холестатики что это такое
Холестаз
Автор материала
Описание
Холестаз – состояние, характеризующееся замедлением или полным прекращением выделения желчи, что сопровождается повышением содержания в крови выделяемых вместе с желчью веществ.
Согласно статистике, с холестазом сталкивается приблизительно 10 человек из 100 тысяч. Также можно отметить, что у мужчин холестаз диагностируется несколько чаще, нежели у женщин. В большинстве случаев данная патология отмечается у людей старше 40 лет.
К самым распространенным причинам развития холестаза можно отнести:
Холестаз принято делить на следующе виды:
По механизму развития встречаются следующие виды холестаза:
Как правило, прогноз достаточно благоприятный. В большинстве случаев при холестазе удается добиться полного выздоровления или длительной ремиссии. Это достигается благодаря своевременной диагностики и специализированного лечения. В некоторых случаях отмечается развитие осложнений, в частности может формироваться печеночная недостаточность, которая грозит нарушением нормального функционирования других систем органов. Также важно соблюдать профилактические меры, которые заключаются в исключении из рациона питания острой, жареной пищи, спиртных напитков. Кроме того, необходимо своевременно лечить патологию, вызывающую развитие холестаза.
Симптомы
Достаточно длительное время единственным симптомом холестаза является кожный зуд, который беспокоит преимущественно в ночное время и уменьшается днем. Выраженный кожный зуд приводит к расчесыванию кожи, что опасно вторичным инфицированием данных расчесов, в результате чего появляются гнойничковые высыпания. Также могут появляться жалобы на боль в эпигастральной области или правом подреберье. В некоторых случаях отмечается иррадиация боли в правое плечо, лопатку или правую половину шеи. Интенсивность болевых ощущений различна, при развитии желчной колики боль становится нестерпимой и мучительной. Диспептические расстройства проявляются в виде тошноты, рвоты, чувства горечи во рту. Кроме того, как правило, отмечается снижение аппетита, в исключительных случаях наблюдается полная его потеря. Снижение аппетита на протяжении длительного времени приводит к потере массы тела.
Также на развитие холестаза будет указывать желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Наиболее часто в первую очередь желтеют склеры глаз. Помимо этого, на веках могут появляться, так называемые, ксантелазмы – образования желтовато-коричневого цвета. Как правило, данные образования имеют небольшой размер и расположены в большинстве случаев симметрично. Также имеются ксантомы, которые, в отличие от предыдущих образований, располагаются на груди, спине или локтях, имеют желтый оттенок. Поскольку отток билирубина в кишечник заблокирован, в результате чего нарушается его выведение из организма вместе с калом, наблюдается обесцвечивание каловых масс. Также каловые массы могут содержать повышенное количество жира, что связано с нарушением переваривания жира, поступающего с пищей, возникающего вследствие нарушения поступления желчи в кишечник. На данное явление будет указывать «жирный» блеск кала. Помимо этого, моча обретает темный цвет (цвет пива), что также указывает на возможность наличия холестаза.
Так как желчь участвует в процессе всасывания витаминов, поступающих в организм с пищей, при холестазе наблюдается клиническая картина гиповитаминоза. Для этого состояния характерно следующее:
Диагностика
При беседе с пациентов врач уточняет жалобы, время их появления, наличие хронических заболеваний. Как правило, поступают жалобы на кожный зуд, дискомфорт в эпигастральной области и правом подреберье, тошноту, изредка рвоту, чувство горечи во рту. Во время осмотра отмечается желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, наличие расчесов, которые могут инфицироваться.
Затем назначаются общие лабораторные анализы (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови). Картина общего анализа крови может оставаться в пределах нормы, изредка обнаруживается снижение гемоглобина и увеличение лейкоцитов. В биохимическом анализе крови особое внимание уделяется уровню билирубина и его фракций, трансаминаз, щелочной фосфатазы, холестерина, ГГТ. В общем анализе мочи, как правило, отклонения от нормальных показателей отсутствуют, однако в некоторых случаях отмечается появление желчных пигментов.
Из инструментальных методов исследования при холестазе наиболее доступным и простым в использование является УЗИ органов брюшной полости. Данное исследование позволяет изучить размеры печени и желчного пузыря, оценить состояние желчных протоков, а также выявить место обтурации протоков. Для получения максимально точного результата УЗИ, необходимо соблюдать подготовку к исследованию, о которой предварительно информирует лечащий врач. Также в диагностике холестаза используется эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Данное исследование производится с помощью введения контрастного вещества через большой дуоденальный сосочек. Позволяет оценить не только состояние желчных протоков, но также и протока поджелудочной железы. Важно отметить, что данная процедура выполняется строго натощак, о чем заранее должен быть предупрежден пациент.
Инвазивным способом изучения состояния желчных протоков является чрескожная чреспеченочная холангиография. Как и любая инвазивная процедура, чрескожная чреспеченочная холангиография имеет ряд осложнений. Однако стоит отметить, что данный метод исследования желчных протоков не потерял свою актуальность, несмотря на редкое использование в настоящее время.
При необходимости назначается КТ (компьютерная томография) или МРТ (магнитно-резонансная томография) органов брюшной полости, поскольку в настоящее время данные исследования являются наиболее информативными неинвазивными методами диагностики в том числе и для холестаза.
Лечение
Чтобы устранить явление холестаза, следует выявить причину его возникновения. В некоторых случаях требуется оперативное вмешательство, необходимое для ликвидации фактора, явившегося причиной развития холестаза. Так, например, при наличии конкрементов в желчном пузыре производится холецистэктомия.
Также следует соблюдать специальную диету при холестазе, которая заключается в ограничении употребления жареных, копченых и острых продуктов. В рационе питания рекомендуется максимально заменить животные жиры на жиры растительного происхождения. Следует отдавать предпочтение овощам и фруктам, которые содержат большое количество витаминов и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования организма. Из мясных продуктов важно выбирать нежирные сорта. Также разрешается потреблять нежирные молочные продукты. Настоятельно рекомендуется не забывать о существовании различных каш, богатых злаками. Категорически запрещается употреблять спиртные напитки, крепкий кофе и чай. Кроме того, важно отказаться от таких вредных привычек, как курение и употребление наркотических веществ.
В качестве симптоматического лечения используются следующие группы препаратов:
В реабилитационном периоде используются немедикаментозные методы лечения, использование которых направлено на стимуляцию защитных механизмов организма человека. Так, например, могут назначаться физиопроцедуры, массаж или лечебная физкультура.
Лекарства
Выделяют следующие группы гепатопротекторов:
В лечении холестаза предпочтение отдается препаратам урсодезоксихолевой кислоты. Не используются эссенциальные фосфолипиды, поскольку их длительное использование может привести к застою желчи.
При развитии клинической картины гипо- или авитаминоза назначаются витаминные или витаминно-минеральные комплексы, содержащие необходимое для нормального функционирования организма количество витаминов и минералов. В настоящее время на фармакологическом рынке существует большое количество различных наименований данных препаратов. К Вашему вниманию предлагаем следующие:
Как правило, длительность приема витаминных или витаминно-минеральных комплексов составляет 1 месяц, при необходимости курс продлевается.
Холестирамин усиливает выведение из организма желчных кислот, а также уменьшает всасывание холестерина в кишечнике. Препарат выпускается в форме порошка, который, согласно инструкции, разводится с помощью воды. На один порошок приходится ½ стакана кипяченной воды. Важно отметить, что после изготовления раствора и перед его применением не должно пройти свыше 10 минут. Продолжительность курса приема холестирамина составляет не менее 1го месяца.
Народные средства
Как известно, в некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство, необходимое для устранения причины, вызвавшей холестаз. Именно поэтому настоятельно рекомендуется не заниматься самолечением в домашних условиях, а незамедлительно обратиться к специалисту при первых симптомах холестаза. Важно понимать, что использование средств народной медицины в данном случае не только не окажет какую-либо помощь, но также может навредить. Однако существуют народные средства, которые можно использовать с профилактической целью. К Вашему вниманию предлагаем следующие:
Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций
Образование желчи – это жизненно важная функция организма, и ее нарушение ведет к синдрому холестаза. По современным представлениям под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи.
Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри- и/или внепеченочных желчных ходов и может быть установлено с помощью эндоскопической ультрасонографии, чреспеченочной и ретроградной холангиографии, компьютерной томографии.
Синдром внутрипеченочного холестаза развивается под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствии аутоиммунных, метаболических или генетических факторов.
Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением числа малых междольковых протоков – дуктул, дукт. Деструкция и исчезновение междольковых и септальных желчных протоков характерны для таких хронических холестатических заболеваний печени, как первичный билиарный цирроз,аутоиммунная холангиопатия. При этих заболеваниях желчные протоки являются центральной мишенью для развития аутоиммунного воспаления.
В норме секреция желчи определяется функцией ряда мембранных транспортных систем гепатоцита и холангиоцита, а также функциональной сохранностью аппарата секреции желчи. Желчеобразование – осмотически активный процесс, в результате которого происходит транспорт желчных солей и других компонентов желчи в желчные канальцы по градиенту концентрации.
Формирование желчи включает:
Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины. Врожденное отсутствие некоторых транспортных белков объясняет снижение функции канальцев с развитием прогрессирующего системного внутрипеченочного холестаза.
В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при
лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды).
Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды.
Другой механизм – нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя, таким образом, холестазу.
Избыточная концентрация желчи в гепатоцитах приводит к печеночным и системным нарушениям, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и повышенного уровня нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, а также свободных радикалов. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.
Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также основные патогенетические механизмы, восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны до кишечника и купирование симптомов заболевания.
Этиологическое лечение эффективно при подпеченочной желтухе – применяются различные виды операций для декомпресии желчной системы. При внутрипеченочном холестазе (алкогольном, лекарственном, вирусном, метаболическом) этиологическая терапия далеко не всегда разрешает холестаз.
Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на основные звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза, являются гептрал и урсодезоксихолевая кислота. Гептрал (S-аденозил-L-метионин) представляет природное вещество, входящее в состав тканей организма, которое синтезируется в печени.
S-аденозил-L-метионин (адеметионин) участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. При внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в них холестерина приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в них. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одна из которых представляет синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что в свою очередь ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов. В частности, улучшается функция Na+/K+-АТФазного насоса.
Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин, – реакции транссульфурирования, в том числе синтез глутатиона – одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина – таурин – также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.
Реакции аминопропилирования являются третьим адеметионинзависимым биохимическим путем. В этих реакциях аминопропильная группа переносится к полиаминам типа путресцина, спермина и спермидина, которые играют важную роль в структурах рибосом. Показано, что путресцин стимулирует регенерацию печени после частичной гепатэктомии. Синтез полиаминов имеет также отношение к процессам пролиферации гепатоцитов [6].
Результаты многообразных воздействий гептрала на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепатотоксичных веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов и инфекционных агентов.
В имеющихся публикациях подтверждена эффективность гептрала в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.
G.Manzillo и соавт. при анализе результатов лечения 420 больных с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза из 12 итальянских центров в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приходят к следующим общим итогам.
Применение адеметионина в дозе 800 мг внутривенно в течение 2 нед и далее 1600 мг перорально 8 нед привело к ответу на терапию у 60% больных, получавших препарат, и у 34% больных, принимавших плацебо. Cнижение кожного зуда выявлено у 77,6%, лечившихся гептралом, по сравнению с 27,8% в группе плацебо. Важно подчеркнуть, что в исследование не включали больных, злоупотреблявших алкоголем, получавших противовирусную или гормональную терапию или другие препараты для лечения заболеваний печени.
В контролируемом открытом испытании, проведенном у 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом как осложнением хронических заболеваний печени (цирроз – 309 больных, хронический вирусный гепатит – 190, первичный билиарный цирроз – 16, первичный склерозирующий холангит – 14), получали адеметионин по одной из двух схем: по 500 мг ежедневно внутримышечно или 800 мг/день внутривенно в течение 15 дней После 7 дней лечения снижение уровня билирубина и активности ЩФ обнаружено у 39% пациентов, получавших препарат внутримышечно, и у 43% больных, которым препарат применялся внутривенно, в конце лечения снижение этих показателей наблюдали у 61 и 62% больных соответственно. Зуд уменьшился или исчез у 74% пациентов после внутримышечного введения препарата и у 69% больных после внутривенного введения, снижение или исчезновение усталости у 72 и 69% больных соответственно. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности краткосрочного лечения адеметионином больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, причем обе схемы введения препарата давали хорошую ответную реакцию.
Применение гептрала целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии рофероном А. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии.
А.Р.Рейзиз и соавт. писали антихолестатическое действие гептрала у подростков-наркоманов, больных гепатитом В и С. Обычно эта форма гепатита, связанная с парентеральным путем заражения, протекает тяжело, с упорным холестазом и выраженным синдромом цитолиза. Терапия гептралом приводила к быстрому снятию астенического синдрома, разрешению холестаза и снижению активности ферментов.
Наш опыт применения гептрала у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит – у 9.
Этиологические факторы цирроза: вирусный С – у 3 больных, алкогольный – у 2, смешанный – у 2, первичный билиарный (ПБЦ) – у 16. У большинства больных диагноз был подтвержден результатами пункционной биопсии печени. Ранее по поводу внутрипеченочного холестаза все 16 больных ПБЦ получали лечение различными препаратами: фенобарбиталом, преднизолоном, вазозаном. К началу лечения гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Критерием для включения в исследование служило повышение билирубина и активности щелочной фосфатазы в 2 раз и более по сравнению с нормой. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний гептрала в дозе 800 мг в сутки и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг в сутки.
При анализе результатов отмечен отчетливый положительный эффект гептрала на выраженность астенического синдрома, который к концу курса лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2–3 нед после окончания терапии отмечено уменьшение кожного зуда еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15% пациентов, имевших ее к началу лечения, уменьшилась у 85% больных.
В ходе исследования отмечено положительное влияние гептрала на уровень холестерина в крови у больных, которые имели исходное его повышение. Уровень холестерина снизился в 1,4 раза по сравнению с исходным, у 3 больных количество холестерина снизилось до нормальных цифр. Отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз под влиянием гептрала. К концу полного курса терапии активность АлАТ и АсАТ снизилась в 2,2 и 1,8 раза соответственно. Наибольшее снижение активности трансаминаз выявлено у больных хроническим вирусным гепатитом, более чем в 2,5–3 раза. В этих наблюдениях исходные значения превышали норму в 8–10 раз. К концу лечения у 21% больных активность трансаминаз снизилась до нормальных цифр.
При статистической обработке биохимических показателей в общей группе больных с внутрипеченочным холестазом до и после лечения гептралом статистически значимой разницы не получено. Однако при раздельном рассмотрении больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени и пациентов с ПБЦ оказалось, что снижение активности ГГТП и ферментов цитолиза в группе хронического гепатита и цирроза носит статистически значимый характер. У больных ПБЦ имелась отчетливая тенденция к улучшению показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза. Однако выявленная разница не носила статистически достоверный характер, что можно объяснить далеко зашедшим процессом: у наблюдавшихся больных была III–IV стадия ПБЦ.
Изучение отдаленных результатов было проведено у 25% исследуемых (все больные с ПБЦ) в сроки от 2 до 3 мес после окончания курса терапии. У всех больных отмечено сохранение положительного результата клинических и биохимических показателей. Уровень билирубина (общего и прямого), ЩФ и ГГТП оставались в тех же пределах, что и в конце курса лечения. У 50% больных наблюдали дальнейшее снижение выраженности кожного зуда. У остальных кожный зуд оставался в тех же пределах, что и в конце курса лечения. Отмечено также сохранение положительного результата лечения при исследовании уровня АлАТ и АсАТ.
Повторные курсы лечения в сроки от 6 мес до 3 лет после первого курса терапии проведены 5 больным (4 больных с ПБЦ и 1 – с хроническим гепатитом) – в течение 16 дней по 800 мг гептрала внутривенно. Полученные данные позволяют считать целесообразным проведение повторных курсов у больных ПБЦ. При проведении повторных курсов лечения у этих больных выявлены снижение уровня билирубина, ЩФ и ГГТП. Привыкание к препарату не отмечено. Сказанное следует отнести и к больной с хроническим гепатитом В+С с синдромом внутрипеченочного холестаза, рецидивировавшим на фоне лечения интерфероном, которой было проведено 4 курса лечения гептралом. При проведении каждого из них получен положительный результат – снижение ферментов холестаза и цитолиза.
Заслуживает внимания публикация T.Perri и соавт. по результатам открытого многоцентрового исследования влияния адеметионина на биохимические и клинические показатели, а также качество жизни у 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени после 2 нед внутримышечного и 6 нед назначения препарата внутрь. Результаты показали, что адеметионин эффективен в улучшении клинических, биохимических показателей, а также параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени. Уже один курс терапии адеметионином приводил к статистически достоверному изменению показателя качества жизни, даже если ни один из больных не достигал статуса полного благополучия. Повторный курс завершили 99% исследуемых, и 54 пациента закончили 3 курса лечения. Повторные курсы поддерживали или улучшали результаты первого курса. Повторные курсы приводили к увеличению
процента пациентов с улучшенным восприятием качества жизни.
Заключение. Основным направлением в лечении внутрипеченочного холестаза следует признать воздействие на основные факторы его патогенеза, что приводит к восстановлению нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и снятию клинических симптомов заболевания. Гептрал является препаратом, воздействующим на такие важные звенья патогенеза холестаза, как сниженная проницаемость мембран гепатоцита, ингибирование Na+/K+-АТФазы и других мембранных переносчиков, а также разрушение цитоскелета гепатоцитов и нарушение везикулярного транспорта. Препарат увеличивает синтез и содержание тиолов, способствуя защите клеток от желчных кислот и свободных радикалов.
Имеющиеся публикации о клинических испытаниях гептрала и собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза.
У большинства больных происходит снижение степени выраженности кожного зуда и биохимических критериев внутрипеченочного холестаза (уровня прямого билирубина, ГГТП, ЩФ), что связано с антихолестатическим эффектом гептрала.
Отмечено положительное влияние препарата на астенический синдром, в собственных и опубликованных другими авторами клинических исследованиях проявления этого синдрома исчезали полностью или значительно уменьшались.
При наблюдении за больными в течение 3 мес после окончания терапии гептралом отмечен положительный отдаленный результат: не отмечено нарастания выраженности кожного зуда, показателей билирубина, ГГТП, ЩФ, АлАТ и АсАТ. Имеются данные, что гептрал эффективен в улучшении параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени.
Препарат хорошо переносится больными, побочных эффектов нами не зафиксировано, что явилось основанием для проведения повторных курсов, при которых сохраняется положительный результат. Привыкание к препарату не отмечено.
Литература
1. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей.
М.: Медицина, 1998.
2. Sherlock S, Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th
Blackwell Sci. Publication. Oxford, 1997; p. 217–38.
3. Hagenbuch B, Meier PJ, Semin. Liver Dis 1996; 16: 129–36.
4. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Mechanisms of disease 1998; 339 (17):
1217–27.
5. Anderson JM. Gastroenterology 1996; 110: 1662–5.
6. Nagoshi S, Fujiwara K. Hepatology 1994; 20: 725–30.
7. Manzillo G, Piccinino F, Surrenti C et. al. Drug Investigation 1992;
4 (suppl. 4): 90–100.
8. Fiorelli G. Current Therapeutic Research 1999; 60 (6):
9. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Тер. арх. 1998; 10: 82–6.
10. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др.
Эпидемиол. и инфекц. бол. 1997; 3: 52–5.
11. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Клин. мед. 1998; 10: 45–8.
12. Perri TDi, Sacco T, Festi D. Gastroenterology International 1999; 12
(2): 62–8.