Больному дали препарат который усиливает активность митохондрий что произойдет в организме больного
Митохондриальная патология у детей
Представлены данные о митохондриальных болезнях в детском возрасте. Рассматриваются исторические, этиопатогенетические и генетические аспекты этой группы болезней. Описаны основные виды митохондриальной патологии, подходы к диагностике и современные предс
The article focuses on mitochondrial disorders in infancy and childhood. Authors consider historical, etiopathogenic and genetic aspects of this group of diseases. Main types of mitochondrial pathologies are described, as well as approaches to diagnostics and contemporary ideas of potential treatment methods.
Митохондриальные болезни — это группа наследственной патологии, возникающей в результате нарушений клеточной энергетики, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений, выражающаяся в преимущественном поражении центральной нервной системы и мышечной системы, а также других органов и систем организма [1].
Альтернативное определение митохондриальной патологии гласит, что это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.
Как указывает A. Munnich, «митохондриальные заболевания могут вызывать любой симптом, в любой ткани, в любом возрасте, при любом типе наследования» [2].
Митохондриальные дыхательные цепи — главный конечный путь аэробного метаболизма. Поэтому митохондриальную патологию нередко называют «болезнями дыхательной цепи митохондрий» (БДЦМ); это сравнительно новый класс болезней.
Исторические аспекты митохондриальной патологии
R. Luft и соавт. (1962) обнаружили взаимосвязь между мышечной слабостью и нарушениями процессов окислительного фосфорилирования в мышечной ткани [3]. S. Nass и M. Nass (1963) открыли существование собственного генетического аппарата митохондрий (обнаружены несколько копий кольцевой хромосомы) [4, 5]. В 1960–1970 гг. появилась концепция митохондриальных болезней, то есть патологии, этиологически опосредованной митохондриальной дисфункцией. В 1980-е гг. были получены точные молекулярно-генетические доказательства митохондриальной природы ряда заболеваний (болезнь Лебера, синдром Пирсона) [6].
Этиопатогенетические аспекты митохондриальной патологии
В зависимости от наличия основного метаболического дефекта принято рассматривать четыре основных группы митохондриальных болезней: 1) нарушения обмена пирувата; 2) дефекты обмена жирных кислот; 3) нарушения цикла Кребса; 4) дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [1, 2].
Причинами возникновения митохондриальной патологии являются мутации в генах, кодирующих белки, задействованные в процессах энергообмена в клетках (включая субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы, ферменты цикла Кребса, компоненты цепи транспорта электронов, структурные белки цепи транспорта электронов (ЦТЭ), митохондриальные транспортеры внутренней мембраны, регуляторы митохондриального нуклеотидного пула, а также факторы, взаимодействующие с ДНК митохондрий (мтДНК) [2, 6].
Митохондриальные нарушения связаны с большим числом болезней, не являющихся первичными митохондриальными цитопатиями. Тем не менее, при этих болезнях нарушения функций митохондрий вносят значимый вклад в патогенез и клинические проявления заболеваний. Описываемые болезни могут быть метаболическими, дегенеративными, воспалительными, врожденными/приобретенными мальформациями, а также неоплазмами.
Митохондрия является органеллой, которая присутствует практически в каждой клетке, за исключением зрелых эритроцитов. Именно поэтому митохондриальные болезни могут поражать любые системы и органы человеческого организма [6]. В связи с этим правильнее называть эти состояния «митохондриальными цитопатиями» [1, 2].
Основные особенности митохондриальных цитопатий включают выраженный полиморфизм клинических симптомов, мультисистемный характер поражения, вариабельность течения, прогрессирование и неадекватное реагирование на применяемую терапию.
Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах 1-γ, является производство энергии (АТФ). Аденозин трифосфат — основной источник энергии для клеток.
Митохондриальная ДНК тесно взаимодействует с ядерной ДНК (яДНК). В каждом из 5 дыхательных комплексов основная часть субъединиц кодируется яДНК, а не мтДНК. Комплекс I состоит из 41 субъединицы, из которых 7 кодируются мтДНК, а остальные — яДНК. Комплекс II имеет всего 4 субъединицы; большая их часть кодируется яДНК. Комплекс III представлен десятью субъединицами; кодирование мтДНК — 1, яДНК — 9. Комплекс IV имеет 13 субъединиц, из которых 3 кодируются мтДНК, а 10 — яДНК. Комплекс V включает 12 субъединиц, кодирование мтДНК — 2, яДНК — 10 [2, 6].
Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь, страдают органы и ткани, являющиеся наиболее энергозависимыми: нервная система (энцефалопатии, полинейропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие органы и системы. До недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других нозологических форм патологии. К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК [1, 2, 6].
Митохондриальные болезни могут быть обусловлены патологией как митохондриального, так и ядерного генома. Как указывают P. F. Chinnery и соавт. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации мтДНК были выявлены в 1 случае на 8000 населения, а распространенность митохондриальных заболеваний составляет порядка 11,5 случаев на 100 тысяч населения [7, 8].
В каждой клетке находятся от нескольких сотен до нескольких тысяч органелл — митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК, способных к репликации, транскрипции и трансляции, причем независимо от ядерной ДНК.
Генетические аспекты митохондриальной патологии
Митохондриальная генетика отличается от классической менделевской в трех важнейших аспектах: 1) материнское наследование (всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами, потомки получают вместе с яйцеклеткой); 2) гетероплазмия — одновременное существование в клетке нормального (дикого) и мутантного типов ДНК; 3) митотическая сегрегация (оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками) [1, 2].
Митохондриальная ДНК накапливает мутации более чем в 10 раз быстрее ядерного генома, так как она лишена защитных гистонов и ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях. Пропорция мутантной мтДНК должна превышать критический пороговый уровень, прежде чем клетки начнут проявлять биохимические аномалии митохондриальных дыхательных цепей (пороговый эффект). Процентный уровень мутантной мтДНК может варьировать у индивидов внутри семей, а также в органах и тканях. В этом заключается одно из объяснений вариабельности клинической картины у больных с митохондриальными дисфункциями. Одни и те же мутации могут вызывать различные клинические синдромы (например, мутация A3243G — энцефалопатию с инсультоподобными пароксизмами — синдром MELAS, а также хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию, сахарный диабет). Мутации в различных генах могут быть причиной одного и того же синдрома. Классическим примером такой ситуации является синдром MELAS [2].
Разновидности митохондриальной патологии
Если перечислить основные митохондриальные болезни, то в их числе окажутся следующие: митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE), синдром множественных делеций митохондриальной ДНК, липидная миопатия с нормальными уровнями карнитина, недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы, митохондриальный сахарный диабет, болезнь Альперса–Хуттенлохера, синдром Кернса–Сейра, болезнь Лебера (LHON), синдром Вольфрама, синдром MEMSA, синдром Пирсона, синдром SANDO, синдром MIRAS, синдром MELAS, синдром MERRF, синдром SCAE, синдром NARP, синдром Барта, синдром CPEO, синдром Ли и др. [1].
Наиболее часто в детском возрасте встречаются следующие клинические синдромы митохондриальной патологии: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами), синдром Кернса–Сейра (характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения), синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), болезнь Лебера (наследственная оптическая нейропатия) [1, 2].
Имеется большой пул заболеваний, причиной которых является не мутации митохондриальной ДНК, а мутации ядерной ДНК, кодирующей работу митохондрий. К ним относятся следующие виды патологии: болезнь Барта (миопатия, кардиомиопатия, транзиторные нейтро- и тромбоцитопении), митохондриальная гастроинтестинальная энцефалопатия (аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание): птоз, офтальмоплегия, периферическая нейропатия, гастроинтестинальная дисфункция, приводящая к кахексии, лейкоэнцефалопатия. Возраст дебюта последнего заболевания весьма вариабелен — от периода новорожденности до 43 лет.
Диагностика митохондриальной патологии
Клинические критерии диагностики митохондриальных болезней сравнительно многочисленны: 1) миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса); 2) судороги (миоклонические или мультифокальные); 3) мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор); 4) поражение глазодвигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия); 5) полинейропатия; 6) инсультоподобные пароксизмы; 7) мигренеподобные головные боли; 8) черепно-лицевая дисморфия; 9) дисметаболические проявления (рвота, эпизоды летаргии, комы); 10) дыхательные нарушения (апноэ, гипервентиляция, тахипноэ); 11) поражение сердца, печени, почек; 12) прогрессирующее течение заболевания [1, 2].
В диагностике митохондриальных болезней используются следующие клинические критерии: 1) признаки поражения соединительной ткани (гипермобильный синдром, гиперэластичность кожи, нарушения осанки и др.); 2) нейродегенеративные проявления, лейкопатии при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; 3) повторные эпизоды нарушения сознания или необъяснимые эпизоды рвоты у новорожденных; 4) необъяснимая атаксия; 5) отставание в умственном развитии без определенных причин; 6) отягощенный семейный анамнез; 7) внезапное ухудшение состояния ребенка (судороги, рвота, расстройства дыхания, вялость, слабость, нарушения мышечного тонуса — чаще мышечная гипотония, кома, летаргия; поражение печени и почек, не поддающееся обычной терапии) [1, 2].
Лабораторные (биохимические) исследования нацелены в первую очередь на выявление у пациентов лактат-ацидоза и/или пируват-ацидоза. При этом следует помнить, что нормальные показатели молочной кислоты не исключают наличия митохондриального заболевания. Другие биохимические показатели, исследуемые при подозрении на наличие митохондриальной патологии, включают кетоновые тела в крови и моче, ацилкарнитины плазмы крови, а также содержание органических кислот и аминокислот в крови и моче [9].
M. V. Miles и соавт. (2008) предложили оценивать содержание мышечного коэнзима Q10 у детей с дефектом ферментов дыхательной цепи митохондрий [10].
Цитоморфоденситометрические исследования позволяют оценивать активность митохондрий лимфоцитов (снижение количества, увеличение объема, снижение активности).
Из инструментальных исследований (помимо методов нейровизуализации) используется биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций — для выявления феномена «рваных красных волокон» (ragged red fibers — RRF) в полученном биоптате. Синдромами с «рваными красными волокнами» являются следующие: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия), а также синдром Пирсона. Синдромы без RRF: болезнь Leigh, NARP, LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера) [2].
Генетические методы исследований сводятся к определению наиболее частых мутаций и секвенированию митохондриальной ДНК.
Лечение митохондриальной патологии
Терапия митохондриальных болезней, к сожалению, не разработана. С позиций доказательной медицины считается, что эффективное лечение для этой представительной группы болезней отсутствует. Тем не менее, в различных странах мира используются фармакологические средства и биологически активные вещества, нацеленные на нормализацию метаболизма и обеспечение адекватной энергетики митохондрий.
При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств, устранение последствий инсульта.
P. Каufmann и соавт. (2006) указывают, что поскольку уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат для снижения уровня лактата [11]. В нашей стране с аналогичной целью используется диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон) [12].
В исследованиях японских авторов Y. Koga и соавт. (2002, 2005, 2006, 2007) с хорошим эффектом использовалось внутривенное введение L-аргинина (предшественника NO) — для стимуляции вазодилатации в остром периоде инсульта, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов [13–16].
Среди средств, используемых в терапии митохондриальной патологии, фигурируют следующие: витамин В1 (тиамин) — 400 мг/сут, витамин В2 (рибофлавин) — 100 мг/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — до 1 г/сут, витамин Е (токоферол) — 400 МЕ/сут, никотинамид (ниацин) — до 500 мг/сут, коэнзим Q10 — от 90 до 200 мг/сут, L-карнитин — от 10 мг до 1–2 г/сут, янтарная кислота — от 25 мг до 1,5 г/cут, Димефосфон 15% — 1,0 мл на 5 кг массы тела. Применяются также цитохром С (внутривенно), Реамберин (внутривенно) и Цитофлавин (внутривенно и перорально) [17, 18].
В качестве других средств фармакотерапии выступают кортикостероиды, минералокортикоиды (при развитии надпочечниковой недостаточности), антиконвульсанты — при судорогах/эпилепсии (исключая вальпроевую кислоту и ее производные, ограничивая применение барбитуратов). В наших наблюдениях наиболее эффективной противосудорожной терапией являлось использование препаратов леветирацетам (Кеппра), топирамат (Топамакс) или их сочетаний.
Нейродиетология при митохондриальной патологии
Основным принципом диеты при митохондриальной патологии является ограничение нутриентов, оказывающих негативное влияние на механизмы обмена — до формирования метаболического блока (рацион питания одновременно обогащается другими компонентами на обычном или повышенном уровне). Такая терапевтическая стратегия получила название «обхождения блока» (going around the block). Важным исключением в этом плане является группа митохондриальных нарушений, ассоциированных с метаболизмом пирувата (недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса с сопутствующими нарушениями со стороны углеводов/гликогена/аминокислот). При этом рекомендуются кетогенная диета и другие виды высокожировых диет [19].
Широко применяются вещества, являющиеся пищевыми кофакторами (коэнзим Q10, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин В2, аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин В1, никотинамид, витамин В6, витамин В12, биотин, фолиевая кислота, витамин К, α-липоевая кислота, янтарная кислота, Se) [19]. Рекомендуется избегание индивидуальных алиментарных факторов, индуцирующих обострение митохондриальной болезни (голодание, потребление жиров, белков, сахарозы, крахмала, алкоголя, кофеина, мононатрия глутамата; количественные нарушения приема пищи и неадекватное потребление пищевой энергии). При необходимости осуществляется клиническое питание (энтеральное, парентеральное, гастростомия) [19].
Чрезвычайно важными являются своевременная диагностика митохондриальных болезней, поиск клинических и параклинических критериев этих заболеваний на этапе предварительном, догенетическом. Это необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.
C. S. Chi (2015) подчеркивает, что подтверждение или исключение митохондриальной патологии остается принципиальным в педиатрической практике, особенно когда клинические признаки болезни не являются специфичными, вследствие чего необходим катамнестический подход к оценке симптомов и биохимических показателей [20].
Литература
* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Митохондрии: как позаботиться о них и о своем здоровье?
Крошечные структуры внутри наших клеток связаны с болезнями сердца, старением и депрессией. Вот все, что нужно об этом знать
Примерно 2,5 млрд лет назад на Земле была заключена эпохальная сделка. Как гласит теория симбиогенеза, одноклеточные организмы, тогда еще не умевшие использовать кислород для жизни, приняли в себя бактерии, которые обладали этим ценным навыком, и так обзавелись собственными мини-фабриками по быстрому производству энергии.
Результат этой успешной бизнес-стратегии — наши митохондрии. Хоть эти крошечные органеллы (уменьшительное от «органа») давно живут внутри клеток, занимая около 25% их объема, они, похоже, не забыли о том, что когда-то были бактериями — у них, например, есть собственная ДНК. Стоит помнить об этом и нам, чтобы знать их слабые места и обеспечивать им правильное техобслуживание.
А это важно, потому что митохондрии выполняют много ключевых функций — от снабжения организма энергией до регулирования иммунитета. Именно проблемы с митохондриями многие ученые считают основной причиной старения и развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и болезней Паркинсона и Альцгеймера. Даже ментальные нарушения, возможно, связаны со сбоями в их работе.
Митохондрии и старение
Главная задача митохондрий — обеспечить организм энергией. Любой фабрике для производства нужно не только оборудование, но и сырье. Для митохондрий это сырье — глюкоза и жиры, которые мы получаем с пищей, и кислород, который мы вдыхаем: митохондрии используют 80% его объема из каждого вдоха.
Клетка перерабатывает сырье (глюкозу и жиры) в понятные для митохондрии метаболиты. Их митохондрия прогоняет с помощью кислорода через восемь последовательных реакций (они называются циклом Кребса) и превращает в топливо для наших клеток — АТФ. Задача этой молекулы — легко распадаться, выделяя максимум энергии, которую клетки направляют на строительные нужды. Синтез белков, запасание углеводов и жиров в организме и просто поддержание жизни — для всего этого нужно много АТФ. Впрочем, абсолютное количество этого вещества в организме не так велико — всего около 60 г, но АТФ постоянно распадается и воссоздается, и общий суточный оборот его примерно равен массе вашего тела.
Ни один механизм не совершенен. Наши внутриклеточные фабрики по производству АТФ — тоже. Когда митохондрия превращает глюкозу и кислород в энергию, образуется побочный продукт — активные формы кислорода. Они нестабильны и могут участвовать в совершенно ненужных реакциях, повреждая при этом клеточные структуры. Их влияние должны компенсировать антиоксиданты — активные формы азота или специальные белки. Они реагируют с активными формами кислорода и превращают их в безопасные соединения.
Вот как, например, описан механизм старения в потрясающем исследовании, опубликованном в Nature. Ученые создали генетически измененных мышей, клетки которых синтезировали и использовали дефектный рабочий белок. Обычно этот белок копирует митохондриальную ДНК перед тем, как митохондрия делится. Но дефектный белок при копировании не повторял ДНК дословно, а вносил случайные ошибки. В результате митохондриальные мутации у мышей накапливались быстрее, чем у обычных. При рождении и в раннем подростковом возрасте мыши-мутанты развивались нормально, но потом быстро приобретали старческие недуги: худели, теряли подкожный жир и лысели, у них развивались кифоз, остеопороз и анемия, фертильность снижалась, а сердце аномально увеличивалось. Такие мыши жили недолго.
Митохондрии и мозг
Основной потребитель энергии митохондрий — мозг: ему нужно в 10 раз больше кислорода и глюкозы, чем другим тканям. Потому дисфункция митохондрий еще и приводит к гибели нейронов, а гибель нейронов — к нейродегенерации и болезням Альцгеймера и Паркинсона, предполагают ученые.
Чтобы понять, как дисфункция митохондрий связана с болезнью Паркинсона, исследователи из Великобритании и Германии проанализировали состояние митохондрий и мозга здоровых пожилых людей и пожилых с болезнью Паркинсона. Сначала они взяли образцы мозга, тонко порезали и опустили в специальный краситель. Этот краситель связывается с одним из белков, который митохондрии используют для синтеза АТФ, — цитохромом С. Потом отмыли ткани мозга. Нейроны покрасились, но особенным образом: чем ярче окрас, тем больше цитохрома С в нейроне и тем здоровее митохондрии.
Яркие нейроны с большим количеством цитохрома С оказались у здоровых пожилых людей. У людей с болезнью Паркинсона нейроны окрасились не так ярко. Их митохондрии страдали от дефицита белка и хуже превращали кислород и глюкозу в энергию: у них попросту не хватало оборудования.
Возник новый вопрос: почему в митохондриях людей с болезнью Паркинсона так мало цитохрома С? Ученые предположили: ген митохондрий повредился так неудачно, что они не производят достаточно этого белка. Так и оказалось: информация потерялась, а почему — неизвестно. Поврежденные нейроны с неполным геномом были и у здоровых, и у больных пожилых людей. При Паркинсоне их просто было намного больше, а у здорового молодого человека — не было вовсе.
Как именно здоровье митохондрий влияет на нейроны? Исследовать мозг живого человека сложно, поэтому обратимся к исследованиям на мышах. Но сначала вспомним важную вещь: чтобы синтезировать АТФ, митохондрии добывают энергию из кислорода и еды. Но не вся эта энергия идет на синтез АТФ. Часть митохондрии тратят на обогрев тела, часть — на образование активных форм кислорода. А чтобы рассеивать энергию в виде тепла и согреть тело, у митохондрий есть специальные белки.
С этими белками и поиграли ученые, создав мышей с дефектами: одни не могли эффективно синтезировать белки для рассеивания тепла, другие — наоборот, синтезировали их больше обычного. Митохондрии мышей с недостатком белков-энергоотводов производили больше активных форм кислорода: энергии просто некуда было деться. У этих мышей еще и было меньше митохондрий в нейронах. То есть нейроны получали и больше вреда, и меньше энергии. Потом ученые использовали на мышах нейротоксин, который вызывает гибель нейронов и Паркинсон. Мыши с недостатком белков заболевали гораздо быстрее.
Митохондрии и иммунитет
Бактерия слилась с клеткой, стала производить для нее энергию — и стала митохондрией. Скорее всего, изначально эта бактерия обеспечивала хозяина еще и защитой. Активные формы кислорода она использовала, чтобы разрушить и переварить захваченные клеткой патогены — бактерии или вирусы. Возможно, именно это сотрудничество стало нашей иммунной системой.
Сейчас митохондрии помогают организму быстро и эффективно реагировать на травмы. Когда клетки повреждаются, высвобождается митохондриальная ДНК — и попадает в кровь. Митохондриальная ДНК похожа на бактериальную, поэтому организм считывает это как сигнал опасности и активирует иммунный ответ.
А еще митохондрии активируют иммунные клетки. Например — макрофаги. Когда макрофаги получают от организма сигнал, что в тело проник патоген, митохондрии макрофагов переквалифицируются из энергостанций в военные сооружения. Они перестают синтезировать АТФ и полностью переходят на синтез активных форм кислорода. Активные формы кислорода, во-первых, говорят организму, что самое время начать сражение с патогеном, а во-вторых, и сами могут его уничтожить.
Митохондрии активны и в Т-клетках. Это спецагенты иммунитета, которые проверяют другие клетки на наличие вирусов, а если находят заболевшие — уничтожают. Как и другие митохондрии, митохондрии Т-клеток сливаются друг с другом и, наоборот, разделяются, меняют форму и размер, чтобы адаптировать процесс производства энергии к состоянию организма. Когда все спокойно, они длинные: это помогает эффективнее работать и производить меньше активных форм кислорода. Но когда организм идентифицирует угрозу (это может быть физическая травма, например), митохондрии Т-клеток фрагментируются — и в крови становится много коротких сегментов митохондриальной ДНК. В таком состоянии митохондрии образуют больше активных форм кислорода и тем самым дают иммунитету понять, что пора действовать.
Митохондрии и психика
Когда мышь испытывает психологический стресс, ее Т-клетки активируются, а митохондрии фрагментируются так же, как если бы ее организм столкнулся с вирусом. Если же создать таких мышей, Т-клетки которых всегда активны, а митохондрии — фрагментированы, они будут тревожными, заторможенными, нелюбопытными и лишенными всякой мотивации. А это уже классическая депрессивная симптоматика. Что ставит перед учеными новый вопрос: что, если митохондрии виноваты в проблемах с настроением у человека?
Чтобы проверить гипотезу, исследователи заставили крыс конкурировать за социальную иерархию. Доминирующие позиции заняли животные с меньшим уровнем тревожности. Потом ученые изучили митохондрии прилежащего ядра мозга крыс — отдела, который регулирует эмоции и поведение что у грызунов, что у людей. Оказалось, у крыс-аутсайдеров митохондрии функционируют хуже. А еще в них меньше белков для превращения кислорода и глюкозы в энергию — то есть не хватает оборудования, чтобы митохондрия работала эффективно. Различие оказалось врожденным.
Неизвестно, делают ли нас, людей, тревожными и депрессивными врожденные особенности митохондрий так же, как и грызунов. Но на стресс митохондрии человека реагируют тем же образом. В одном эксперименте, например, людей подвергли стрессу: обвинили в краже или нарушении ПДД — и заставили за две минуты продумать стратегию защиты. В крови участников увеличилось количество митохондриальной ДНК, которая активировала иммунную реакцию, — совсем как в случае с мышами.
Как оценить состояние митохондрий?
Надежного и доступного не-ученым теста для оценки состояния митохондрий пока нет, хотя изобрести его исследователи пытаются. По словам биолога-физиолога, научного сотрудника Университета 2035 Екатерины Зворыкиной, все же есть два метода, которые позволяют примерно понять, насколько корректно они работают.
I. Эргоспирометрия
Простой способ оценить функциональность митохондрий — эргоспирометрия, которую регулярно делают спортсмены. До и во время выполнения физической нагрузки у человека регистрируют ЭКГ и отслеживают потребление кислорода. Человек бежит по беговой дорожке, а параллельно происходит анализ газообмена. Потом данные сравнивают с состоянием покоя и выводят коэффициент. Если показатель не соответствует норме, это может говорить о перетренированности. А перетренированность — косвенный признак, что митохондрии в плохом состоянии.
Информация полезна тем, кто много и усиленно тренируется. Остальным вряд ли стоит делать тест. Если результат плохой, это может говорить о развитии рака и ряда хронических заболеваний, но для их мониторинга есть и более удобные чекапы.
II. Биохимические тесты
Более точный метод — анализ биохимических маркеров. Помогут следующие тесты.
Но важно помнить: биохимические анализы разработаны для диагностики митохондриальных заболеваний, а не для оценки состояния митохондрий здоровых людей. То же повышение уровня лактата может быть маркером перетренированности, а может говорить о самых разных заболеваниях: от митохондриальной дисфункции до ишемической болезни. Интерпретировать результаты анализов нужно с врачом.
Как помочь митохондриям?
Главная причина нездоровья митохондрий — окислительный стресс, когда активных форм кислорода слишком много. Лекарств для митохондрий пока нет. Но помочь им можно, скорректировав образ жизни. Вот главные интервенции, которые советует биохимик и биохакер Екатерина Щербакова, научный сотрудник ФГБНУ «ЦНИИТ» и автор книги «Питание биохакера».
Ограничить калории
Мы едим, чтобы кормить митохондрии. И для них важно, сколько мы едим. Ограничение калорийности — единственная диета, которая безоговорочно увеличивает продолжительность жизни у лабораторных организмов: от дрожжей и мух до грызунов и обезьян. У них снижается уровень воспаления, а аутофагия, естественный процесс избавления от «клеточного мусора», активируется. В том числе активируется митофагия — аутофагия митохондрий, что позволяет удалять неработающие митохондрии.
Одновременно с этим повышается уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF), что способствует формированию новых нейронов и синапсов. В результате ограничение калорий замедляет гибель нейронов у животных с болезнями Хантингтона, Альцгеймера, Паркинсона. А еще — снижает частоту возрастных заболеваний: рака, диабета, болезней сердца.
Почему так? Молекулярных бонусов ограничения калорий несколько. Например, оно приводит к восстановлению одного из главных клеточных антиоксидантов — глутатиона, а также уровня кофермента NAD+, который помогает превращать питательные вещества в энергию. А еще голод активирует сиртуины. Эти белки имеют две функции. Во-первых, выключают гены, использовать которые клетка в режиме голода не должна. Во-вторых, участвуют в устранении повреждений ДНК, в том числе — вызванных активными формами кислорода.
Морить себя голодом ради здоровья митохондрий не нужно. Достаточно урезать суточную калорийность рациона на 25%. Так сделали в одном американском исследовании со здоровыми людьми с лишним весом. Женщины, например, вместо 2200 ккал съедали 1650 ккал — что меньше нормы, но не настолько, чтобы мучиться от голода. Через шесть месяцев у участников эксперимента уменьшилось повреждение митохондриальной ДНК. Митохондрий стало больше, и они стали эффективнее функционировать. Похожие эффекты ученые наблюдают и у мышей при интервальном голодании.
Почему голод помогает митохондриям? С точки зрения организма, клетка в бедственном положении. Она бросает все силы на производство энергии. При этом активируются ферменты антиоксидантной защиты, репарации. В результате увеличивается и количество, и работоспособность митохондрий.
Кормить митохондрии витаминами и антиоксидантами
Просто ограничить калории недостаточно. Митохондрии нуждаются в витаминах, микроэлементах и антиоксидантах.
Подкармливать кишечные бактерии гранатом и орехами
В кишечнике человека живет множество бактерий. Среди них есть союзники, которые помогают иммунной системе распознавать патогены. Эти кишечные бактерии общаются не только с иммунными клетками, но и с митохондриями.
Странно ли это? Вовсе нет, если вспомнить о бактериальном происхождении митохондрий. Общаются митохондрии и бактерии на языке метаболитов. Например, бактерии выделяют короткоцепочечные жирные кислоты, которые нужны митохондриям для синтеза АТФ. Или уролитин А — вещество, которое активирует митофагию — процесс уничтожения дефектных митохондрий, которые уже производят не энергию, а активные формы кислорода.
Уролитин А синтезируют бактерии Eggerthellaceae. Они используют для этого вещества, которые есть во фруктах и ягодах (гранат, малина) и орехах (идеальный вариант — грецкий). А еще для Eggerthellaceae и для других кишечных союзников полезны клетчатка, ферментированная пища, пробиотики и пребиотики.
Больше двигаться
Самый эффективный способ улучшить работу митохондрий — регулярные тренировки: они увеличивают и количество, и качество митохондрий. Так происходит потому, что сокращение мышц — процесс энергозатратный. Сами по себе мышцы не сокращаются. Чтобы их стимулировать, организм использует АТФ. А АТФ синтезируют митохондрии. Потому стоит нам начать двигаться, как клетки адаптируются, чтобы получать больше АТФ: ведь она теперь активнее тратится.
Мышечные клетки ускоряют работу своих митохондрий: синтезируют белки, необходимые для расщепления жирных кислот, — и отправляют их в митохондрии. Митохондрии получают больше белков, расщепляют жиры быстрее, используют больше кислорода и глюкозы — и синтезируют больше АТФ. Параллельно мышечные клетки запускают процесс биогенеза митохондрий. Митохондрий в клетке становится больше — и мы получаем больше АТФ.
Но и это еще не все. Когда мы занимаемся спортом, клетка остро нуждается в АТФ и поднимает планку для митохондрий. Чтобы отсеять плохо работающие органеллы, она активно синтезирует специальные белки, которые проверяют, насколько хорошо те работают. Если белки обнаруживают, что митохондрия работает так себе, клетка ее уничтожает. Иными словами, когда мы активно двигаемся, мы избавляемся от дефектных митохондрий.
Тренироваться разнообразно
Различные типы тренировок воздействуют на различные типы мышечных волокон — и по-разному влияют на митохондрии. Обычно советуют аэробные тренировки: одного упражнения на выносливость уже достаточно, чтобы митохондрии стали работать немного эффективнее. При длительных тренировках объем митохондрий обычно увеличивается на 40–50%, и это происходит параллельно с улучшением работы митохондрий.
Но аэробные тренировки бывают разными — и по-разному влияют на мышцы и митохондрии. Продолжительные кардионагрузки вроде длительного бега, плавания и езды на велосипеде задействуют в первую очередь медленные мышечные волокна и митохондрии в них. Для адаптации митохондрий в красных мышечных и белых мышечных волокнах нужна высокоинтенсивная, но короткая тренировка. Например, интервальная тренировка спринта (SIT) или интервальная тренировка высокой интенсивности (HIIT) — они сочетают и аэробную, и анаэробную нагрузку.
А вот польза чисто анаэробных тренировок для митохондрий — вопрос спорный. Раньше считалось, что силовые тренировки не так хороши, как кардио: они увеличивают объем мышц, но не меняют качество самих мышечных клеток, а значит, не влияют на работу митохондрий. Но появляются новые данные, согласно которым упражнения с отягощениями стимулируют биогенез митохондрий в мышцах и производство митохондриями энергии [1, 2]. Так что самое практичное решение — сочетать разные типы нагрузки: и бегать на длинные дистанции, и делать интервальные тренировки высокой интенсивности, и не забывать про силовые тренировки.
Не забывать отдыхать
Спорт для митохондрий полезен, но не когда его слишком много. Если перестараться, можно повредить мышечные клетки, что приведет к их атрофии и синдрому перетренированности. А еще изнурительные тренировки стимулируют повышенное образование активных форм кислорода, что вредит митохондриям.
Также по теме. Микробиом: как полюбить полчища населяющих нас бактерий. Ссылка.