Для чего применяют медицинскую желчь
Рискует каждый пятый. Что и как есть, чтобы не было холестериновых камней?
Мы много говорим про холестерин и бляшки в сосудах, но редко вспоминаем о холестериновых камнях в желчном пузыре. А ведь, согласно статистике, они бывают у каждого пятого. И значительную роль в их появлении играет питание. Как составить рацион, чтобы таких камней не было?
Рискует каждый пятый
Миллионы людей носят в желчных пузырях холестериновые камни. По статистике, они встречаются у 10–30% взрослых. Но это средние показатели, среди женщин цифры существенно выше: у них камни бывают в 3–8 раз чаще, чем у мужчин. Это связано с женскими гормонами. Как в связи с наличием их у каждой женщины, так и с противозачаточными гормональными средствами – есть данные о том, что они могут повышать риск образования холестериновых камней в желчном пузыре.
Главная сложность выявления этой проблемы даже не в каких-то болях, а в том, что из-за обнаружения камней делаются хирургические операции, при которых удаляют желчный пузырь. А ведь это серьёзная операция. Ещё недавно её проводили открытым способом, через большой разрез, было много осложнений и даже смертельных случаев. Сегодня обычно делают её лапароскопически – через «соломинку», но это всё равно непростая процедура. В реальности же операция показана далеко не всем. Но при этом, безусловно, наличие таких камней для здоровья совсем не полезно.
Клубок болезней
И как показывают многочисленные исследования, в этом может помочь правильное питание. Роль наследственности в развитии этой болезни – 25%. И, значит, питание и образ жизни могут сыграть большую роль в её предупреждении. К тому же такой рацион поможет в защите от многих других заболеваний. Ведь такие камни в желчном пузыре завязаны в один «клубок» с иными болезнями обмена веществ – метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, дислипидемиями (повышение холестерина и липидов крови).
Что и как есть, чтобы не было камней?
Способствуют образованию камней. Фастфуд, мясо (особенно жирное), сахар и другие легкоусваиваемые углеводы (сладкое, мучное, газировки), низкое потребление клетчатки, очень низкокалорийные диеты (до 1500 ккал в день), большое потребление фруктозы (диабетические продукты, мёд, газировки с фруктозой), фасоль и другие бобовые, недостаток витамина C, переедание (избыточное потребление калорий), длительное голодание.
Защищают от формирования камней. Мононенасыщенные и полиненасыщенные жиры (растительные масла), орехи, клетчатка (овощи, фрукты и цельнозерновые продукты), кальций (молочные продукты), умеренное употребление алкоголя, содержащего не более 20–40 г чистого спирта в день, кофе и кофеин, витамин C и богатые им продукты, регулярный режим питания, вегетарианская диета, рыба и рыбий жир, при низкокалорийных диетах важно потреблять достаточное количество жиров (7–10 г в день).
Мнение эксперта
Врач-гастроэнтеролог, доктор медицинских наук, профессор Сеченовского университета Алексей Буеверов:
– На холестериновые камни приходится 90% всех камней, образующихся в желчном пузыре. Это очень распространённое заболевание, и чаще оно встречается у женщин. Причём если камни есть у матери, то с высокой вероятностью они будут и у дочери. Чаще их диагностируют у полных людей, чем у худых. Есть такая теория, что образование холестериновых камней – это побочный эффект защитного механизма, с помощью которого печень берёт избыточный холестерин из крови и направляет его в желчные протоки, а потом и в пузырь.
Пациенты обычно думают, что о наличии камней говорит чувство тяжести или ноющие и иные боли в правом подреберье. Это не так, камни такие симптомы не вызывают. И даже если на фоне подобных болей их выявили, это лишь совпадение. Вообще, чаще всего камни обнаруживают случайно при ультразвуковом исследовании (УЗИ) по какому-то другому поводу. Нередко бывает, что хирурги сразу предлагают удалить желчный пузырь. Делать такую операцию из-за наличия камней, которые не беспокоят, неправильно.
Для хирургического лечения должны быть серьёзные показания, например периодические обострения болезни, желчные колики, закупорка камнями желчевыводящих путей (из-за этого возникает желтуха и может быть разрыв желчного пузыря). Если же камни не беспокоят, делать операцию не надо. После удаления желчного пузыря существенно повышается риск развития жирового гепатоза (отложение большого количества жира в печени). К тому же у этого органа есть своя важная функция, он участвует в обмене желчных кислот.
Если камни не старые и не больше 3 см в диаметре, их можно попробовать растворить. Для этого используют препараты с урсодезоксихолевой кислотой. Её действие связано с неким природным феноменом. В желчи человека содержание этой кислоты – 1–4%, а в желчи гималайского медведя – 90%, и потому у него никогда не бывает желчнокаменной болезни. Кислота препятствует выпадению в осадок холестерина и способствует растворению камней. Препаратом с нею нужно пользоваться и при так называемом сладж-синдроме – образовании холестериновых сгустков и выпадении их в осадок. Эта стадия предшествует образованию камней и никакими симптомами себя не проявляет. Обычно её тоже случайно обнаруживают при УЗИ.
Если же камни очень большие, их лучше удалять, так как они способствуют развитию рака желчного пузыря.
Действие активированного угля на организм человека
Активированный уголь относится к мощным абсорбентам естественного (природного) происхождения.
Его получают из различных органичных веществ (торф, уголь из шахт, древесины и т. д.), а после специальной тепловой обработки происходит образование пористой структуры.
Что такое адсорбент?
Это вещество со способностью впитывания большого количества ядовитых компонентов. Благодаря применению угля их можно быстро и эффективно вывести из организма. Таблетки используют в качестве вспомогательного средства дезинтоксикации при наличии простудных, инфекционных заболеваний, а также при различных специальных диетах (с очистительной целью).
Полезные свойства активированного угля
Уголь – простое и действенное средство, отлично фильтрующее воду. Известно, что он поглощает ряд тяжелых металлов, включая ртуть и свинец. При этом полезным для организма минералам вред не наносится. С помощью угля можно эффективно очищать спирт или водку домашнего приготовления с дальнейшим безопасным ее применением для изготовления лечебных настоек.
Адсорбирующее действие активированного угля способствует:
Активированный уголь назначают для лечения хронической почечной недостаточности, цирроза печени и бронхиальной астмы, при повреждениях костей, для препятствования инфекционным, гнойным и легочным осложнениям.
Общепринятая доза – одна таблетка на десять килограмм веса. Принимать не более десяти дней.
Социальная сеть аптек Столички реализует большой перечень различных адсорбентов по самым низким ценам. Смотрите каталог на сайте.
Искусство диетотерапии при заболеваниях желчевыводящих путей
Питание является важнейшей составляющей частью терапии заболеваний желчевыводящих путей. С помощью диеты можно воздействовать на различные механизмы патогенеза при данной патологии: холестатический синдром, нарушение физико-химических свойств желчи, воспаление, дисмоторику желчевыводящих путей и кишечника.
Для нормального функционирования билиарной системы необходимы следующие условия: адекватная выработка желчи гепатоцитами, беспрепятственный ее пассаж по желчевыводящим путям, хорошая сократительная функция желчного пузыря и нормальное давление в просвете двенадцатиперстной кишки.
Питание является важнейшей составляющей частью терапии заболеваний желчевыводящих путей
Белок в рационе
Холерез (выделение желчи печеночными клетками) зависит от характера питания, прежде всего от количества и качества белков в рационе. Большинство клиницистов считают, что количество белков в рационе должно соответствовать физиологической норме: 1 г на 1 кг идеальной массы тела, из них 50 % должны составлять белки животного происхождения (мясо, рыба, птица, яйца, молочные продукты).
Белки являются важнейшим фактором, обеспечивающим стабильность растворов холестерина за счет увеличения содержания желчных кислот и относительного снижения уровня холестерина. Животные белки богаты незаменимыми аминокислотами и липотропными факторами (метионином, холином), которые предупреждают развитие жировой дистрофии печени. Из продуктов растительного происхождения большое количество метионина и холина содержат соевая мука, овсяная и гречневая крупы. Особый интерес представляют серосодержащие аминокислоты (метионин, цистин, цистеин), так как сера усиливает холерез, входит в состав цитохромов и таурина, необходимого для связывания желчных кислот. Аминокислоты триптофан и тирозин также стимулируют синтез в печени желчных кислот. Повышенное количество белков (до 1,5 г/кг) требуется больным при наличии белково-энергетической недостаточности.
Адекватно обеспечить потребности организма в белке только за счет обычной пищи — слишком сложная задача диетологии во многих клинических случаях, особенно когда идет речь о лечении больных в острой фазе заболеваний, в случаях энтеральной несостоятельности пищеварительного конвейера и, конечно, при белково-энергетической недостаточности. Именно для этого согласно Приказу Минздрава РФ № 330 от 5.08.2003 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации» (с изменениями, внесенными приказом Минздравсоцразвития России от 26.04.2006 № 316) для оптимального решения данной проблемы рекомендованы специализированные продукты питания.
В первую очередь здесь стоит обратить внимание на смеси белковые композитные сухие (СБКС) (такие, например, как «Дисо®» «Нутринор», «Дисо®» «Нутрифиб») — группу продуктов наиболее глубоко и по широкому диапазону нозологических форм с хорошими результатами, изученных в клинической медицине. За счет введения данных продуктов в стандартные, специализированные и индивидуальные диеты осуществляется замена до 20 % белков ежедневного рациона диетического питания пациента белками, обладающими высокой пластичностью, способностью быстро и без перегрузок ферментных систем утилизироваться на всех физиологических этапах пищеварения, выигрышно по отношению к белкам традиционного питания россиянина не сопровождающимися неблагоприятными реакциями организма в виде различных форм пищевой непереносимости.
Для решения рассматриваемого вопроса у больных с билиарной патологией смеси белковые композитные сухие вводятся в карточки- раскладки в качестве компонента для приготовления готовых блюд для диетического (лечебного) питания. Следует обратить внимание, что СБКС, относящиеся к категории средств усиленного диетического питания, безопасны и соответствуют установленным санитарно-гигиеническим нормам.
Наиболее часто в своей клинической деятельности мы (авторы данной статьи) используем смесь белковую композитную сухую «Дисо®» «Нутринор». Этот продукт имеет хорошие вкусовые данные, при использовании не нарушает привычных органолептических и вкусовых качеств готовых блюд, его применение значительно сокращает время приготовления специализированных блюд (исключается процесс протирания). В 20,0 г (1 ст. л.) смеси «Дисо®» «Нутринор» содержится 8,0 г белков высокой биологической активности, поэтому двукратный прием этого продукта обеспечивает 20–25 % суточной потребности белка.
Приводим несколько вариантов приготовления готовых блюд с использованием смесей белковых композитных сухих для больных с обострениями хронических заболеваний системы желчевыделения и при острых билиарных процессах:
Большой опыт авторов настоящей статьи в использовании белковых специализированных продуктов в диетическом питании при самых различных заболеваниях, в том числе послеоперационных состояниях, позволяет им планировать серию статей по данному вопросу в будущих номерах журнала.
Режим питания при заболеваниях желчевыводящих путей
Большое значение для профилактики и лечения холестатического синдрома имеет режим питания. Сокращение желчного пузыря происходит в ответ на прием пищи. «Лучшим средством, противодействующим застою желчи, является частый прием пищи… каждые 3–4 часа», — писал основоположник отечественной диетологии М. И. Певзнер (1949). Это положение часто нарушается пациентами, рацион у некоторых состоит из завтрака и ужина. Редкие приемы пищи способствуют развитию холестаза (недостаточности выделения желчи, обусловленной нарушением ее выработки печеночными клетками или прекращением тока желчи по желчным протокам), а при наличии повышенной литогенности желчи — образованию камней. Дробное питание помогает избежать переедания. Обильные приемы даже диетической пищи могут вызвать боль и диспепсические явления, спровоцировать приступ печеночной колики у больных желчнокаменной болезнью.
Жиры в рационе
Наиболее выраженным холекинетическим действием обладают жиры. Жиры улучшают вкусовые качества пищи, вызывают чувство насыщения, способствуют усвоению жирорастворимых витаминов (A, D, E, К), являются самым богатым источником энергии.
Хотите больше новой информации по вопросам диетологии?
Оформите подписку на информационно-практический журнал «Практическая диетология»!
Из животных жиров лучше всего использовать сливочное масло, так как оно хорошо усваивается и содержит витамины А, К, арахидоновую кислоту. Не вызывает сомнений необходимость ограничивать в питании тугоплавкие жиры (бараний, свиной, говяжий), потому что они трудно усваиваются, содержат много холестерина и насыщенных жирных кислот, могут способствовать образованию холестериновых камней и развитию жировой инфильтрации печени.
Особое место в лечебном питании при заболеваниях желчевыводящих путей принадлежит растительным маслам: подсолнечному, кукурузному, оливковому, хлопковому, соевому и др. Растительное масло усиливает процессы желчеобразования и желчеотделения за счет стимуляции синтеза гормона холецистокинина. Содержащиеся в нем полиеновые жирные кислоты — линолевая, линоленовая, арахидоновая — активируют ферменты липолиза, улучшают обмен холестерина, способствуя образованию его более лабильных эфиров. Арахидоновая кислота синтезируется в организме из линолевой, а последняя является незаменимой. В наибольшем количестве линолевая кислота содержится в подсолнечном и кукурузном маслах. Мононенасыщенной олеиновой кислотой богаты оливковое, горчичное, миндальное и персиковое масла. По сравнению с другими маслами оливковое масло лучше переносится при болезнях гепатобилиарной системы, хроническом панкреатите.
Полезно нерафинированное подсолнечное масло, в котором содержание витамина Е в 4 раза больше, чем в оливковом, к тому же оно является хорошим источником фосфолипидов. Витамин Е обладает выраженной антиоксидантной активностью, предохраняет полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран от перекисного окисления. Арахидоновая кислота является предшественником простагландинов, которые усиливают моторику гладкой мускулатуры, в том числе и желчного пузыря, а простагландин Е2 обладает цитопротективным действием, то есть защищает слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от повреждающего действия желчных кислот, этанола, щелочей, кислот, гипертонического раствора хлористого натрия, нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостериодов. Однако избыточное потребление полиненасыщенных жирных кислот у больных с гипертригицеридемией может повышать литогенность желчи и способствовать развитию камней.
Ограничить жиры?
Количество жиров в рационе больных с патологией гепатобилиарной системы определяется индивидуально. Вопреки распространенному мнению врачей и больных о необходимости строгого ограничения жиров при заболеваниях желчевыводящих путей, большинство клиницистов в настоящее время считают, что общее количество жиров в рационе большинства пациентов должно соответствовать индивидуальной физиологической норме.
Ограничение или увеличение жиров показано лишь в определенных ситуациях. Основная стандартная диета, предложенная Приказом Министерства здравоохранения РФ от 5.08.2003 № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации» (с изменениями от 7 октября 2005 г., 10 января, 26 апреля 2006 г.) вместо диеты № 5, и вариант диеты с механическим и химическим щажением (вместо диеты № 5а) рекомендуют 70–80 г жиров, из них 25–30 г растительных.
Ограничивают общее количество жиров в рационе до 50 г в сутки и менее лишь в некоторых случаях: при стеаторее любого генеза (печеночной, панкреатической, кишечной), при поносах; при печеночно-клеточной недостаточности, при необходимости щадить билиарную систему (например, в ранние сроки после холецистэктомии).
Ограничивают растительные масла у больных с частыми приступами печеночной колики. Иногда имеет место необоснованное ограничение или исключение растительных масел из рациона из-за боязни спровоцировать боль. Однако желчегонное действие растительного масла у больных холециститом и желчнокаменной болезнью значительно меньше, чем у здоровых людей, за счет снижения синтеза желчегонных гормонов (холецистокинина, бомбезина и др.) на фоне атрофического дуоденита.
Увеличивают общее количество жиров до 100–120 г за счет растительных при необходимости усилить желчегонное действие пищи. При этом соотношение животных и растительных жиров составляет 1:1. Подобную диету можно назначить на ограниченный срок (не более 3 недель) при наличии внепеченочного холестаза и запоров. Важно жиры распределить равномерно в течение дня и избегать технологических приемов приготовления пищи (тушения, пассерования и жарения), при которых образуются токсические продукты термического окисления жиров (альдегиды, кетоны, акролеин) и частично разрушаются полиненасыщенные жирные кислоты.
Соки — возбудители секреции
В профилактике и лечении холестаза значительную роль играют соки. По данным Н. И. Лепорского (1877–1952, советский терапевт, автор трудов по физиологии и патологии кровообращения, пищеварения и высшей нервной деятельности), самыми сильными возбудителями желчеобразования являются морковный, редечный, репный и огуречный соки, которые увеличивают выработку желчи в 2–3 раза.
Желудочную секрецию сильнее всего стимулируют свекольный, капустный и брюквенный соки, особенно разбавленные в 10 раз. При этом морковный, капустный и брюквенный соки не вызывают раздражения слизистой оболочки желудка в отличие от свекольного и редечного.
Сочетание овощных соков с белками, жирами и углеводами пищи приводит к увеличению желчеобразования в среднем на 49 %. По мнению Н. И. Лепорского, сочетание овощей с жирами — это холеретика (желчегонное средство), не уступающая многим лекарствам. В последующие годы другими исследователями было также показано стимулирующее влияние овощей и соков на функции желудка, поджелудочной железы и желчеотделение. Так, в своей клинической деятельности мы с успехом применяли диету с включением на второй завтрак сырой тертой моркови (150 г) с растительным маслом (10 г) и добавлением 6 г микрокристаллической целлюлозы в кислородный коктейль, котлеты, запеканки или соусы. На фоне данной диеты достоверно чаще по сравнению со стандартной диетой № 5 уменьшались явления холестаза и запоры.
Уменьшить воспаление
С целью уменьшения воспаления в желчном пузыре в диете ограничивают поваренную соль до 3 г в сутки и простые углеводы (10 % от общего количества углеводов), избыточное потребление которых не только поддерживает воспаление, но и увеличивает насыщение желчи холестерином, способствует застою желчи и сдвигу ее рН в кислую сторону, таким образом, создает условия для образования холестериновых камней. Общее количество углеводов соответствует физиологической норме.
Ценность пищевых волокон
Для снижения интрадуоденального давления и, таким образом, для улучшения оттока желчи необходимо обеспечить регулярный стул за счет достаточного потребления воды (которая необходима также и для гидрохолереза), растительных масел и пищевых волокон. Пищевые волокна понижают давление в двенадцатиперстной кишке и тем самым улучшают отток желчи в кишку. Основными представителями пищевых волокон являются неперевариваемые углеводы — целлюлоза (клетчатка), гемицеллюлоза, пектиновые вещества. Источники пищевых волокон — это фрукты, ягоды, овощи, отруби. Данные продукты обладают и другими лечебными свойствами: они ощелачивают желчь, содержат витамины С и Р, каротиноиды. Дефицит пищевых волокон, обусловленный употреблением в пищу рафинированных продуктов питания, способствует росту в цивилизованных странах заболеваемости желчнокаменной болезнью. Пищевые волокна способствуют размягчению кала, усиливают перистальтику кишечника, экскрецию холестерина с калом. При употреблении в пищу отрубей увеличивается количество первичных и уменьшается количество вторичных желчных кислот. Это объясняется влиянием пищевых волокон на бактериальную флору кишечника, которая участвует в дегидроксилировании первичных желчных кислот. Связывающая способность различных пищевых волокон по отношению к желчным кислотам неодинакова. Она особенно высока у фруктов (яблок, груш), ягод (малины), овощей (цветной капусты, моркови, картофеля, пастернака, зеленого горошка), пшеничных отрубей и хлеба из непросеянной муки.
Фрукты, ягоды и овощи являются источником природных антиоксидантов (витаминов С, Р, каротиноидов), роли которых в настоящее время придается большое значение.
Улучшить свойства желчи
Одним из направлений лечебного и профилактического питания при заболеваниях желчевыводящих путей, особенно при желчнокаменной болезни, является улучшение физико-химических свойств желчи за счет снижения содержания в ней холестерина, увеличения содержания желчных кислот и щелочности, уменьшения вязкости. В диете ограничивают продукты, богатые холестерином (субпродукты, желтки яиц, масло сливочное, сыры, икру). При этом общее содержание холестерина в рационе не должно превышать 300 мг/сут.
Ощелачивают желчь продукты, содержащие калий, магний, кальций (фрукты, овощи, молочные продукты), в то время как избыток мясных, крупяных и хлебобулочных изделий сдвигает рН желчи в кислую сторону. С целью уменьшения концентрации желчи показано обильное питье (количество жидкости в рационе — не менее 35 мл/кг идеальной массы тела), курсы питьевого лечения минеральными водами. Для профилактики слущивания эпителия желчных путей, который может стать центром кристаллизации желчи, необходимо адекватное поступление с пищей витамина А и его предшественников — каротиноидов. Следует отметить, что усвоение жирорастворимых витаминов при патологии гепатобилиарной системы у некоторых больных может быть нарушено из-за дефицита желчных кислот.
Не навреди!
С помощью диеты можно воздействовать на моторику желчного пузыря и функцию сфинктера Одди (гладкая мышца, располагающаяся в большом дуоденальном сосочке, находящемся на внутренней поверхности нисходящей части двенадцатиперстной кишки). Так, при наличии гипермоторной дискинезии желчного пузыря, спазме сфинктера Одди, нефункционирующем желчном пузыре показано ограничение жиров, яичных желтков, орехов и др. Полезно включать в рацион продукты, содержащие большое количество магния, который уменьшает спазм гладкой мускулатуры. Пищевые источники магния — это отруби пшеничные, гречка, пшено, арбуз, соя, крабы, морская капуста. Следует особо подчеркнуть плохую переносимость больными холодной пищи (мороженого, кефира из холодильника и др.), которая может вызывать спазм сфинктера Одди и боль, вплоть до развития приступа печеночной колики.
При гипотонии желчного пузыря рацион должен содержать продукты, обладающие холекинетическим действием. Традиционный совет врачей «Не ешьте жирного и жареного» часто приводит к развитию гипомоторной дискинезии желчного пузыря («ленивому» желчному пузырю).
При анализе фактических рационов питания пациентов с патологией билиарной системы нами наиболее часто выявлялись следующие ошибки:
Хотите больше новой информации по вопросам диетологии?
Оформите подписку на информационно-практический журнал «Практическая диетология»!
Для чего применяют медицинскую желчь
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
ПБЦ — первичный билиарный цирроз
ПСХ — первичный склерозирующий холангит
РКИ — рандомизированное контролируемое исследование
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
УДХК — урсодезоксихолевая кислота
ФНО — фактор некроза опухоли
Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на протяжении многих лет привлекают к себе внимание клиницистов. Это обусловлено многими причинами, основные среди них, на наш взгляд, заключаются в том, что, во-первых, УДХК является одним из звеньев энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК) в организме, во-вторых, палитра эффектов УДХК красочна и многообразна и, наконец, в-третьих, ее препараты окружены «интригами» — непрекращающимися спорами об их положительных и отрицательных эффектах.
Последние пять—семь лет ознаменовались неким бумом на так называемые гепатопротекторы, к которым многие причисляют и УДХК. Сам термин не сходит с уст выступающих на различных конференциях, множество публикаций об этом заполонило медицинские (и не только) интернет-сайты. Только ленивый участковый терапевт не назначает эти препараты практически всем пациентам «для защиты печени». Сами пациенты готовы платить деньги за «протектор», не вполне понимая, зачем он им нужен и нужен ли вообще. Возможно, именно поэтому врачебное сообщество усилило внимание к этим препаратам, стали весьма критично относиться к показаниям, вопросам эффективности и безопасности данной терапии.
УДХК (3α, 7β-дигидрокси-5β-холан-24-оевая кислота) — это гидрофильная третичная ЖК, которая, как и другие ЖК, относится к стероидам и способна эмульгировать жиры кишечного содержимого (рис. 1). В организме человека она синтезируется в весьма незначительных количествах (менее 3—5% пула ЖК, по данным разных авторов). Считается, что основное место ее синтеза в организме тонкая кишка, в которой УДХК образуется из 7-кето-литохолевой кислоты путем 7b-эпимеризации при участии нормальной кишечной микрофлоры [2, 3].
Рис. 1. Структура урсодезоксихолевой кислоты.
Интересна история открытия УДХК. Изначальное ее добывали из медвежьей желчи, что закреплено в латинском названии кислоты — Ursodeoxycholic acid (ursus переводится как «медведь»). Известно, что еще врачи Древнего Китая использовали сухую медвежью желчь для лечения не только заболеваний печени и желчного пузыря, но и расстройств зрения. Основным компонентом этой желчи была, конечно, УДХК, концентрация которой особенно высока в период зимней спячки медведей [4]. Терапевтический эффект медвежьей желчи оставался загадкой до начала XX века.
Годом открытия УДХК можно считать 1902, когда шведский биохимик Олаф Хаммарстен (О. Hammarsten) выделил это вещество из желчи медведя и дал его молекуле название «урсохолеиновая кислота». Однако имеются данные [5], что в своих трудах О. Хаммарстен на самом деле описал не урсодезоксихолевую, а хенодезоксихолевую кислоту (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота). Современное название молекуле УДХК подарил японский исследователь Shoda. Он получил кислоту в кристаллическом виде, а ее точная химическая структура была определена другим японским химиком — Т. Iwasaki в 1936 г. (цит. по [6]). В 1954 г. японский ученый T. Kanazawa и соавт. впервые синтезировали УДХК и описали метод ее синтеза [7]. Официальное применение этой кислоты в медицине началось во второй половине XX века, когда в 1957 г. компания Tokyo Tanabe (Япония) впервые синтезировала УДХК высокой очистки и зарегистрировала ее под торговым названием «Urso» [6].
1972 г. ознаменовался внедрением УДХК в практику: Hofmann с коллегами доказал эффективность применения УДХК при калькулезном холецистите для растворения рентгенонегативных камней небольшого диаметра в случаях, когда проведение холецистэктомии было невозможно [8]. Опубликованные в 1985 г. результаты пилотного исследования Leuschner и соавт. впервые показали позитивное воздействие УДХК на биохимические показатели при хроническом гепатите [9], именно оно способствовало старту большого числа клинических испытаний УДХК, проведение которых продолжается и в наши дни [3].
Об эффективности применения УДХК при холестатических заболеваниях печени, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — основное показание для назначения УДХК, впервые заявили M. Fisher и M. Paradine [10] в 1986 г. Эффективность и безопасность длительного курса терапии УДХК у пациентов с ПБЦ была продемонстрирована в работе Poupon и соавт. [11], опубликованной в 1987 г. И на этом история УДХК не заканчивается. В 2002 г. появляется публикация K. Tsubakio и соавт. о положительном влиянии УДХК при лечении аутоиммунного панкреатита, а в 2005 г. — статья K. Tarao и соавт. о возможности применения УДХК для профилактики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии [12, 13].
Говоря о фармакокинетических особенностях УДХК, нужно отметить, что как соединение она более гидрофильна в сравнении с основными Ж.К. Единственным возможным путем введения УДХК в организм человека является пероральный. Растворимость УДХК напрямую зависит от pH среды: оптимальное ее значение равно 8. При pH менее 7,8 растворимость УДХК резко снижается, угнетается образование метаболитов с таурином и глицином, замедляется всасывание препарата [14]. Абсорбция УДХК происходит путем пассивной диффузии в проксимальной части тонкой кишки и активной в дистальной части подвздошной кишки. Интересно, что у пациентов с резекцией подвздошной кишки обнаруживали в отделяемом илеостом более 50% введенной дозы этой ЖК [15].
Переносчиком УДХК в кровотоке человека служит альбумин. В исследовании S. Ceryak и соавт. показано, что кроме альбумина УДХК может связываться с липопротеидами высокой, низкой и очень низкой плотности (около 28, 16 и 11% соответственно) [16]. Метаболизм УДХК, наблюдаемый при первом прохождении через печень, достигает 50%. ЖК захватывается гепатоцитами и конъюгируется с таурином или глицином (соотношение между этими конъюгатами составляет 1 к 3). Эти соединения с помощью специфических переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump) активно экспортируются в желчные протоки, накапливаются в желчном пузыре, выделяются в кишечник и снова реабсорбируются в систему воротной вены посредством специфических для ЖК натрийзависимых транспортных белков [17].
Основным органом экскреции препарата УДХК из организма человека служит кишка. Как уже отмечалось выше, в просвете кишечника УДХК может окисляться или восстанавливаться до 7-кетолитохолевой или литохолевой кислоты. Продолжительный период полувыведения УДХК из организма (который, по данным разных авторов, варьирует от 3 до 5 сут и более) объясняют наличием энтерогепатической циркуляции [18, 19]. Выделение УДХК почками с мочой весьма незначительно, но оно приобретает большее значение у пациентов с холестазом, когда концентрация УДХК в плазме увеличивается [20, 21].
Механизмы действия УДХК многообразны. Наблюдаемые у пациентов в процессе лечения эффекты этого препарата также различны. Накопленные данные позволяют выделить из них следующие:
2) антиапоптотический: обеспечивается снижением концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома С из митохондрий и блокирует активацию каспаз;
3) цитопротективный: встраивает УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны и приводит к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам;
4) иммуномодулирующий: проявляется в снижении экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, а также в подавлении продукции Тh1- и Th2-цитокинов (фактор некроза опухоли,γ-интерферон, интерлейкины 1, 2, 4 и 6) и синтеза иммуноглобулинов;
5) гипохолестеринемический: заключается в уменьшении всасывания холестерина (ХС) в кишечнике, снижении его синтеза в печени и экскреции в желчь;
6) литолитический: выражается в понижении литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами ХС, предупреждении образования и растворении холестериновых камней [22—25].
В настоящее время активно изучаются и обсуждаются выявленные антиоксидативный, противоопухолевый и другие механизмы действия УДХК, установлено также еe взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором. Такое количество эффектов определяет разнообразие нозологических форм, при которых данное вещество может успешно использоваться.
В настоящее время применение УДХК при желчнокаменной болезни вследствие низкой эффективности и высокой частоты рецидивов (30—50% в течение 5 лет) имеет ограниченное значение. Пероральная литолитическая терапия возможна при следующих условиях: невыраженной клинической симптоматике, сохраненной двигательной функции пузыря, небольшом размере конкрементов, которые должны быть рентгенонегативными (плотностью менее 100 HU) и насыщенными ХС [26]. Работы по изучению эффективности УДХК при холелитиазе продолжаются и в настоящее время. Однако их результаты не опровергают данные метаанализа, опубликованные в 1993 г., согласно которым эффективность УДХК при калькулезном холецистите составила 38% [27].
Влияние УДХК на течение ПБЦ оценивалось во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в большинстве из которых доза препарата составляла 13—15 мг/кг/сут. Результаты этих исследований выявили не только положительное влияние УДХК на биохимические показатели (билирубин, трансаминазы, щелочную фосфатазу), но и замедление прогрессирования болезни и улучшение качества жизни больных (связанное прежде всего с уменьшением выраженности основной жалобы — кожный зуд). Терапия в большинстве случаев начиналась непосредственно после установления диагноза. В более ранних исследованиях выявлено, что длительная терапия УДХК может замедлять прогрессирование цирроза ранних стадий, улучшает выживаемость и снижает потребность в трансплантации печени [28, 29]. Авторы систематического Кокрейновского обзора, включавшего анализ 16 рандомизированных клинических испытаний УДХК в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства у пациентов с ПБЦ, пришли к выводам, можно сказать, противоположным тем, что были сделаны по результатам предыдущих метаанализов. Никакого статистически значимого влияния УДХК на смертность и потребность в трансплантации, а также на морфологическое строение печени и выраженность кожного зуда обнаружено не было, а действие УДХК было сведено только к улучшению показателей некоторых неспецифических биохимических маркеров — билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз [30]. В настоящее время установлено, что эффективность терапии УДХК зависит от клинического фенотипа ПБЦ [31, 32]:
I. Женщины среднего возраста: клиническая симптоматика скудная или отсутствует; хороший ответ на УДХК; благоприятный прогноз.
II. Пациенты любого возраста: слабый ответ на УДХК; медленное, но неуклонное прогрессирование до цирроза.
III. Дебют в среднем возрасте: неяркая клинико-биохимическая симптоматика; декомпенсация на 7—8-м десятилетии жизни.
IV. Пациентки старческого возраста: прогрессирование до цирроза, который остается компенсированным.
V. Молодые женщины: быстропрогрессирующая дуктопения; абсолютная резистентность к УДХК.
Еще одно холестатическое заболевание, при котором предполагается эффективность УДХК терапии, — первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Прием УДХК в средних (13—15 мг/кг) и высоких (25—30 мг/кг) дневных дозах приводил к улучшению биохимических и гистологических параметров в пилотных исследованиях [33—35]. В настоящее время отношение к этому препарату при лечении ПСХ неоднозначно. В исследовании K. Lindor и соавт. терапия УДХК в стандартной дозе (13—15 мг/кг) оказалась неэффективной. Увеличение дозы в 2 раза (до 30 мг/кг в день) не повлияло на течение заболевания, а лишь привело к росту числа осложнений, и это повлекло за собой досрочное прекращение клинического испытания по причинам, основными из которых стали: увеличение смертности и потребности в трансплантации печени, варикозное изменение вен пищевода, что увеличивало риск кровотечений (p=0,01 в сравнении с плацебо). У всех пациентов с ПСХ был достигнут контроль над уровнем печеночных трансаминаз, но стало очевидно, что нормализация аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ) в процессе терапии УДХК совсем не означает клинического улучшения или благоприятного изменения прогноза [36].
Схожие результаты получены и во многих других исследованиях влияния УДХК на течение и прогноз при ПСХ, но были и те, где выводы авторов в отношении эффективности этого препарата разнились. В метаанализе 8 РКИ (n=465), проведенном J. Shi и соавт., они приходят к заключению, что УДХК нормализует уровень биохимических маркеров, статистически значимо улучшает гистологическую картину печени, но не оказывает при этом серьезного влияния на выраженность кожного зуда и общей слабости и, что более важно, на показатели смертности и потребности в трансплантации печени [37].
В систематическом обзоре с метаанализом, проведенном Кокрейновским сообществом, изучены 8 РКИ эффективности УДХК (n=592) средней продолжительностью около 3 лет (от 3 мес до 6 лет). Результатом этой работы явились констатация убедительных доказательств отсутствия пользы или вреда назначения УДХК пациентам с ПСХ и необходимость в проведении высококачественных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований высоких (более 20 мг/кг) доз УДХК [38].
Количество исследований, посвященных вопросам эффективности и безопасности УДХК у пациентов с алкогольной болезнью печени, невелико в сравнении с испытаниями по указанным вопросам у пациентов с желчнокаменной болезнью, ПБЦ и ПСХ.
Положительное влияние УДХК на биохимические показатели отмечено у пациентов с циррозом алкогольного генеза, причем такая активность была зафиксирована как для монотерапии препаратом, так и для его комбинации с силимарином [39, 40]. Недостатком многих работ по этой проблеме является отсутствие морфологического исследования печени. В публикациях последних лет было показано, что у пациентов с алкогольным циррозом на фоне полного отказа от употребления алкоголя и приема УДХК выявлено достоверно более выраженное снижение показателей холестаза и цитолиза, а также значимое уменьшение плотности печени по данным ультразвуковой эластографии [41].
Имеются также публикации о положительном влиянии УДХК при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, которые получали препарат ЖК в дополнение к интерферонотерапии. Результаты тех биохимических печеночных проб могли бы увеличить приверженность к этой терапии как врачей, так и пациентов [42]. Однако данные достаточно большого количества исследований по этой нозологии в целом не свидетельствуют в пользу замедления прогрессирования заболевания [43, 44]. В работе K. Tarao и соавт. показано, что среди наблюдавшихся в течение 5 лет независимо от уровня АЛТ 102 пациентов с циррозом печени вирусной (HCV) этиологии класса, А по шкале Чайлд—Пью ГЦК развилась в 17,9% случаев (56 пациентов, которые получали УДХК) и 39,1% случаев (46 пациентов, которых не лечили препаратами ЖК), p=0,025 [13]. Безусловно, одного этого исследования слишком мало, чтобы говорить о профилактической роли УДХК в отношении ГЦК.
Известна также негативная роль первичных и вторичных ЖК в составе дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. ЖК повреждают клетки эпителия, способствуют снижению количества фосфолипидов желудочной слизи и потере ее гидрофобности. Морфологически доказано, что желчный рефлюкс ассоциирован с формированием пищевода Баррета и очагов кишечной метаплазии в желудке, что свидетельствует о связи ЖК с канцерогенезом. Применение УДХК приводит к снижению отрицательного влияния эндогенных ЖК при рефлюкс-гастрите и повреждении пищевода в результате желчного рефлюкса. Цитопротективные свойства УДХК объясняются образованием смешанных мицелл УДХК с токсичными ЖК, ее антиоксидантным эффектом, а также влиянием на клеточное деление и апоптоз [45].
Актуальным представляется рассмотрение возможности применения УДХК в лечении внутрипечeночного холестаза беременных, который ассоциируется с повышенной частотой преждевременных родов, гипотрофией плода и перинатальной смертностью. Во многих обзорах, включая Кокрейновский, усомнились в эффективности УДХК в отношении данной патологии беременных. В 2014 г. был опубликован метаанализ 11 РКИ (n=625) и 6 нерандомизированных исследований (n=211), в которых беременным по показанию назначалась УДХК в дозе 750—1000 мг/сут. Результаты оказались обнадеживающими: уменьшение кожного зуда (основного симптома), а также улучшение биохимических показателей отмечено у 73—100% беременных, что, несомненно, благоприятствует прогнозу для плода [46].
Кроме указанных состояний, описано применение УДХК в схеме иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени [47], в 2014 г. в печати появились данные об эффективности УДХК при остром панкреатите билиарной этиологии [48]. Есть публикации о противоопухолевой активности этой ЖК [49]. Но все эти и многие другие сведения не имеют в настоящее время убедительной доказательной клинической базы.
Пристальное внимание врачей-интернистов привлекает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). С одной стороны, эта патология печени рассматривается как потенциальное фоновое заболевание для развития ГЦК [50], с другой стороны, как плацдарм для прогрессирования всех проявлений метаболического синдрома (МС). В долговременном исследовании, проведенном в Швеции, показано, что из 129 пациентов с морфологически доказанной НАЖБП, сопровождавшейся «хронической гипертрансаминаземией», за 15 лет наблюдения умерли 12,7% от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и только 1,6% — от печеночной патологии [51]. Сегодня многими исследователями признается, что НАЖБП выступает не только фактором риска прогрессирования атеросклероза и развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, но, как утверждается в последних исследованиях, определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени [52]. Значит, основная цель, которую прежде всего должен стремиться достичь интернист, — снижение кардиоваскулярного риска, обусловленного высоким атерогенным потенциалом.
Во всем мире золотым стандартом в профилактике и лечении ССЗ, а значит и атерогенной дислипидемии, выступают статины. Наличие НАЖБП при этом служит камнем преткновения для большинства врачей. Поэтому если больному показан прием статинов, а уровень печеночных трансаминаз превышает норму в 2—3 раза, то на помощь клиницисту может прийти УДХК, так как ее назначение патогенетически обосновано при НАЖБП [19, 53]. В этом случае применение УДХК в дозе 10—15 мг/кг в сутки, длительностью 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления, согласно гистологическому исследованию печени [54]. После нормализации уровня АСТ, АЛТ на фоне приема УДХК больному можно назначать статины.
При неалкогольном стеатогепатите V. Ratziu и S. Zelber-Sagi представили первые обнадеживающие результаты применения УДХК в высоких дозах [55]. Но они были подвергнуты сомнению U.F. Leuschner и соавт., представившими данные РКИ с парными биопсиями печени [56]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Во всех пяти исследованиях, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, было продемонстрировано существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и воспаления [57].
В литературе также имеются данные о том, что эффективность комбинации УДХК и малых доз статинов выше, чем использование удвоенной дозы последних. В испанском исследовании при комбинированной терапии симвастатином (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) в течение 4 мес по сравнению с монотерапией симвастатином (40 мг/сут) было достигнуто более выраженное снижение уровня липопротеидов низкой плотности (р=0,0034). Аналогичный результат был получен в этом же исследовании в группе больных, принимавших аторвастатин (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) 4 мес, по сравнению с монотерапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (р=0,0037) [58].
Нужно отметить, что исследования, в которых изучалась комбинированная терапия статинами и УДХК, немногочисленны, но вместе с тем добавление УДХК в схему гиполипидемической терапии статинами у больных с НАЖБП оправдано. На кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ПМГМУ под руководством д.м.н. проф. О.М. Драпкиной была выполнена диссертационная работа, посвященная изучению особенностей липидного обмена у больных с МС, оценке эффективности схем гиполипидемической терапии в зависимости от генотипа N291S липопротеидлипазы. Результаты этой работы продемонстрировали статистически достоверную эффективность комбинации симвастатина и УДХК (Урсосан) у пациентов с прогностически благоприятным AA- и AG-генотипом полиморфизма данного фермента. Был разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с диагностическими критериями определения МС (рис. 2), согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF) 2005 г. (цит. по [59]).
Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом (соавт. В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова [59]). IDF — Международная диабетическая федерация, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП — липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности соответственно, ЛПЛ — липопротеидлипаза, МС — метаболический синдром, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды.
Исследования проф. О.М. Драпкиной и соавт., посвященные изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии статинами и УДХК, продолжаются и по настоящее время. Так, представляется интересным и необходимым обращать внимание на вопросы межлекарственного взаимодействия при лечении пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени: например, комбинация УДХК и аторвастатина является перспективной схемой терапии таких пациентов [60]. Во всех работах важен вывод о том, что УДХК в содружестве со статинами не только проявляет свои плейотропные эффекты, но и несколько усиливает ожидаемые эффекты статинов. Такая схема лечения представляется весьма перспективной, особенно в отношении пациентов, имеющих НАЖБП в рамках МС [61, 62].
На вопрос, влияет ли УДХК самостоятельно на дислипидемию, однозначного ответа нет. Воздействие на липидный обмен связывается с ее способностью влиять на экспрессию фарнезоидного Х-рецептора α (FXRα), который, кроме регуляции активности ферментахолестерин-7-α-гидроксилазы (CYP7A1), увеличивает количество ядерных пероксисомных пролифератор-активируемых рецепторов альфа (PPARα), рецепторов липопротеидов очень низкой плотности и усиливает активность липопротеидлипазы сыворотки крови (рис. 3) [63, 64]. Следует отметить, что УДХК является гораздо более слабым стимулятором экспрессии FXRα, чем первичные Ж.К. Также можно предположить, что УДХК, увеличивая концентрацию первичных и вторичных ЖК в кишечнике, стимулирует их воздействие на FXRα, поэтому влияние УДХК на уровни липопротеидов может иметь значение только при использовании ее в комбинации с другими липидоснижающими препаратами.
Опыт применения УДХК в качестве лекарственного препарата насчитывает более 40 лет, а в традиционной китайской медицине — многие столетия. За это время данный лекарственный препарат смог заявить о себе с положительной стороны, показав клиническую эффективность и относительную безопасность. По сути УДХК является лекарственным препаратом плейотропного действия, что выражается в наличии у него холеретического, цитопротективного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, гипохолестеринемического и литолитического механизмов действия. Для того чтобы расширить представление о механизмах действия УДХК, еe эффективности и безопасности, возможности увеличивать или уменьшать диапазон терапевтического воздействия, необходимо и в дальнейшем проводить крупные многоцентровые контролируемые исследования.