗП относят первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит [2].

Холестатические заболевания печени включают прогрессирующие холангиопатии, которые могут переходить в терминальную стадию заболевания печени. В США с 1988 по 2018 г. на ХЗП приходилось 14,2% всех трансплантаций печени [2]. Высокая заболеваемость и смертность превратились в большую проблему из-за отсутствия эффективных методов лечения. Более того, от 10% до 40% пациентов после трансплантации печени переживают рецидив основного заболевания [5].

Общие патогенные механизмы ХЗП

Нарушение оттока желчи может быть обусловлено несколькими факторами (рис. 1), основные из них — антигенные стимулы, экзотоксины, эндотоксины, ксенобиотики и микроорганизмы. Эти внешние факторы вызывают воспалительную реакцию холангиоцитов, которая перерастает в холестатическое состояние [6]. Обструкция транспорта желчи — еще один предрасполагающий фактор. Внутрипеченочная и внепеченочная обструкция может иметь место из-за внешнего доброкачественного сдавления (кистозные заболевания), эффекта злокачественной опухоли (холангиокарциномы), а также вследствие образования или миграции желчных конкрементов по билиарному тракту. Условия, которые замедляют отток желчи, способствуют холестатическому состоянию с повышенной концентрацией ЖК. Сепсис, гиперэстрогенные состояния (беременность), хроническая сердечная недостаточность и дисфункция генов — транспортеров ЖК могут изменять основные характеристики желчи, активируя более цитотоксический компонент ЖК.

Первичная защитная реакция холангиоцитов позволяет купировать повреждение. Однако устойчивое нарушение провоспалительных генетических и/или эпигенетических регуляторных механизмов может вызвать постоянное дисфункциональное расстройство, что в конечном итоге приведет к фиброгенному состоянию с билиарным и перипортальным фиброзом, потерей гомеостаза тканей и аутокринным и паракринным ремоделированием. Пролиферация может вызвать изменение клеточного цикла, старение, апоптоз, дуктопению, мезенхимальную инфильтрацию, а иногда и злокачественную трансформацию.

В настоящее время выделяют несколько концепций возникновения холестаза.

Дуктулярная (канальцевая) реакция — первая основная концепция холестаза. Внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки разного размера выстланы холангиоцитами, которые регулируют и изменяют объем и состав желчи. Они различаются по размеру, скорости метаболизма, а также способности к пролиферации и пластичности. Дуктулярная реакция является частью реакции клеток печени на повреждения при ХЗП [7]. Ответная реакция холангиоцитов на воспаление может привести к уменьшению повреждения, а в случае устойчивого воспалительного воздействия приводит к фиброзу желчных протоков [8].

Цитотоксичность ЖК и митохондриальная дисфункция — вторая фундаментальная основа патогенеза ХЗП, описанная в нескольких исследованиях при внепеченочном холестазе [9].

Влияние иммуногенетических и эпигенетических факторов на иммуновоспалительный ответ — это третий фундаментальный аспект патогенеза ХЗП. У пациентов с ХЗП имеется множество генетических изменений, которые объясняют различные элементы каждого ХЗП. Однако некоторые из этих генов могут быть непосредственно вовлечены в прогрессирование холестатического фенотипа. Следовательно, они могут стать потенциальной мишенью для новых терапевтических средств либо их активаторы транскрипции косвенно могут служить модулирующими мишенями. Эта модуляция представляет собой тип эпигенетического контроля экспрессии генов как патогенного механизма холестаза [2].

Клинический спектр ХЗП [2]:

Идиопатические: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный холангит, IgG4-ассоциированный холангит, идиопатическая дуктопения, билиарная атрезия.

Вторичный склерозирующий холангит: холедохолитиаз, лекарственный (токсический) холангит, портально-гипертензивная билиопатия, ВИЧ-ассоциированный холангит, абдоминальная травма, дефицит АВСВ4, ятрогенные билиарные стриктуры, васкулярный/ишемический холангит, серповидно-клеточная болезнь, рецидивирующий пиогенный холангит.

Генетические: муковисцидоз, синдром Кароли, синдром Алажилля, аутосомно-доминантная поликистоз­ная болезнь почек, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек, аутосомно-доминантный поликистоз печени, холестаз при беременности.

Дисфункциональные перестройки матрикса и фиброгенез — четвертая концепция патогенеза ХЗП. Фиброгенез — это сложный динамический процесс, связанный с взаимодействием иммуновоспалительных механизмов, изменением секреции тканевых металлопротеиназ, цитокиновых сетей и нарушением инфильтрации мезенхимальных клеток с окончательной потерей поддерживающего гомеостаза тканей. Фиброгенные процессы затрагивают поврежденные и неповрежденные желчные протоки, а также перипортальную синусоидальную систему, что приводит к прогрессирующему холестазу [10].

Диагностика

Различить виды холестаза по клиническим симптомам и биохимическим показателям не всегда удается. Чрезвычайно важным является разграничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма (рис. 2) [11].

Клиническая картина ХЗП различна. У многих пациентов холестаз протекает бессимптомно и диагностируется при оценке стойких холестатических лабораторных аномалий. У пациентов с симптомами могут наблюдаться дискомфорт в правом верхнем квадранте, зуд, усталость и потеря веса.

Первичный билиарный холангит (ПБХ) является аутоиммунным заболеванием и представляет собой наиболее распространенное хроническое ХЗП. Его прежнее название — «первичный билиарный цирроз». Однако от этого термина отказались в пользу «первичного билиарного холангита», поскольку у большинства пациентов нет цирроза. ПБХ возникает под воздействием сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды, которые запускают опосредованное Т-лимфоцитами разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Большинство (90%) заболевших — женщины, и обычно это заболевание диагностируется в возрасте от 40 до 60 лет. Сопутствующие аутоиммунные заболевания часто встречаются у пациентов с ПБХ, включая синдром Шегрена, заболевания щитовидной железы, ограниченную кожную склеродермию и ревматоидный артрит [12].

Приблизительно 60% пациентов с ПБХ не имеют симптомов на момент постановки диагноза. Обычно диагноз ставится на основании отклонений от нормы биохимических тестов печени. Утомляемость и зуд являются наиболее частыми симптомами у пациентов с ПБХ. Физикальное обследование может выявить гепатомегалию, гиперпигментацию кожи, желтуху, ксантомы или стигматы цирроза и портальной гипертензии на более поздних стадиях. Характерные лабораторные отклонения включают повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) с нормальным или умеренным повышением аминотрансфераз в сыворотке крови. Повышение уровня билирубина в сыворотке обычно происходит при прогрессировании заболевания и является плохим прогностическим признаком.

При ПБХ часто встречаются нарушения липидов. Небольшое повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с более выраженным повышением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) часто встречается на ранних стадиях ПБХ, тогда как более заметное повышение ЛПНП и более низкие уровни ЛПВП отмечаются на более поздних стадиях заболевания. ПБХ также может быть связан с метаболическим заболеванием костей, стеатореей и дефицитом жирорастворимых витаминов.

Антимитохондриальные антитела (АМА) — это специфические антитела, которые считаются серологическим признаком ПБХ и присутствуют у 95% пациентов с этим заболеванием. Следовательно, положительный результат теста на АМА в контексте повышения холестатической пробы печени достаточен для установления диагноза ПБХ.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое ХЗП, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков. Холангит может быть диагностирован на более поздней стадии болезни, вторичной по отношению к обструкции из-за стриктур. Повышение уровня ЩФ в сыворотке крови является наиболее частым лабораторным отклонением у пациентов с ПСХ. Примерно 50% пациентов с ПСХ могут иметь нормальные показатели ЩФ. Следовательно, нормальные значения ЩФ не исключают диагноз ПСХ. Уровень аминотрансфераз в сыворотке может быть в 2–3 раза выше верхней границы нормы. В отличие от ПБХ, аутоантитела в сыворотке неспецифичны и обычно не используются для постановки диагноза ПСХ. Диагноз ПСХ, связанного с патологией большого протока, устанавливается на основании холангиограммы, и отсутствие патологии при УЗИ брюшной полости не исключает ПСХ. Следовательно, при подозрении на ПСХ предпочтительным диагностическим тестом является магнитно-резонансная холангиопанкреатография. По сравнению с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией это неинвазивный и точный метод обнаружения ПСХ. Пациенты с ПСХ в малом протоке имеют нормальные холангиограммы и требуют биопсии печени для установления диагноза ПСХ.

Вторичный склерозирующий холангит (ВСХ) — это хроническое ХЗП, которое приводит к прогрессирующему фиброзу печени, нерегулярному уплотнению и расширению желчных протоков. Холангиографическая картина ВСХ аналогична таковой при ПСХ. К наиболее частым обструктивным причинам ВСХ относятся: хирургические травмы, вызванные холецистэктомией, внутрипротоковые камни, рецидивирующий панкреатит и стриктуры желчных путей. Застой в желчевыводящих путях, вызванный обструкцией, предрасполагает к рецидиву холангита и образованию пигментных камней и воспалительных стриктур, которые затем усугубляют холестаз. Ранние изменения, наступившие после обструкции желчных путей, могут регрессировать при ее лечении. Однако со временем такие изменения могут развиться в необратимый обширный перипортальный и перидуктулярный фиброз и вторичный билиарный цирроз.

По клинической картине и лабораторному профилю ВСХ и ПСХ очень похожи. Рецидивирующий бактериальный холангит очень часто встречается на поздних стадиях ВСХ.

В редких случаях биопсия печени требуется для установления диагноза ПБХ, когда проба на АМА отрицательна или когда требуется более точная дифференциальная диагностика с аутоиммунным гепатитом, лекарственным холестазом, рецидивирующим внутрипеченочным холестазом, вирусными гепатитами, системными заболеваниями.

Перспективы проведения биопсии печени зависят от поражений мелких желчных протоков при: ПСХ, идиопатической дуктопении, гранулематозном холангите, лимфоме Ходжкина.

Лечение ХЗП

Распространенным следствием всех форм холестаза является задержка ЖК в гепатоцитах. Повышенный уровень ЖК приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и в конечном итоге к хроническому ХЗП [13]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит проникновение ЖК в перибилиарное пространство, что вызывает воспаление воротной вены и фиброз за счет индукции хемокинов и цитокинов.

В связи с этим выделяют следующие фармакологические мишени для лечения внутрипеченочного холестаза (рис. 3) [13]:

стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции ЖК и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками;

стимуляция метаболизма гидрофобных ЖК и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов;

защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических ЖК;

ингибиция фиброза, вызванного утечкой ЖК в перибилиарное пространство.

Медикаментозная терапия ХЗП представлена в табл. 1. В табл. 2 и 3 представлены основные симптомы, возникающие при ХЗП, и лекарственные препараты для их купирования.

Единственным общепринятым препаратом для медикаментозного лечения большинства хронических ХЗП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [12, 15–19]. Способность лечить холестаз считается одним из важнейших и наиболее ценным свойством этого лекарственного средства. В табл. 4 представлены основные свойства УДХК, которые, по мнению автора, наиболее полно раскрыты в статьях [15, 16].

Наиболее убедительно доказано положительное действие УДХК при таком холестатическом заболевании, как ПБХ. В комбинированном анализе французских, канадских и североамериканских когорт больных при 2–4-летнем наблюдении отмечено снижение смертности и необходимости трансплантации печени в группах с умеренным и тяжелым течением заболевания. «Барселонское» исследование 192 пациентов, получавших УДХК сроком от 1,5 года до 14 лет, показало, что выживаемость у пациентов, ответивших на терапию УДХК (ответ оценивался по уровню снижения ЩФ), была выше предсказанной по прогностической модели Мейо и соответствовала популяционной [16].

Доза УДХК 13–15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу и стоимости в сравнении с низкими и высокими дозами. Исключением является муковисцидоз, где рекомендуются дозы 20–30 мг/кг/сут [16]. При ПСХ рекомендуемые дозы не определены.

Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, в том числе обусловленный одним из наиболее часто вызывающих гепатотоксичность препаратов — амоксициллином/клавуланатом [16].

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver, 2009) [20] и Российская гастроэнтерологическая ассоциация [1] рекомендуют обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде ХЗП: первичном билиарном циррозе, ПСХ, муковисцидозе, прогрессирующем семейном холестазе 3 типа (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis 3), внутрипеченочном холестазе беременных, а также обсуждают ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном семейном холестазе.

Концепция структурированной пожизненной терапии ПБХ опирается на 3 основных элемента: 1) стратификацию риска и соответствие ему терапии; 2) определение стадии и наблюдение в соответствии с ней; 3) активное ведение. Помощь всегда строится с учетом индивидуальных особенностей больного и возможностей здравоохранения данной страны, но ее эффективность обеспечивают эти 3 опорных элемента [21].

На сегодня оригинальный препарат УДХК — Урсо (Япония) в России не зарегистрирован. В этой ситуации при выборе дженерических препаратов, широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке, следует руководствоваться, прежде всего, соотношением цены и качества. Появившийся в последние годы отечественный препарат УДХК Урдокса ® производства АО «ФП «Оболенское» не уступает ранее зарегистрированным в нашей стране дженерическим формам [16]. Этот отечественный лекарственный препарат обладает характеристиками, позволяющими считать его препаратом выбора на любом этапе медицинской помощи больным с широким спектром нозологий, в том числе при хронических ХЗП. Урдокса ® производится из европейской субстанции (Италия, Industria Chimica Emiliana) на российском предприятии по международному стандарту GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика). Высокий профиль безопасности позволяет применять препарат у детей старше 3 лет [22].

Препарат успешно прошел все предусмотренные законодательством регистрационные процедуры, что позволяет говорить о его биоэквивалентности референтным препаратам, содержащим УДХК [23, 24].

Подтверждением фармацевтической эквивалентности препаратов УДХК является не только одинаковое количество активного вещества и вспомогательных веществ в 1 капсуле препарата, но и наличие идентичных инфракрасных спектров, полученных при инфракрасной спектроскопии готовых лекарственных форм сравниваемых препаратов УДХК [25–27].

Надежность динамики стандартных биохимических показателей функции печени на фоне терапии — простого и информативного диагностического инструмента подтверждена последними 10 годами его широкого использования. Ответ на УДХК-терапию поддается оценке по модели дискретных бинарных переменных или балльных оценочных систем на основе расчета непрерывных переменных [21]. Так, согласно Парижским критериям хорошим биохимическим ответом через 12 мес. терапии УДХК считается уровень сывороточного билирубина ≤17 мкмоль/л (1 мг/дл), уровень ЩФ ≤3 верхней границы нормы и уровень аспартат-аминотрансферазы ≤2 верхней границы нормы.

Заключение

Таким образом, холестаз является очень частым явлением и может встречаться в различных клинических условиях. Понимание особенностей этиопатогенеза холестаза и правильное применение этих особенностей в дифференциальной диагностике и лечении ХЗП способствуют формированию эффективного практического подхода в терапии холестаза общей этиологии. В настоящее время УДХК является препаратом выбора для лечения ХЗП, поскольку она обеспечивает облегчение симптомов, улучшает биохимические и гистологические показатели функции печени, а также, что наиболее важно, увеличивает выживаемость пациентов с ХЗП [16]. Положительные эффекты УДХК были документально подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями. Терапия с применением препаратов УДХК является определяющей при ряде холестатических расстройств, таких как ПБХ, ПСХ, внутрипеченочный холестаз беременных, заболевания печени при муковисцидозе, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз и некоторые формы лекарственного холестаза.

Редакция благодарит АО «Алиум» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник