В конце 2019 года в городе Ухань (Китайская Народная Республика) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции. Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 года присвоил возбудителю инфекции официальное название — SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 — это бета-коронавирус, тесно связанный с SARS-CoV (с
80% идентичностью последовательностей), который вызвал вспышку SARS в 2002 году. Его ближайшим родственником по коронавирусу человека является коронавирус, связанный с ближневосточным респираторным синдромом (MERS-CoV;
54% идентичности последовательностей), что вызвало ближневосточный респираторный синдром в 2012 г. SARS-CoV-2 также генетически связан с другими эндемичными коронавирусами человека, которые вызывают более легкие инфекции: HCoV-HKU1 (
Клеточное проникновение SARS-CoV-2 возможно благодаря связыванию вирусного белка spike (S) с его клеточным рецептором, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Другими такими рецепторами являются нейропилин-1 и TMPRSS2, а также трансмембранная сериновая протеаза, участвующая в созревании S белков. Белок SARS-CoV-2 S состоит из субъединицы S1, которая содержит рецептор-связывающий домен (RBD), и субъединицы S2, которая обеспечивает слияние мембран для входа вируса.
Основная цель разработки вакцин и терапевтических средств состоит в создании антител, которые предотвращают проникновение SARS-CoV-2 в клетки путем блокирования либо взаимодействий связывания ACE2-RBD, либо S-опосредованного слияния мембран.
Одним из потенциальных препятствий для вакцин и терапевтических средств на основе антител является риск усугубления тяжести COVID-19 из-за антителозависимого усиления (ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ)). Ведь важно оценивать не только эффективность вакцинации, но и ее безопасность в долгосрочной перспективе. В статье, опубликованной в журнале Nature microbiology авторами Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. и др. подробно описывается ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ).
Как уже известно, ADE-феномен усиливает тяжесть протекания вирусных инфекций, таких как респираторно-синцитиальный вирус (RSV) (PMID: 4305198, PMID: 27182820) и корь (PMID: 17515829). ADE-феномен, вызываемый усиленной репликацией вируса, описан при вирусе лихорадки Денге (PMID: 20448183, PMID: 29897841) PMID: 9492360) и вирусе инфекционного перитонита кошек (FIPV) (PMID: 9492360). Кроме того, как in vitro, так и in vivo были зарегистрированы ADE и ERD для SARS-CoV и MERS-CoV. Степень, в которой ADE- феномен способствует иммунопатологии COVID-19, активно исследуется.
Было документально подтверждено, что ADE возникает через два различных механизма при вирусных инфекциях: за счет усиленного опосредованного антителами захвата вируса фагоцитарными клетками, экспрессирующими Fc гамма-рецептор IIa (FcγRIIa), что приводит к усилению вирусной инфекции и размножения вируса (репликации), или за счет чрезмерных опосредованных антителом эффекторных функций или образование иммунных комплексов, вызывающих усиление воспаления и иммунопатологию.
Два основных механизма ADE при вирусном заболевании:
a. Для макрофаготропных вирусов, таких как вирус Денге и FIPV, ненейтрализующие или субнейтрализующие антитела вызывают усиление вирусной инфекции моноцитов или макрофагов через FcγRIIa-опосредованный эндоцитоз, что приводит к более тяжелому заболеванию.
b. Для немакрофаготропных респираторных вирусов, таких как РС-вирус (RSV) и корь, ненейтрализующие антитела могут образовывать иммунные комплексы с вирусными антигенами внутри тканей дыхательных путей, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов, привлечению иммунных клеток и активации каскада комплемента в тканях дыхательных путей, легочной ткани. Последующее воспаление может привести к обструкции дыхательных путей и в тяжелых случаях может вызвать острый респираторный дистресс-синдром. Иммунопатологические исследования COVID-19 все еще продолжаются, и последние доступные данные свидетельствуют о том, что инфицирование человеческих макрофагов SARS-CoV-2 непродуктивно. Существующие данные свидетельствуют о том, что образование иммунных комплексов, отложение комплемента и местная иммунная активация представляют собой наиболее вероятные механизмы ADE в иммунопатологии COVID-19.
Во втором описанном механизме ADE, который лучше всего иллюстрируется респираторными патогенами, эффекторные функции Fc-опосредованных антител могут усиливать респираторное заболевание, инициируя мощный иммунный каскад, который приводит к наблюдаемой патологии легких. Fc-опосредованная активация местных и циркулирующих клеток врожденного иммунитета, таких как моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и естественные клетки-киллеры, может привести к нарушению регуляции иммунной активации, несмотря на их потенциальную эффективность при очистке инфицированных вирусом клеток и мусора. Для немакрофагальных тропических респираторных вирусов, таких как РС-вирус (RSV) и корь, было показано, что ненейтрализующие антитела вызывают ADE путем образования иммунных комплексов, которые откладываются в тканях дыхательных путей и активируют пути цитокинов и комплемента, что приводит к воспалению, обструкции дыхательных путей и, тяжелые случаи, приводящие к острому респираторному дистресс-синдрому.
Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что наиболее вероятным механизмом ADE при COVID-19, является образование иммунных комплексов антитело-антиген, что приводит к чрезмерной активации иммунного каскада в ткани легких.
Определенной роли ADE в заболеваниях, вызванных коронавирусом человека, не установлено. Впервые возникли опасения по поводу ADE у пациентов с SARS, когда было обнаружено, что появление антител (сероконверсия) и ответы нейтрализующих антител коррелируют с клинической тяжестью и смертностью. Сообщалось об аналогичных результатах у пациентов с COVID-19, причем более высокие титры антител против SARS-CoV-2 были связаны с более тяжелым заболеванием.
Человечеству пока не удается при создании вакцин от большинства РНК-вирусов преодолеть ADE-феномен. Яркий пример — вакцина французского фармакологического гиганта Sanofi Pasteur от вируса лихорадки Денге. ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ) — это явление, при котором связывание вируса с неполностью нейтрализующими антителами усиливает его проникновение в клетки инфицируемого организма. Этот эффект может проявляться после вакцинации в период до 5 лет и, возможно, больше. АЗУИ-эффект при вирусе лихорадки Денге заставил департамент Филиппин приостановить программу массовой вакцинации детей в конце 2017 года из-за большого количества госпитализаций и смертей. Другая история с вакциной Pandemrix в 2009 года году. Тогда человечество боролось с пандемией свиного гриппа. Были провакцинированы 60 миллионов человек, из которых примерно 4000 человек заболели нарколепсией и катаплексией. Причины стали ясны намного позже — это АЗУИ и генетические эффекты. Правительство Великобритании до сих пор выплачивает компенсации. И лишь в 2019 году исследователи обнаружили, что вакцина Pandemrix от пандемического гриппа 2009 года вызвала нарколепсию, воздействуя на некодирующий ген РНК, который регулирует выработку нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток, белка, который играет важную роль в выживании нейронов. Спустя 10 лет стало ясно, что наспех сделанный Pandemrix оказывал повреждающее действие на гены человека. Спустя 10 лет.
Последние 20 лет щедро финансировались попытки создания вакцины от коронавирусов. Но все попытки разбивались от парадоксального повышения иммунитета (АЗУИ). К сожалению, ADE-феномен присущ новому COVID-19. Это вызвано тем фактом, что коронавирусы продуцируют два разных типа антител — нейтрализующие антитела, которые борются с инфекцией, и связывающие антитела (также известные как ненейтрализующие антитела), которые не могут предотвратить вирусную инфекцию. Неспособные предотвратить вирусную инфекцию связывающие антитела могут вместо этого вызвать парадоксальное усиление иммунитета. Это означает, что все выглядит хорошо после вакцинации, пока вы не заболеете, а затем болезнь становится намного хуже, чем это было бы в противном случае, если бы она не была проведена.
Рекомбинантные вакцины с аденовирусным вектором не только обещают нам крайне низкую эффективность, но и угрожают еще парадоксальным усилением инфекции (АЗУИ) при последующем заражении.
Матричные РНК вакцины могут быть эффективными, но при этом имеют долгосрочные последствия на человеческий геном, а также высокий онкогенный потенциал.
Проблемы безопасности вакцин против SARS-CoV-2 изначально были вызваны исследованиями на мышах (которые показали усиление иммунопатологии) или у животных, вакцинированных SARS-CoV после вирусного заражения (PMID: 22536382,PMID: 17194199, PMID: 21937658, PMID: 18941225). Наблюдаемая иммунопатология ассоциирована с Th2-клетками и в значительной степени направлена против белка нуклеокапсида. Важно отметить, что иммунопатология не наблюдалась у зараженных мышей после пассивного переноса иммунной сыворотки. Подобные исследования с использованием инактивированных цельновирусных вакцин или вакцин на основе вирусных векторов для SARS-CoV или MERS-CoV привели к иммунопатологии после вирусного заражения (PMID: 27269431, PMID: 15507655, PMID: 15755610), которые были связаны с реакциями, обусловленными Th2-цитокинами или избыточным легочным эозинофильной инфильтрацией. Hashem et al. показали, что у мышей, вакцинированных вирусным вектором аденовируса 5, экспрессирующим MERS-CoV S1, наблюдалась легочная патология после вирусного заражения, несмотря на предоставление защиты.
Профили безопасности вакцин против COVID-19 должны тщательно контролироваться в режиме реального времени во время испытаний эффективности на людях, особенно вакцины, которые могут иметь более высокий теоретический потенциал для иммунопатологии (например, составы с инактивированным цельным вирусом или с вирусными векторами) (PMID: 32327600, PMID: 32227757)
ADE наблюдалась при SARS, MERS и других респираторных вирусных инфекциях человека, включая РС-вирус (RSV) и корь, что предполагает реальный риск ADE для вакцин против SARS-CoV-2 и вмешательств на основе антител. Однако клинические данные еще не полностью установили роль ADE в патологии COVID-19 у человека. Текущие клинические исследования на животных и людях дадут важную информацию о механизмах ADE при COVID-19. Такие доказательства крайне необходимы для обеспечения безопасности продукции при крупномасштабных медицинских вмешательствах, которые, вероятно, потребуются для снижения глобального бремени COVID-19.
Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!
Такая корона: вакцина от COVID-19 может усугубить заболевание
Сразу в нескольких мировых лабораториях идет работа по созданию вакцины от COVID-19. Однако специалисты предупреждают: препарат должен быть тщательно протестирован перед применением, так как возможен синдром антитело-зависимого усиления инфекции. В этом случае прививка вызовет болезнь, а не предупредит ее возникновение. По мнению специалистов, проблему решит рекомбинантный, полученный с помощью генной инженерии, вариант препарата.
Время первых вакцин
Вопрос лечения и профилактики COVID-19 выходит на первый план для всей мировой фарминдустрии. В данное время в ведущих лабораториях разрабатывают различные варианты субстанций. Обсуждают схемы создания препаратов, в том числе, предложенные российскими специалистами.
Разработка вакцины — процесс трудоемкий и длительный, рассказала заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии Медицинского института РУДН Галина Кожевникова.
— Поэтому в ближайшие месяцы, а может, и год одобренной эффективной и безопасной вакцины мы можем не увидеть. Помимо этого, не стоит забывать о изменчивости вируса, которая может встать на пути создания профилактических препаратов, — заявила эпидемиолог.
Более того, есть вероятность, что сама вакцина станет дополнительной биологической угрозой, сообщил директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний им. Е.И. Марциновского Сеченовского университета Александр Лукашев.
— Сложность ее разработки связана с тем, что для коронавирусов возможен синдром антитело-зависимого усиления инфекции, то есть неправильно разработанный препарат может усугублять тяжесть болезни, — предупредил ученый.
Эту опасность подтверждает и завкафедрой вирусологии биофака МГУ им. М.В. Ломоносова Ольга Карпова. По ее словам, если применять пассивную иммунизацию (вакцинирование для профилактики и начальной стадии заболевания, когда организм еще не начал выработку собственных антител. — «Известия»), то это может усугубить ситуацию драматически.
— Существуют научные статьи, в которых есть информация по поводу антитело-зависимого усиления инфекции в отношении SARS (вирус атипичной пневмонии, 2002 год). Поэтому опасения оправданны. Я считаю, более оптимальной и безопасной будет вакцина рекомбинантная, разработанная с помощью генной инженерии, — пояснила эксперт.
Феномен антитело-зависимого усиления инфекции проявляется после вакцинации при взаимодействии возбудителя болезни (в данном случае COVID-19) с иммунной системой реципиента. Как сообщил «Известиям» доцент кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н.И. Пирогова Иван Коновалов, этот феномен наблюдается, например, при профилактике лихорадки Денге (вирусное заболевание, которое переносится москитами и распространено в тропических регионах. — «Известия»).
— Ученые выяснили, что скопление антител к возбудителю лихорадки может усилить вирусную активность и спровоцировать развитие более тяжелой формы болезни — геморрагический синдром (скопление излитой из сосудов крови в кожных покровах и кровоточивость слизистых оболочек. — «Известия»), — пояснил эксперт.
Антитело против тела
Суть феномена антитело-зависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) состоит в усилении процесса заражения в присутствии антител, специфических к возбудителю болезни. По идее, антитела должны купировать распространение уже известного организму патогена, но наблюдается обратный эффект.
Дело в том, что вирусы, особенно содержащие не ДНК, а РНК (к ним как раз принадлежит COVID-19), при самокопировании допускают большое количество ошибок. Это дает им возможность быстро мутировать, изменяясь при передаче от человека к человеку. Поэтому организм, который уже выработал антитела к инфицировавшему его коронавирусу и, возможно, перенесший бессимптомное заболевание, может не узнать вариант COVID-19, доставленный с помощью вакцины. А напротив, вызвать неразбериху в иммунной системе, которая закончится усилением инфекционного процесса еще до того, как концентрация антител достигнет порога, необходимого для нейтрализации вируса.
— Наличие антител к первому типу вируса при ADE не позволяет организму справиться со вторым типом, а наоборот, облегчает его проникновение в уязвимые клетки, — пояснил заведующий инфекционным отделением университетской клиники H-Clinic РУДН Данила Коннов. — Если такой феномен будет доказано характерен для нового коронавируса, то введение вакцины может спровоцировать ухудшение прогноза для заразившихся первоначальным штаммом. Эта теория возможна, но требует изучения и подтверждения.
Однако руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков не видит большой проблемы даже при наличии данного синдрома, так как правильно сделанная вакцина должна вызывать не только гуморальный ответ (производство антител), но и запускать формирование пула клеток лимфоцитов, позволяющих избежать возможных побочных эффектов.
— Специалисты вполне способны создать вакцину от коронавируса, которая учтет наличие таких эффектов, как эффект антитело-зависимого усиления инфекции. Почему сейчас в целом в мире некоторые вакцины не очень эффективны? Потому что есть компании, которые учитывают экономические факторы и не хотят платить за новые R&D (research and development — исследования и разработки. — «Известия»). Поэтому до сих пор так мало современных рекомбинантных, а в большинстве случаев используются старые аттенуированные (живые) препараты. Тем не менее технологически мы полностью готовы разрабатывать новые, — уверен ученый.
По словам Павла Волчкова идеальная вакцина от COVID-19 должна быть рекомбинантной и доставляться в организм респираторным способом. То есть так же, как это делает сам коронавирус.
– Прививки: факты и мнения – Феномен антителозависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших
М. Супотницкий, А. Миронов, Е. Лебединская
Феномен антителозависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших
Суть феномена антителозависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) состоит в усилении инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии: 1. внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) — вирус-специфическое антитело, образовавшее комплекс с вирусом посредством взаимодействия его Fc-фрагмента с рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами комплемента на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливает распространение вируса по фагоцитирующим клеткам, и 2. внутреннее ADE (intrinsic ADE, iADE) — комплексы «вирус-специфическое антитело», взаимодействующие с фагоцитирующей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигнальные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту, и тем самым способствуют внутриклеточному размножению вируса. Феномен ADE развивается при инфекционных процессах и в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов. У ранее вакцинированного человека он может быть связан с 1) неполноценной иммунизацией; 2) особенностями взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Наиболее вероятно развитие ADE у лиц, ранее вакцинированных в отношении вирусов-возбудителей инфекционных болезней, представителей семейств Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Coronaviridae, Retroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Picornaviridae, а также возбудителей туберкулеза. Предложен алгоритм доклинических исследований, имеющих целью обнаружение ADE и установление его природы.
Миронов А. Н., Супотницкий М. В., Лебединская Е. В. Феномен антителозависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С. 12–25.
The essence of the antibody-dependent enhancement (ADE) of infection phenomenon is that the infectious process increases in the presence of antibodies, specific to the infectious agents. ADE has two stages of development: external ADE (extrinsic ADE, eADE) — a virus-specific antibody forms an antibody-virus complex, by it’s Fc-fragment interaction with Fc-receptor-Fc (FcR) and/or with complement’s receptors on the surface of phagocytic cells, it increases viral shedding by phagocytic cells, and inner ADE (intrinsic ADE, iADE) — «virus-specific antibody» complexes which interact with phagocytic cells via Fc-receptors and complement’s receptors, triggering signaling mechanisms which block it’s antivirus protection and thereby promote the intracellular virus replication. The phenomenon of ADE develops under the condition of infectious processes and as a response to vaccination and immunoglobulin administration. In previously vaccinated person it may be related to: 1) inadequate immunization, 2) features of interaction between the infectious agent and human immune system. The data provided in the article shows that the immunity is not always resistance. Not all the immune reactions to vaccination or an infectious process are defensive. Therefore it is necessary to develop methods of research allowing to detect the possibility of ADE to vaccination or administration of specific immunoglobulins during the pre-clinical studies.
Mironov A. N., Supotnitskiy М. V., Lebedinskaya E. V. The phenomenon of antibody-dependent enhancement of infection in the vaccinated and convalescents // Biopreparats (Biopharmaceuticals). 2013. No. 3. P. 12–25.
В последнее десятилетие в научных журналах появилось большое количество публикаций об участии иммунной системы человека в патогенезе инфекционных болезней [30, 31, 56, 68, 77, 79]. Провалом закончились масштабные клинические испытания ВИЧ-вакцины, разрабатываемой фармацевтическим гигантом Merck KGaA в полном соответствии с общепринятыми представлениями о роли Т- и В-систем иммунитета в блокировании инфекционных процессов [60, 63]. Эти и другие данные свидетельствуют о наличии обширных пробелов в знаниях о тонких механизмах функционирования иммунной системы человека, что не может не сказываться на эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) и результативности их экспертизы. Цель работы — обобщить имеющиеся в научной литературе данные по феномену антителозависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших.
Формирование типовых представлений об иммунитете. Теория опсонинов, разработанная А. Е. Райтом и С. Дугласом в 1903 г. [8], примирила враждующие между собой фагоцитарную (И. И. Мечников) и гуморальную (Р. Кох, П. Эрлих) теории иммунитета и дала толчок к ее дальнейшему развитию на основе представлений о кооперации клеточно-гуморальных иммунологических реакций. В последующие годы были описаны и апробированы иммунологические реакции и тесты с фагоцитирующими клетками и специфическими антителами, уточнялся механизм их взаимодействия с антигенами. В 1948 г. А. Фагреус доказала, что антитела синтезируются плазмоцитами. Иммунологическая роль Т- и В-лимфоцитов установлена в 1960-х гг., когда было показано, что под влиянием антигенов В-клетки превращаются в плазмоциты, а из недифференцированных Т-клеток возникает несколько субпопуляций, синтезирующих специфические к антигену антитела. В 1966 г. открыты цитокины Т-лимфоцитов, обуславливающие кооперацию (взаимодействие) иммункомпетентных клеток. Сформулированная в 1964 г. Н. Йерне и Ф. Бернетом клонально-селекционная теория иммунитета дала ученым понимание того, каким образом специфические антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно блокировать инфекционный процесс. Подобный же механизм установлен и при формировании клоноспецифических Т-клеток [7].
В соответствии с этой схемой, иммунитет — это невосприимчивость. Все гуморальные и клеточные реакции, развивающиеся в ответ на введение вакцины или развитие инфекционного процесса, имеют защитный характер.
Феномен антителозависимого усиления инфекции(antibody-dependent enhancement, ADE). Феномен ADE впервые описан Р. Э. Хоксом в 1964 г. [35], обнаружившим повышение продукции различных флавивирусов (японского энцефалита, энцефалита долины Мюррей и др.) в клетках куриного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с низким содержанием специфических антител. Впоследствии он привел доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело» [35]. Эти данные настолько расходились с общепринятыми представлениями о защитной роли антител в инфекционном процессе, что их посчитали артефактами. Однако в конце 1960-х и начале 1970-х гг. уже другими исследователями обнаружена роль ADE в патогенезе тяжелых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом Денге (dengue virus, DENV). Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови реконвалесцента, оставшихся после легко перенесенных случаев лихорадки Денге, приводит к тяжелому течению болезни, если произошло повторное заражение DENV другого серотипа [30, 31].
Систематически феномен ADE изучается с конца 1980-х гг. [72] Суть феномена ADE состоит в усиление инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии:
В основном феномен ADE проявляется в ответ на образование антител изотипа IgG1 [37]. У людей имеются три типа рецепторов Fc, которые связывают IgG: это сиалогликопротеины FcγRI, FcγRII и FcγRIII (CD16). FcγRI наиболее представлен на моноцитах/макрофагах человека, и он связывает IgG с наибольшей авидностью. Поэтому ему принадлежит «лидерство» среди других рецепторов макрофагов в реализации феномена ADE. ADE, показанный в условиях in vitro, не обязательно воспроизводится в условиях in vivo [45].
Феномен ADE характерен для инфекционных процессов, вызываемых вирусами, имеющими следующие особенности: а) обычно они реплицируются в макрофагах; б) индуцируют продукцию большого количества антител с низкой способностью к нейтрализации гомологичных вирусов; в) способны к персистентной инфекции, характеризующейся продолжительной виремией [73]. Феномен ADE также обнаружен при инфекционных процессах, вызываемых бактериальными патогенами, но изучен фрагментарно. Например, порообразующий токсин золотистого стафилококка — лейкоцидин — усиливает свое токсическое действие, если в крови человека содержатся специфические к нему антитела [85]. Такой же эффект вызывают моноклональные антитела к токсину А патогенных клостридий [36]. Имеются косвенные доказательства причастности феномена ADE к прогрессированию туберкулезной инфекции и Ку-лихорадки. При аэрозольном инфицировании M. tuberculosis мышей 57BL/6, дефицитных по рецептору FcγIIB, патологические изменения у них развиваются через 30 суток, у интактных мышей через 20 суток [49]. В условиях in vitro показано, что антитела к C. burnetii I фазы стимулируют ее размножение в макрофагах эффективнее, чем антитела к этому же микроорганизму II фазы [61, 65].
Возможно, что первое описание ADE оставил Д. К. Заболотный, наблюдавший в 1899 г. в Вэнчане (Монголия) появление пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на пятые сутки после введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление примерно так, как сегодня объясняют ADE — антитела к возбудителю чумы распространили его по фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс [3]. Можно предположить, что из-за низкого качества противочумной сыворотки, примененной Д. К. Заболотным, и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к очагам чумы в Монголии, антитела к возбудителю чумы утратили нейтрализующее действие, но сохранили способность взаимодействовать с FcR.
eADE. Феномен наблюдается в двух вариантах: а) комплемент-опосредованное антителозависимое усиление инфекции (complement-mediated ADE; C-ADE); и б) не зависящее от комплемента и связанное с Fc-рецептором усиление инфекции (Fc-receptor-mediated ADE; FcR-ADE) [68, 73] (рис. 1).
В табл. 1 обобщены сведения по вирусным и бактериальным инфекциям, сопровождающимся феноменом еADE.
* За основу взята таблица, опубликованная нами ранее [10].
Безоболочечным вирусам (non-enveloped viruses), образовавшим комплекс с антителом, способным взаимодействовать с Fc-рецептором, специфические рецепторы на поверхности клетки-мишени не требуются [68].
iADE. Толчком к исследованиям блокирующего действия ADE на антивирусную защиту клетки послужили данные, полученные при изучении причин развития хронических артритов у реконвалесцентов, перенесших острую форму болезни, вызванную вирусом Росс Ривер (Ross River virus, RRV). Такие артриты могут длиться до года, делая пациента на весь этот период неработоспособным. В синовиальной жидкости пациентов с хроническими артритами обнаружены антигены RRV и γ-интерферон (IFN-γ), что свидетельствует о хронической RRV-инфекции. При попытке ее воспроизвести на линиях мышиных макрофагов и первичных человеческих моноцитов/макрофагов 6 (primary human monocytes/macrophages) установлено, что инкубирование RRV с разбавленной специфической сывороткой приводит к 1) супрессии синтазы оксида азота 2 (nitric oxide synthase 2, NOS2) и, соответственно, к снижению продукции активных радикалов азота (reactive nitrogen radical); 2) прекращению экспрессии генов интерферон-регулирующего фактора 1 (interferon regulatory factor 1, IRF-1) и фактора ядра каппа-би (nuclear factor-κВ) и, соответственно, к подавлению синтеза фактора некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF-alpha) и IFN-γ; 3) заметному увеличению синтеза интерлейкина-10 (interleukin-10, IL-10). Лигирование FcγR с комплексом антитело-зимозан в присутствии RRV не вызывало вышеописанного эффекта [47, 48]. Следовательно, увеличение продукции вируса клетками при ADE вызвано не только увеличением возможностей для взаимодействия вируса с поверхностью макрофагов, но и подавлением их собственной системы защиты от вирусов (innate cellular immunity) [76].
Классификация феномена ADE. Приведенные данные позволяют нам предложить классификацию феноменов ADE по двум принципам: по типу рецептора, с которым вирус взаимодействует на поверхности моноцитов/макрофагов (С-ADE и FcR-ADE), и по механизмам развития ADE (рис. 2).
Рис. 2 Классификация ADE
Первая классификация удобна для изучения феномена ADE в условиях in vitro, например, для установления границ феномена среди близкородственных видов вирусов на клетках культур тканей содержащих, либо наоборот, не содержащих Fc- и CIq-рецепторы, или при их блокировании специфическими мАТ (см. табл. 1). Границы феномена ADE устанавливаются с помощью специфических сывороток к вирусам близкородственных видов. Вторая классификация — для воспроизведения ADE в условиях in vivo при разработке ИЛП и в их доклинических и клинических исследованиях.
Феномен ADE, развивающийся на фоне «сенсибилизации», вызванной предшествующим инфекционным процессом. Наиболее изучен среди других проявлений феномена ADE, поэтому мы рассмотрим его более подробно, чем остальные. Опережающим объектом исследований при изучении феномена данного типа является геморрагическая лихорадка Денге — острая трансмиссивная инфекция, распространенная в странах Южной и Юго-Восточной Азии, Африки, Океании и Карибского бассейна.
После проникновения DENV в эндосомы, клетка запускает механизмы антивирусной защиты [74], в частности, экспрессию интерферонов (IFN). Оба типа интерферонов — тип I (α, β) и тип II (γ) способны блокировать репликацию DENV, если происходит его распознавание эндосомальными рецепторами: toll-подобный рецептор 3 (toll-like receptor, TLR-3) 8 — распознает двухцепочечную РНК (dsRNA) вируса, TLR8 — распознает G-богатые олигонуклеотиды, и TLR7 — распознает ssРНК.
При первичном инфицировании человека DENV иммунные ответы на вирус мало отличаются от тех, что описаны в классической схеме иммунного ответа, приведенной выше. Специфичные в отношении DENV B- и T-клетки формируются приблизительно через 6 суток после инфицирования и полностью контролируют развитие инфекции. Вирион DENV распознается антителами, специфичными к белкам E и prM. Структурная организация этих белков у «созревшего» и «несозревшего» вируса различается. Следовательно, различаются и их специфические эпитопы. Доминирующую роль в нейтрализации вируса играют антитела к белку prM «созревшего» вируса. Нейтрализующая активность специфических к DENV антител проявляется на двух уровнях: 1) блокирование взаимодействия вируса с клеточным рецептором; 2) блокирование слияния вируса с клеточной мембраной вследствие связывания антителами петли слияния белка Е. Антитела к prM «несозревшего» вируса обладают перекрестной активностью к DENV всех серотипов, но их нейтрализующая активность незначительна [22, 50].
Репликация DENV, как и любого другого РНК-вируса, сопровождается большим количеством ошибок. Вызвано это тем, что все молекулы вирусной РНК реплицируют через ассиметричную транскрипцию с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. Поэтому первичный инфекционный процесс при лихорадке Денге сопровождается полиморфизацией DENV и образованием квазиспецифичных производных в пределах его серотипа. Иммунная система реагирует на них выработкой специфических антител [46].
Усиление инфекционного процесса происходит еще до того, как концентрация антител достигнет порога, необходимого для нейтрализации вируса. Продуцируемые плазмоцитами антитела «узнают» DENV, вызвавший инфекционный процесс, но не нейтрализуют его. Они формируют с вирусом комплекс и связывают его с Fc-рецептором на поверхности макрофагов (феномен FcR-ADE), тем самым усиливая инфекционный процесс. Одновременно происходит гомогенизация популяции DENV, так как на этапе eADE преимущества в инфицировании макрофагов/моноцитов получают лишь те квазипроизводные DENV, в отношении которых плазмоцитами вырабатываются антитела, способные связать их с Fc-рецепторами 11 [25, 46] (рис. 4).
Изменения в клетке, связанные с iADE, начинаются раньше, чем DENV покинет эндосому. Точный механизм развития iADE не установлен. Имеющиеся знания [25] позволили описать его следующим образом.
По сигнальным путям, инициируемым через рецептор Fc, запускается экспрессия гена IL-10, макрофаг начинает продуцировать большие количества IL-10, ингибирующего синтез противовоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL 2, 3, 12 и др.) и усиливающего синтез фактора некроза опухолей (TNF) и IL 6, вызывающих повышенную проницаемость сосудов [86]. IL-10 также нарушает дифференциацию Т-хелперов на субпопуляции Th1 и Th2, что ведет к нарушению взаимодействия между клеточными и гуморальными звеньями иммунной системы при блокировании размножения DENV [19]. Лихорадка Денге развивается в тяжелой клинической форме.
Исследования, проведенные с целью выяснить, какие аминокислотные замены структурных и неструктурных белков различных серотипов DENV (мутации в их генах) ассоциируются с тяжелым течением болезни, не дали результатов. Повышенная виремия и высокие количества IL-10 в сыворотке крови всегда сопровождают тяжелое состояние больного. Других объяснений тяжелых осложнений при геморрагической лихорадке Денге, кроме как вовлечения в патогенез болезни ADE, пока не предложено [46, 76].
Феномен ADE, развивающийся без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы. A. Такада с соавт. [67–69] показали, что ADE при инфекционном процессе, вызванном вирусом Эбола (субтип Zaire), развивается в результате взаимодействия образующихся вирусспецифических антител с вирусом и Fc1-рецептором или компонентом комплемента C1q и его рецептором (C1ADE) у макрофагов. Используя моноклональные антитела, исследователи локализовали такие эпитопы у GP вируса субтипа Zaire, и сконструировали химерные эпитопы, индуцирующие продукцию антител у мышей со сниженной способностью вызывать ADE, но обладающих нейтрализующей активностью в отношении вируса субтипа Zaire. Феномен ADE был менее выражен для неопасного для человека субтипа Reston, чем для вирусов субтипов Zaire и Sudan. Авторы данных работ предположили, что феномен ADE играет важную роль в патогенезе лихорадки Эбола (рис. 5).
Для лихорадки Марбург феномен ADE был описан в 2011 г. Так же, как для субтипов вируса Эбола, показана связь между ADE и вирулентностью изолятов вируса Марбург. Авторами делается вывод, что феномен ADE лежит в основе патогенеза не только лихорадок Марбург и Эбола, но и других филовирусных геморрагических лихорадок [56].
Феномен ADE, развивающийся в ходе персистирующего инфекционного процесса. Феномен ADE лежит в основе патогенеза болезни многих персистирующих инфекционных процессов. Например, клинически выраженный кошачий инфекционный перитонит, вызываемый FIPV (семейство Coronaviridae), развивается у кошек, уже имевших антитела после ранее перенесенной бессимптомно инфекции, либо на фоне персистирующей инфекции в случае мутации вируса, приведшей к появлению его нового антигенного варианта. Отличить же вирулентные штаммы FIPV от невирулентных в прямых опытах на животных не удается [78, 79].
Алеутская болезнь норок вызывается парвовирусом (Aleutian disease virus, ADV) из семейства Parvoviridae. ADV патогенен для норок всех цветных вариантов. Основной источник вируса — переболевшие норки-вирусоносители, выделяющие вирус с мочой, калом и слюной. Репликация ADV в макрофагах сопровождается секрецией плазматическими клетками большого количества антител, не обладающих способностью нейтрализовать вирус. Эти антитела образуют иммунные комплексы с ADV, увеличивающие инфицированность макрофагов и вызывающие образование ненейтрализующих антител. «Порочный круг» замыкается осаждением комплекса «ADV-антитело» на ренальных гломерулярных мембранах или стенках капиллярных сосудов почек, что приводит к летальному гломерулонефриту [57].
Но наиболее интересную роль феномен ADE играет при ВИЧ-инфекции. Для ВИЧ он показан в конце 1980-х гг. [38, 62], но до сих пор игнорируется разработчиками ВИЧ-вакцин.
У ВИЧ-инфицированных людей соблюдается определенная очередность проявления вариантов развития eADE. На ранней стадии инфекции феномен реализуется через V3-петлю gp120 (по типу FcR-ADE); по типу C-ADE феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции [72]. Клиническое значение феномена ADE для ВИЧ — это прогрессирование инфекции и облегчение переноса вируса от матери к плоду [28]. Вне контекста представлений о роли ретровирусов в эволюции клеточных форм жизни и роли ADE в эволюции ВИЧ, процесс накопления разных вариантов ВИЧ в популяциях людей выглядит случайным, как проявление некой способности ВИЧ «постоянно меняться». Но случайностей в этом процессе нет.
По данным А. Такеда с соавт. [71], в условиях in vitro добавление к клеткам моноцитов сыворотки ВИЧ-инфицированных людей в субнейтрализующих концентрациях значительно усиливает репликацию вируса, т. е. на ранних этапах выработки антител к новому серотипу вируса основную роль в усилении инфекционного процесса играет феномен ADE. Высокие концентрации такой сыворотки в условиях in vitro показывают вируснейтрализующую активность. Следовательно, ВИЧ не удается «увильнуть» от специфических антител, однако блокирования инфекционного процесса специфическими антителами в условиях in vivo не происходит. Высокая скорость мутаций при обратной транскрипции и высокая скорость репликации ВИЧ генерируют большое количество серовариантов ВИЧ. Особенно этот процесс дает о себе знать после сероконверсии и перехода болезни в асимптоматическую стадию.
Как только уровень антител, нейтрализующих данный серотип ВИЧ, достигает определенного порога, селекционируется вариант вируса, способный избегать их нейтрализующего действия [17]. Выработка антител к нему начинается заново. И вновь путем вовлечения в инфекционный процесс феномена ADE новому серотипу вируса обеспечивается распространение по клеткам, содержащим на своей поверхности Fc-рецептор (ранняя стадия инфекции) и рецептор комплемента (перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции). С каждым новым серовариантом вируса цикл повторяется. Скорость появления как ВИЧ-нейтрализующих антител, так и избегающих их вирусов, варьируют у разных лиц, однако сам цикл многократно повторяется на протяжении жизни ВИЧ-инфицированного человека и больного СПИДом [26], приводя к росту генетического разнообразия ВИЧ. Только по мере истощения иммунной системы и, соответственно, работы маховика ADE, гетерогенизация ВИЧ прекращается. Эту закономерность хорошо иллюстрируют данные Р. Шанкараппа с соавт. [64]
У ВИЧ-инфицированных пациентов, так называемых умеренных прогрессоров (moderate progressors), в пределах асимптоматической стадии ВИЧ-инфекции Р. Шанкараппа с соавт. [64] выделяют три фазы дивергенции и три фазы роста разнообразия ВИЧ. Под дивергенцией (divergence) эти авторы понимают различия между нуклеотидной последовательностью исходного вируса и последовательностью вируса, полученного от ВИЧ-инфицированного человека через какое-то время после инфицирования. Под разнообразием (diversity) — различия в нуклеотидных последовательностях ВИЧ в данной временной точке (рис. 6).
Приведенные Р. Шанкараппа с соавт. [64] данные показывают, что в раннюю фазу инфекции развиваются оба процесса; промежуточная фаза характеризуется непрерывным увеличением дивергенции ВИЧ, но стабилизацией или даже снижением его разнообразия; поздняя фаза проявляется снижением темпа или даже стабилизацией процессов дивергенции и формирования разнообразия вируса. Результатом работы такого механизма являются: 1) массивное распространение ВИЧ по фагоцитирующим клеткам; 2) повышение его вирулентности за счет отбора вариантов, тропных к рецептору CXCR4.
По данным Чжан Х. [87], увеличение генетического разнообразия вируса субтипа С у детей зависит от антител с широким нейтрализующим действием. Чем выше титр таких антител, тем больше на данный момент времени вирусы различаются между собой.
То, что ВИЧ меняется не сам, а его в ходе инфекционного процесса меняет иммунная система с помощью феномена ADE и специфических антител, выглядит странно только в контексте медицинского подхода к пониманию ВИЧ/СПИД-пандемии. ВИЧ относится к семейству Retroviridae. Вирусы этого семейства интегрируют свою ДНК-копию (провирус) с геномом хозяина в единую молекулу ДНК. Если ретровирус становится частью генома вида, то вид считается прошедшим через эндогенизацию. Эндогенные ретровирусы активны в геноме вида и его видов-потомков до 6 млн лет. Они передаются вертикально, инициируя наращивание его генетического материала образованием своих новых копий; усложняя геном образованием новых экзонов из интронов и/или увеличивая количества генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу [9, 10, 13, 20, 21].
Феномен ADE, развивающийся на фоне «сенсибилизации», вызванной вакцинацией. Осложнения после вакцинации, возникающие как следствие феномена ADE, до настоящего времени не стали объектом системных исследований, поэтому сведения о них носят разрозненный характер (табл. 2 ).
Табл. 2
Феномен ADE, развивающийся как ответ на вакцинацию*
Феномен ADE у ранее вакцинированного человека может быть связан с: 1) неполноценной иммунизацией; 2) особенностями взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека.
Установлено, что антитела, полученные в отношении антигенных белков вирусов кори и RSV, инактивированных формальдегидом, обладают сниженной протективной способностью по сравнению с антителами, полученными в отношении этих же антигенов живых вакцин. Это вызвано тем, что подвергнутые обработке формалином антигенные белки имеют увеличенное количество активных карбонильных групп, что ведет к нарушению третичной структуры эпитопов [23, 55].
ADE как феномен, характерный для взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Если ADE развивается в ходе инфекционного процесса, то есть основание считать, что феномен будет иметь место у вакцинированных людей и животных, если они будут заражены вирусом, против которого их вакцинировали (см. табл. 1 и табл. 2).
Показательны результаты экспериментов с вакцинами, разрабатываемыми для специфической профилактики ретровирусных инфекций у животных — инфекционной анемии лошадей и иммунодефицита кошек. Также они имели цель моделирования стратегий вакцинации против ВИЧ. Хотя эти эксперименты выполнены еще в 1990-х гг., они до сих пор не вызвали интереса у разработчиков ВИЧ-вакцин.
Инфекционная анемия лошадей вызывается вирусом инфекционной анемии лошадей (Equine infectious anemia virus, EIAV). Болезнь носит нециклический характер, проявляется синдромами лихорадки, анорексии, анемии, выздоровления не наступает. Показано серьезное обострение болезни при заражении EIAV вакцинированных лошадей и пони, если в их сыворотке присутствовали антитела, индуцированные введением вакцины. К. Иссель с соавт. [42] использовали виремию как критерий тяжести болезни и продемонстрировали, что вакцинация инактивированной цельновирионной вакциной не может предотвратить развитие виремии и клинических симптомов болезни у животного, которому введен вирулентный штамм вируса. В экспериментах по заражению гетерологичным штаммом вируса животных, вакцинированных высокоочищенным оболочечным гликопротеином вируса, также не удавалось предотвратить ни виремию, ни развитие клинических симптомов болезни. В последующем C. Ван с соавт. [81] провели масштабные эксперименты на пони и лошадях по оценке защитной эффективности рекомбинантной вакцины, полученной на основе поверхностного гликопротеина EIAV. Результаты экспериментов показали усиление инфекции у всех предварительно вакцинированных животных.
Ретровирус, возбудитель иммунодефицита кошек (Feline immunodeficiency virus, FIV), после инфицирования кошек, вакцинированных оболочечным рекомбинантным белком этого вируса, обнаруживался в их крови даже раньше, чем у невакцинированных животных [59]. В сходных исследованиях с различными рекомбинантными FIV-вакцинами было установлено, что в крови животных в ответ на вакцинацию обнаруживаются антитела к оболочечному белку (env) FIV, плохо нейтрализующие вирус в условиях in vitro. У вакцинированных животных вирусная нагрузка была значительно большей, чем у невакцинированных. При росте титров антител к коровому белку (core protein) FIV у кошек имело место усиление клинических признаков болезни [11, 39, 40].
Сходные результаты были получены в экспериментах на людях по изучению протективного эффекта ВИЧ-вакцины, проведенных в Африке фирмой Merck. Из 741 вакцинированного добровольца 24 впоследствии заразились ВИЧ. В другой группе добровольцев, получивших плацебо, 21 из 762 участников также были инфицированы. Эксперимент был досрочно прекращен [77].
Приведенные выше данные показывают, что не все реакции со стороны иммунной системы, развивающиеся в ответ на введение вакцины или инфекционный процесс, имеют защитный характер. ADE — распространенное явление при инфекционных болезнях и иммунных ответах на введение вакцин и лечение иммуноглобулинами. Осложнения на вакцинацию, связанные с ADE, могут проявляться через десятилетия после ее проведения. Постулат вакцинологии «чем выше титр антител, тем сильнее иммунитет», не может рассматриваться как критерий профилактической эффективности вакцины в тех случаях, когда возможно развитие ADE. Также этот феномен требует по-новому взглянуть на подходы к оценке иммунологической безопасности ИЛП. Граждане, которые привлекаются к клиническим исследованиям вакцин, в соответствии с п. 1. ст. 5 Федерального закона № 157-ФЗ от 17.09.1998 г. «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», должны быть информированы о возможности развития у них ADE при заражении возбудителем инфекционной болезни, в отношении которого они были вакцинированы ранее. Поэтому необходима разработка методов исследований, позволяющих еще на этапе доклинического исследования ИЛП устанавливать возможность развития ADE как следствие вакцинации или введения специфических иммуноглобулинов. Ранее нами был предложен алгоритм доклинических исследований, имеющих целью обнаружение ADE при изучении иммунологической безопасности ИЛП (рис. 7).
Наиболее вероятно развитие ADE у лиц, ранее вакцинированных в отношении вирусов, возбудителей инфекционных болезней, представителей семейств Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Coronaviridae, Retroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Picornaviridae, а также возбудителей туберкулеза.
Общими требованиями при доклиническом изучении риска развития ADE у ранее вакцинированных людей, должно быть проведение экспериментов, в которых необходимо установить: 1) границы феномена, т. е. очертить «круг» близкородственных видов вирусов (их серотипов или изолятов), при инфицировании которыми вакцинированных людей возможно усиление инфекционного процесса; 2) тип ADE; 3) эпитопы антигенов, ответственные за феномен ADE, и эпитопы, ответственные за протективный эффект.
ПРИМЕЧАНИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А. А., Быков А. С., Пашков Е. П. с соавт. Микробиология. М. 1992. 2. Галактионов В. Г. Эволюционная иммунология. М. 2005. 3. Заболотный Д. К. Пустулезная форма чумы // Русский архив патологии. 1899. Т. VIII. С. 239–242. 4. Константинова Н. А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М. 1996. 5. Купер Э. Сравнительная иммунология. М. 1980. 6. Медуницын Н. В. Вакцинология. М., 2010. 7. Павлович С. А. Основы иммунологии. М. 1997. 8. Райт А. Е. Основы вакцинотерапии (теория опсонинов). Спб. 1908. 9. Супотницкий М. В. Эволюционная патология. М. 2009. 10. Супотницкий М. В. Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая / Под ред. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. C. 177–185. 11. Baldinotti F. D., Matteucci P., Mazzetti P. et al. Serum neutralization of feline immunodeficiency virus is markedly dependent on passage history of the virus and host system // J. Virol. 1994. V. 74. P. 10834–10837. 12. Balsitis S. J., Williams K. L., Lachica R. et al. Lethal antibody enhancement of dengue disease in mice is prevented by Fc modification // PLoS Pathog. 2010. 6:e1000790. 13. Bannert N., Kurth R. Retroelements and the human genome: New perspectives on an old relation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, Suppl. 2. P. 14572–14579. 14. Barrett A. D. T., Gould A. Antibody-mediated early death in vivo after infection with Yellow fever virus // J. Gen. Virol. 1986. V. 67. P. 2539–2542. 15. Blancou J., Andrai B., Andrai L. A model in mice for the study of the early death phenomenon after vaccination and challenge with rabies virus // J. Gen. Virol. 1980. V. 50. P. 433–435. 16. Burke D. S. Human HIV vaccine trials: does antibody-dependent enhancement pose a genuine risk? // Perspect. Biol. Med. 1992. V. 35. P. 511–530. 17. Burton D. R., Stanfield R.L., Wilson I.A. Antibody vs. HIV in a clash of evolutionary titans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102, № 42 P. 14943–1494. 18. Chanock R. M., Parrott R.H., Kapakian A.Z. Possible role of immunological factors in pathogenesis of RS virus in lower respiratory tract disease // Perspec. Virol. 1968. V. 6. P. 125–135. 19. Chaturvedi U. C., Raghupathy R., Pasca A.S. et al. Shift from a Th1-type response to Th1-type in dengue haemorrhagic fever // Curr. Sci. 1999. V. 76. P. 63–69. 20. Coffin J. M. Evolution of retroviruses: fossils in our DNA // Proceed. Amer. Philosoph. Soc. 2004. V. 148, № 3. P. 264–280. 21. Costas J., Naverira H. Evolutionary history of the human endogenous retrovirus family ERV9 // Mol. Biol. Evol. 2000. V. 17, № 2. P. 320–330. 22. Dejnirattisai W., Jumnainsong A., Onsirisakul N. Cross-reacting antibodies enhance dengue virus infection in humans // Science. 2010. V. 328. P. 745–748. 23. Delgado M. F., Coviello S., Monsalvo A. C. et al. Lack of antibody affinity maturation due to poor Toll-like receptor stimulation leads to enhanced respiratory syncytial virus disease // Nat. Med. 2009. V. 15. P. 34–41. 24. Dworak L. J., Wolfinbarger J.B., Bloom M.E. Aleutian mink disease parvovirus infection of K562 cells is antibody-dependent and is mediated via an Fc(gamma)RII receptor // Arch. Virol. 1997. V. 142, № 2. P. 363–373. 25. Flipse J., Wilschut J., Smit J. M. Molecular mechanisms involved in antibody-dependent enhancement of Dengue virus infection in humans // Traffic. 2013. V. 14. P. 25–35. 26. Frost S., Wrin T., Smith D. M. et al. Neutralizing antibody responses drive the evolution of human immunodeficiency virus type 1 envelope during recent HIV infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102, № 51. P. 18514–18519. 27. Fulginiti F. A., Eller J. J., Downie A. W., Kempe C. H. Altered reactivity to measles virus. Atypical measles in children previously immunized with inactivated measles virus vaccines //JAMA. 1967. V. 202. P. 1075–1080. 28. Fust G. Enhancing antibodies in HIV infection // Parasitology. 1997. V. 115, Suppl: S 127–140. 29. Goulld E.A., Buckley A. Antibody-dependent enhancement of Yellow Fever and Japanese encephalitis virus neurovirulence // J. Gen. Virol. 1989. V. 70. P. 1605–1608. 30. Halstead S.B., Mahalingam P.S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes // Lancet Infect. Dis. 2010. V. 10, № 10. P. 712–722. 31. Halstead S. B., Chow J., Marchette N. J. Immunologic enhancement of Dengue virus replication // Nat. New Biol. 1973. V. 243. P. 24–26 32. Halstead S. B., Nimmannitya S., Yamarat C., Russell P.K. Hemorrhagic fever in Thailand; recent knowledge regarding etiology // Jpn. J. Med. Sci. Biol. 1967. V. 20 (Suppl.). P. 96–103. 33. Han J.-F., Cao R., Deng Y. et al. Antibody dependent enhancement infection of Enterovirus 71 in vitro and in vivo // Virol. J. 2011. V. 8. 34. Hawkes R. A. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1964. V. 43. P. 465–482. 35. Hawkes R. A., Lafferty K.J. The enhancement of virus infectivity by antibody // Virology. 1967. V. 33. P. 250–261. 36. He X., Sun X., Wang J. et al. Antibody-enhanced, Fc gamma receptor-mediated endocytosis of Clostridium difficile toxin A // Inf. Immunol. 2009. V. 77, № 6. P. 2294–2303. 37. Henchal E. A., McCown J. M., Burke D. S. et al. Epitopic analysis of antigenic determinants on the surface of Dengue-2 virions using monoclonal antibodies // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1985. V. 34. P. 164–169. 38. Homsy J., Meyer M., Tateno M. et al. The Fc and not CD4 receptor mediates antibody enhancement of HIV infection in human cells // Science. 1989. V. 16, № 244. P. 1357–1360. 39. Hosie M.J., Osborne R., Reid G. et al. Enhancement after feline immunodeficiency virus vaccination // Vet. Immunol. Immunopathol. 1992. V. 35. P. 191–197. 40. Huisman W., Karlas K.H., Siebelink K.H. et al. Feline immunodeficiency virus subunit vaccines that induce virus neutralizing antibodies but no protection against challenge infection // Vaccine. 1998. V. 16. P. 181–187. 41. Iankov I. D., Pandey M., Harvey M. et al. Immunoglobulin G antibody-mediated enhancement of measles virus infection can bypass the protective antiviral immune response // J. Virol. 2006. V. 80, № 17. P. 8530–8540. 42. Issel C.J., Horohov D.W., Lea D.F. et al. Efficacy of inactivated whole-virus and subunit vaccines in preventing infection and disease caused by equine infectious anemia virus // J. Virol. 1992. V. 66. P. 3398–3408. 43. Kim H.W., Canchola J.G., Brandt C.D. et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine // Am. J. Epidemiol. 1969. V. 89. P. 422–434. 44. King A. A., Sands J.J., Porterfield J.S. Antibody-mediated enhancement of rabies virus infection in a mouse macrophage cell line (P388D1) // J. Gen. Virol. 1984. V. 65. P. 1091–1093. 45. Kreil T. R., Eibl M. M. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model // J. Virol. 1997. V. 71, № 4. P. 2921–2927. 46. Kurosu T. Quasispecies of dengue virus // Trop. Med. and Health. 2011. V. 39, № 4. P. 29–36. 47. Lidbury B. A., Mahalingam S. Specific ablation of antiviral gene expression in macrophages by antibody-dependent enhancement of Ross River virus infection // J. Virol. 2000. V. 74. P. 8376–8381. 48. Linn M. L., Aaskov G., Suhrbier A. Antibody-dependent enhancement and persistence in macrophages of an arbovirus associated with arthritis // J. Gen. Virol. 1996. V. 77. P. 407–411. 49. Maglione P. J., Xu J., Casadevall A., Chan J. Fc gamma receptors regulate immune activation and susceptibility during Mycobacterium tuberculosis infection // J. Immunol. 2008. V. 180. P. 3329–3338. 50. Mathew A., West K., Kalayanarooj S. et al. B-cell responses during primary and secondary dengue virus infections in humans // J. Infect. Dis. 2011. V. 204. P. 1514–1522. 51. Mdurvwa E.G., Ogunbiyi P.O., Gakou H.S., Reddy P.G. Pathogenic mechanisms of caprine arthritisencephalitis virus // Vet. Res. Commun. 1994. V. 18. P. 483–490. 52. Mealey R. H., Leib S. R., Littke M.H. et al. Viral load and clinical disease enhancement associated with a lentivirus cytotoxic T lymphocyte vaccine regimen // Vaccine. 2009. V. 27. P. 2453–2468. 53. Mehlhop E., Ansarah-Sobrinho C., Johnson S. et al. C1q Inhibits antibody-dependent enhancement of Flavivirus infection in vitro and in vivo in an IgG subclass specific manner // Cell Host Microbe. 2007 V. 2, № 6. Р. 417–426. 54. Meyer K., Ait-Goughoulte M., Keck Zhen-Yong et al. Antibody-dependent enhancement of hepatitis C virus infection // J. Virol. 2008. V. 82, № 5. P. 2140–2149. 55. Moghaddam A., Olszewska W., Wang B. et al. A potential molecular mechanism for hypersensitivity caused by formalin-inactivated vaccines // Nat. Med. 2006. V. 12. P. 905–907. 56. Nakayama E., Tomabechi D., Matsuno K. et al. Antibody-dependent enhancement of Marburg virus infection // J. Infect. Dis. 2011. V. 204. P. 978–985. 57. Porter A. D., Larsen A. E., Porter H. G. The pathogenesis of Aleutian disease of mink. II. Enhancement of tissue lesions following the administration of a killed virus vaccine or passive antibody // J. Immunol. 1972. V. 109. P. 1–7. 58. Prabhakar B. S., Nathanson N. Acute rabies deaths mediated by antibody // Nature. 1981. V. 290. P. 590–5991. 59. Radkowski M. T., Laskus T., Goch A. et al. Affinity of anti-GP41 antibody in patients infected with human immunodeficiency virus type I // Eur. J. Clin. Invest. 1993. V. 23. P. 455–458. 60. Reed H. Intelligent discussion on HIV vaccine serves as a small consolation for slow progress // Yale J. Biol. 2011. V. 84. P. 153–154. 61. Reimer L. G. Q Fever // Clin. Microbiol. Rev. 1993. V. 6, № 3. P. 193–198. 62. Robinson W. E., Montefiori D.C., Mitchell W.M. Antibody-dependent enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection // Lancet. 1988. V. 9, № 1. P. 790–794. 63. Sekaly R.-P. The failed HIV Merck vaccine study: a step back or a launching point for future vaccine development? // J. Exp. Med. 2008. V. 21. V. 205, № 1. P. 7–12. 64. Shankarappa R., Margolick J. B., Gange S. J. et al. Consistent viral evolutionary changes associated with the progression of human immunodeficiency virus type 1 infection // J. Virol. 1999. V. 73, № 12. P. 10489–10502. 65. Shannon J., Heinzen R. Adaptive immunity to the obligate Intracellular pathogen Coxiella burnetii // Immunol. Res. 2009. V. 43, № 1–3. P. 138–148. 66. Suhrbier A., La Linn M. Suppression of antiviral responses by antibody-dependent enhancement of macrophage infection // Trends Immunol. 2003. V. 24. P. 165–168. 67. Takada A., Ebihara H., Feldmann H. et al. Epitopes required for antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection // J. Infec. Dis. 2007. V. 196. P. 347–356. 68. Takada A., Feldmann H., Ksiazek T. G. et al.Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection //J. Virol. 2003. V. 77, № 13. P. 7539–7544. 69. Takada A., Watanabe S., Okazak K. et al. Infectivity enhancing antibodies to Ebola virus glycoprotein // J. Virol. 2001. V. 75, № 5. P. 2324–2330. 70. Takano T., Kawakami S., Yamada S. et al. Antibody-dependent enhancement occurs upon re-infection with the identical serotype virus in feline infectious peritonitis virus infection // J. Vet. Med. Sci. 2008. V. 70, № 12. P. 1315–1321. 71. Takeda A., Tuazon C. U., Ennis F. A. Antibody-enhanced infection by HIV-1 via Fc receptor-mediated entry // Science. 1988. V. 242. № 4878. P. 580–5833. 72. Thomas H. I., Wilson S., O’Tolle C. M. et al. Differential maturation of avidity of IgG antibodies to gp41, p24 and p17 following infection with HIV-1 // Clin. Exp. Immunol. 1996. V. 103. P. 185–191. 73. Tirado S. M., Yoon K. J. Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease // Viral Immunol. 2003. V. 16. P. 69–86. 74. Tsai Y. T., Chang S. Y., Lee C. N., Kao C. L. Human TLR3 recognizes dengue virus and modulates viral replication in vitro // Cell. Microbiol. 2009. V. 11. P. 604–615. 75. Ubol S., Chareonsirisuthigul T., Kasisith J., Klungthong C. Clinical isolates of Dengue virus with distinctive susceptibility to nitric oxide radical induce differential gene responses in THP-1 cells // Virology. 2008. V. 376. P. 290–296. 76. Ubol S., Halstead S. B. How innate immune mechanisms contribute to antibody-enhanced viral infections // Clin. Vac. Immunol. 2010. V. 17, № 12. P. 1829–1835. 77. Vaccination and Enrollment Are Discontinued in Phase II Trials of Merck’s Investigational HIV Vaccine Candidate // News Release. 78. Vennema H., De Groot R., Harbour D. et al. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization // J. Virol. 1990. V. 64. P. 1407–1409. 79. Vennema H., Poland A., Foley J., Pedersen N.C. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses // Virology. 1998. V. 243, № 1. P. 150–157. 80. Wallace M. J., Smith D. W., Broom A. K. et al. Antibody-dependent enhancement of Murray Valley encephalitis virus virulence in mice // J. Gen. Virol. 2003. V. 84, № 7. P. 1723–1728. 81. Wang S. Z., Rushlow K. E., Issel C. J. et al. Enhancement of EIAV replication and disease by immunization with a baculovirus-expressed recombinant envelope surface glycoprotein // Virol. 1994. V. 199. P. 247–251. 82. Webster R. G., Askonas B. A. Cross-protection and cross reactive cytotoxic T-cells induced by influenza virus vaccines in mice // Eur. J. Immunol. 1980. V. 10. P. 396–401. 83. Weiss R. C., Scott F. W. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever // Comp. Immune. Microbiol. Infect. Dis. 1981. V. 4. P. 175–188. 84. Yoon K. J., Wu L. L., Zimmerman J. J., Hill H. T., Platt K. B. Antibody-dependent enhancement (ADE) of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) infection in pigs // Viral. Immunol. 1996. V. 9. P. 51–63. 85. Yoong P. Enhancement of bacterial virulence by antibody neutralization of immune-activating toxins // Virulence. 2010. V. 1, № 5. P. 409–413. 86. Zellweger R. M., Prestwood T. R., Shresta S. Enhanced infection of liver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody-induced severe dengue disease // Cell. Host. Microbe. 2010. Vol. 7. P. 128–139. 87. Zhang H., Hoffmann F., He J. et al. Evolution of subtype C HIV-1 Env in a slowly progressing Zambian infant // Retrovirology. 2005 (http://www.retrovirology.com/content/2/1/6).
Библиографическое описание:Миронов А. Н., Супотницкий М. В., Лебединская Е. В. Феномен антителозависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. с. 12–25.
Bibliographical description:Mironov A. N., Supotnitskiy М. V., Lebedinskaya E. V. The phenomenon of antibody-dependent enhancement of infection in the vaccinated and convalescents // Biopreparats (Biopharmaceuticals). 2013. No. 3. p. 12–25.
ССЫЛКИ ПО ТЕМЕ
Супотницкий М. В. Неисследованные тупики вакцинации // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. — 2011. — Т. 1, № 3–4. — С. 118–127. Супотнiцький М. В. Чому ми не здолаемо ВIЛ/СНIД (Почему мы не победим ВИЧ/СПИД-пандемию) // Iнфекцiйнi хвороби. — 2012. — № 1 (67). — С. 88–96; № 2 (68). — С. 104–114. Супотницкий М. В. Антитела в инфекционных и эпидемических процессах // Новости медицины и фармации. — 2013. — № 8 (456).
