Болезнь эрдгейма честера что это
Болезнь эрдгейма честера что это
Лангергансоклеточный гистиоцитоз, как правило, является заболеванием детского возраста. Также существует несколько имеющих большое значение ксантогранулематозных заболеваний, развивающихся, в том числе и в глазнице, в основном у взрослых пациентов.
Обычно их относят к идиопатическим, но также они могут являться компонентом специфических синдромов, в том числе болезни Эрдгейма-Честера (Erdheim-Chester), ассоциированной с астмой ксантогранулемы взрослых и некробиотической ксантогранулемы с парапротеинемией.
Болезнь Эрдгейма-Честера — нечасто встречающаяся форма гистиоцитоза неясной этиологии, характеризуемая ксантогранулематозной инфильтрацией различных органов — легких, почек, сердца, костей, забрюшинной клетчатки и, иногда, глазницы (1-13). Может развиваться тяжелое системное поражение, приводящее к смерти вследствие почечной или сердечной недостаточности.
В собственной серии наблюдений авторов из 1264 новообразований глазницы четыре случая болезни Эрдгейма-Честера составили 25% гистиоцитарных новообразований и 1% всех опухолей глазницы (1).
а) Клиническая картина. Поражение глазницы при болезни Эрдгейма-Честера может быть первым очагом поражения или развиваться уже после постановки диагноза системного заболевания. Оно характеризуется экзофтальмом, обычно двусторонним, и смещением глазного яблока.
Нередко наблюдается резко выраженный экзофтальм, вызывающий обнажение роговицы и кератопатию, компрессионную нейрооптикопатию и тяжелые нарушения зрения. Характерным симптомом являются двусторонние атипичные ксантелазмы (плоские ксантомы) кожи периокулярной области (10).
Комбинация двусторонних ксантелазм и экзофтальма должна вызывать подозрения о наличии болезни Эрдгейма-Честера, таким пациентам показано системное обследование с целью диагностики сопутствующих нарушений.
Болезнь Эрдгейма-Честера характеризуется двусторонними ксантелазмами и двусторонним экзофтальмом. Характерная клиническая картина вызывает у врача подозрения о диагнозе. Часто наблюдается массивное поражение глазницы. Ниже кратко проиллюстрированы три случая.
Ксантелазма обоих верхних век и двусторонний экзофтальм у мужчины 78 лет с системными признаками болезни Эрдгейма-Честера, в том числе с фиброзом легких и забрюшинной клетчатки. 
КТ, аксиальная проекция: пациент, представленный на рисунке выше; определяется очаговая инфильтрация мягких тканей глазницы. 
Ксантелазма верхнего века левого глаза у престарелой женщины с атипичной односторонней инфильтрацией, вызванной болезнью Эрдгейма-Честера. 
Двусторонний экзофтальм и атипичные ксантелазмы у пациента 28 лет. У пациента развилось тяжелое нарушение зрения обоих глаз, вызванное массивным поражением глазницы и сдавливанием зрительного нерва. 
КТ, аксиальная проекция: пациент, представленный на рисунке выше; определяется массивная инфильтрация обеих глазниц. 
КТ, корональная проекция, срез через среднюю часть глазницы пациента, представленного на рисунке выше; определяется протяженность поражения глазниц.
б) Диагностика. При лучевых исследованиях в глазнице выявляются диффузные мягкотканые образования, иногда заполняющие всю глазницу и вызывающие тяжелый экзофтальм (8). Хотя это заболевание часто поражает длинные кости, в глазнице патологический процесс обычно развивается в мягких тканях и значимое поражение кости отсутствует.
в) Патологическая анатомия. Гистологически болезнь Эрдгейма-Честера характеризуется наличием пластов ксантомных клеток, перемешанных с лимфоцитами и плазматическими клетками, обычно в сочетании с обширным фиброзом. Ксантомные клетки на самом деле являются гистиоцитами, фагоцитировавшими липиды, в основном холестерин. Обычно выявляются отдельные гигантские клетки Touton.
В отличие от заболеваний типа лангергансоклеточного гистиоцитоза, патологическая ткань при болезни Эрдгейма-Честера не прокрашивается красителями на протеин S-100, а при ультраструктурных исследованиях гранулы Birbeck не выявляются. В ходе недавних исследований у некоторых пациентов с болезнью Эрдгейма-Честера была выявлена мутация BRAFV600E.
В одной серии наблюдений семи больных, эта мутация была подтверждена у трех (50%) из шести обследованных пациентов (6). Этими данными подтверждается мнение о болезни Эрдгейма-Честера как о полисистемной клоновой патологии с неопластическими и воспалительными элементами, связанной с нарушением сигнального пути BRAF, а также других ключевых сайтов (6).
г) Лечение. В прошлом большинство методов лечения были практически неэффективны, и заболевание приводило к тяжелым осложнениям со стороны глазницы и слепоте. Иногда эффективен интерферон-альфа. В настоящее время все пациенты обследуются на наличие мутации BRAFV600E и, если результат положительный, им назначается ве-мурафениб и другие препараты — ингибиторы BRAF, что позволяет достичь контроля заболевания (6, 7, 9).
В одном исследовании из восьми пациентов с болезнью Эрдгейма-Честера, имевших мутацию BRAF V600E, у которых другие виды лечения оказались безуспешными, после назначения вемурафениба у всех пациентов эффект развился через шесть месяцев и сохранялся в среднем в течение десяти месяцев (7).
д) Список использованной литературы:
1. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111: 997-1008.
2. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Classification and incidence of space-occupying lesions of the orbit. A survey of 645 biopsies. Arch Ophthalmol 1984:102: 1606-1611.
3. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Space-occupying orbital masses in children: A review of 250 consecutive biopsies. Ophthalmology 1986;93:379-384.
4. Shields JA, Shields CL. Clinical spectrum of histiocytic tumors of the orbit. Trans Pa Acad Ophthalmol Otolaryngol 1990;42:931-937.
5. Alper MG, Zimmerman LE, LaPiana FG. Orbital manifestations of Erdheim-Chester disease. Trans Am Ophthalmol Soc 1983;891:64-85.
6. Mazor RD, Manevich-Mazor M, Kesler A, et al. Clinical considerations and key issues in the management of patients with Erdheim-Chester disease: a seven case series. BMC Med 2014; 12:221.
7. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al. Reproducible and sustained efficacy of targeted therapy with vemurafenib in patients with BRAFV600E-mutated Erheim-Chester disease. J Clin Oncol 2015;33(5):411-418.
8. De Abreu MR, Chung CB, Biswal S, et al. Erdheim-Chester disease: MR imaging, anatomic, and histopathologic correlation of orbital involvement. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25:627-630.
9. Hyman DM, Diamond EL, Vibat CR, et al. Prospective blinded study of BRAFV600E mutation detection cell-free DNA of patients with systemic histiocytic disorders. Cancer Discov 2014;33(5):411—418.
10. Shields JA, Karcioglu Z, Shields CL, et al. Orbital and eyelid involvement with Erdheim-Chester disease. Arch Ophthalmol 1991;109:850-854.
11. Rozenberg I, Wechsler J, Koenig F, et al. Erdheim-Chester disease presenting as malignant exophthalmos. Br J Radiol 1986;59:173-177.
12. Karcioglu ZA, Sharara N, Boles TL, et al. Orbital xanthogranuloma: clinical and morphologic features in eight patients. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003;19:372-381.
13. Valmaggia C, Neuweiler J, Fretz C, et al. A case of Erdheim-Chester disease with orbital involvement. Arch Ophthalmol 1997;115:1467-1468.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.5.2020
СОДЕРЖАНИЕ
Признаки и симптомы
Поражение длинных костей почти универсально у пациентов с ДЭЗ и является двусторонним и симметричным по своей природе. Более чем в 50% случаев имеется какое-либо внескелетное поражение. Это может включать поражение почек, кожи, головного мозга и легких, реже наблюдается поражение ретроорбитальной ткани, гипофиза и сердца.
Обзор 59 тематических исследований, проведенный Veyssier-Belot et al. в 1996 г. сообщили о следующих симптомах в порядке их частоты появления:
Диагностика
Гистология
Текущие варианты лечения включают:
Все современные методы лечения имели разную степень успеха.
В алкалоиды барвинка и антрациклинов были использованы наиболее часто в лечении ECD.
Прогноз
Болезнь Эрдхейма-Честера связана с высоким уровнем смертности. В 2005 году выживаемость была ниже 50% через три года после постановки диагноза. Более свежие сообщения о пациентах, получавших терапию интерфероном, описывают общую 5-летнюю выживаемость 68%. Долгосрочное выживание в настоящее время является еще более многообещающим, хотя это впечатление не отражено в недавней литературе.
Эпидемиология
На сегодняшний день в литературе описано около 500 случаев. РДРВ поражает преимущественно взрослых, средний возраст которых составляет 53 года.
История
Общество и культура
Группы поддержки
Эрдгейма-Chester Disease Глобальный альянс является поддержка и пропагандистской группы с целью повышения информированности о и содействия научным исследованиям в ДЭЗ. Семьи и пациенты с РДР также поддерживаются Histiocytosis Association, Inc.
Болезнь Эрдгейма–Честера Обзор литературы и клинический случай
Полный текст:
Аннотация
Болезнь Эрдгейма–Честера (БЭЧ) – редкое и часто игнорируемое врачами заболевание, как правило, с неблагоприятным прогнозом. Первые 2 случая БЭЧ были описаны австрийским патологом Якобом Эрдгеймом (Jakob Erdheim) и его учеником Вильямом Честером (William Chester) в 1930 г. Этиология и частота заболевания неизвестны. Хроническое неконтролируемое воспаление является основным компонентом заболевания. Болезнь чаще проявляется в среднем возрасте и встречается преимущественно у мужчин. Эффективной схемы терапии не разработано. Экспериментальные схемы лечения позволяют в некоторых случаях контролировать заболевание. В 2016 г. БЭЧ была классифицирована Всемирной организацией здравоохранения как гистиоцитарное клональное заболевание и отнесена в рубрику «опухоли из гистиоцитов и дендритных клеток». Более половины пациентов с БЭЧ имеют мутации гена BRAF. На сегодняшний день организован Глобальный альянс по изучению БЭЧ (Erdheim–Chester Disease Global Alliance, ECDGA), призванный объединить для решения проблемы диагностики и лечения заболевания как медицинских специалистов, так и пациентов, страдающих от этой патологии. В альянсе зарегистрирован 571 пациент с БЭЧ, 1 из которых из России. Окончательный диагноз ставится на основании гистологического исследования, основной характеристикой которого является наличие пенистого гистиоцитоза с признаками воспаления и гигантских клеток Тутона. При иммуногистохимическом анализе клетки положительно окрашиваются на CD68 и XIIIa. Существуют радиологические признаки, указывающие на возможную ассоциацию с заболеванием. Это специфическая, почти патогномоничная сцинтиграфическая картина скелета, «обложенная» аорта и «волосатые» почки по данным компьютерной томографии. В статье продемонстрирован клинический случай пациентки с впервые выявленной БЭЧ с поражением костей и соединительной ткани, с дебютом заболевания более 10 лет назад. Для постановки окончательного диагноза потребовалось 4 мес. Выполнен широкий перечень диагностических процедур, проведены 3 биопсии.
Ключевые слова
Об авторах
Александр Сергеевич Крылов
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Список литературы
1. Estrada-Veras J.I., O’Brien K.J., Boyd L.C. et al. The clinical spectrum of Erdheim–Chester disease: an observational cohort study. Blood Adv 2017;1(6):357–66. DOI: 10.1182/bloodadvances.2016001784.
2. Emile J.F., Abla O., Fraitag S. et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016;127(22):2672–81. DOI: 10.1182/blood-2016-01-690636.
3. Arnaud L., Gorochov G., Charlotte F. et al. Systemic perturbation of cytokine and chemokine networks in Erdheim–Chester disease: a single-center series of 37 patients. Blood 2011;117(10):2783–90. DOI: 10.1182/blood-2010-10-313510.
4. Tran T.A., Fabre M., Pariente D. et al. Erdheim–Chester disease in childhood: a challenging diagnosis and treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(10):782–6. DOI: 10.1097/MPH.0b013e3181b76827.
5. Vallonthaiel A.G., Mridha A.R., Gamanagatti S. et al. Unusual presentation of Erdheim–Chester disease in a child with acute lymphoblastic leukemia. World J Radiol 2016;8(8):757–63. DOI: 10.4329/wjr.v8.i8.757.
6. Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S. et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. International Agency for Research on Cancer 2017. P. 586.
7. Emile J.F., Charlotte F., Amoura Z., Haroche J. BRAF mutations in Erdheim– Chester disease. J Clin Oncol 2013;31(3):398. DOI: 10.1200/JCO.2012.46.9676.
8. Cangi M.G., Biavasco R., Cavalli G. et al. BRAFV600E-mutation is invariably present and associated to oncogene-induced senescence in Erdheim–Chester disease. Ann Rheum Dis 2015;74(8):1596–602. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204924.
9. Emile J.F., Diamond E.L., Hélias-Rodzewicz Z. et al. Recurrent RAS and PIK3CA mutations in Erdheim–Chester disease. Blood 2014;124(19):3016–9. DOI: 10.1182/blood-2014-04-570937.
10. Diamond E.L., Abdel-Wahab O., Pentsova E. et al. Detection of an NRAS mutation in Erdheim–Chester disease. Blood 2013;122(6):1089–91. DOI: 10.1182/blood-2013-02-482984.
11. Chester W. Uber lipoid granulomatose. Virchows Arch (Pathol Anat Phys) 1930;279:561–602.
13. Haroche J., Arnaud L., Amoura Z. Erdheim–Chester disease. Curr Opin Rheumatol 2012;24(1):53–9. DOI: 10.1097/BOR.0b013e32834d861d.
15. Dion E., Graef C., Miquel A. et al. Bone involvement in Erdheim–Chester disease: imaging findings including periostitis and partial epiphyseal involvement. Radiology 2006;238(2):632–9.
16. Scolaro J.C., Peiris A.N. The Hairy Kidney of Erdheim–Chester Disease. Mayo Clin Proc 2018;93(5):671. DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.03.003.
17. Kraniotis P., Daoussis D. Periaortitis, hairy kidneys and bone lesions. Rheumatology (Oxford) 2016;55(12):2118. DOI: 10.1093/rheumatology/kew331.
18. Lee H.J., Lee K.Y., Shin D.Y. et al. A case of Erdheim–Chester disease with asymptomatic renal involvement. Cancer Res Treat 2012;44(2):146–50. DOI: 10.4143/crt.2012.44.2.146.
19. Serratrice J., Granel B., De Roux C. et al. “Coated aorta”: a new sign of Erdheim– Chester disease. J Rheumatol 2000;27(6):1550–3.
20. Dave A.A., Gutschow S.E., Walker C.M. A case of incidentally-diagnosed Erdheim–Chester disease. Cureus 2016;8(9):e781. DOI: 10.7759/cureus.781.
21. Suzuki H., Wanibuchi M., Komatsu K. et al. Erdheim–Chester disease involving the central nervous system with the unique appearance of a coated vertebral artery. NMC Case Rep J 2016;3(4):125–8. DOI: 10.2176/nmccrj.cr.2015-0331.
22. Diamond E.L., Hatzoglou V., Patel S. et al. Diffuse reduction of cerebral grey matter volumes in Erdheim–Chester disease. Orphanet J Rare Dis 2016;11(1): 109. DOI: 10.1186/s13023-016-0490-3.
23. Lachenal F., Cotton F., Desmurs-Clavel H. et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim–Chester disease: report of 6 cases and systematic review of the literature. J Neurol 2006;253(10):1267–77. DOI: 10.1007/s00415-006-0160-9.
24. Nicolazzi M.A., Carnicelli A., Fuorlo M. et al. Cardiovascular involvement in Erdheim–Chester disease: a case report and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2015t;94(43):e1365. DOI: 10.1097/MD.0000000000001365.
25. Lee K., Kim H.R., Roh J. et al. Erdheim– Chester disease presenting as an anterior mediastinal tumor without skeletal involvement. Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2018;51(3):223–6. DOI: 10.5090/kjtcs.2018.51.3.223.
26. Razanamahery J., Jacquier F., Humbert S. A rare case of chylous ascites. Gastroenterology 2017;153(4):903–5. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.04.008.
27. Balasubramanian G., Modiri A., Affi M. et al.A fatal case of Erdheim–Chester disease with hepatic involvement. ACG Case Rep J 2017;4:e95. DOI: 10.14309/crj.2017.95.
28. Ambrosini V., Savelli F., Merli E. et al. F-18 FDG PET/CT detects muscle involvement in Erdheim–Chester disease. Clin Nucl Med 2012;37(2):196–7. DOI: 10.1097/RLU.0b013e31823e9d54.
29. Martineau P., Pelletier-Galarneau M., Zeng W. The imaging findings of Erdheim–Chester disease: a multimodality approach to diagnosis and staging. World J Nucl Med 2017;16(1):71–4. DOI: 10.4103/1450-1147.181149.
30. Sabino D., do Vale R.H.B., Duarte P.S. et al. Complementary findings on 18F-FDG PET/CT and 18F-NaF PET/CT in a patient with Erdheim–Chester disease. Radiol Bras 2017;50(3):202–3. DOI: 10.1590/0100-3984.2015.0172.
31. Nikpanah M., Kim L., Mirmomen S.M. et al. Abdominal involvement in Erdheim– Chester disease (ECD): MRI and CT imaging findings and their association with BRAFV600E mutation. Eur Radiol 2018;28(9):3751–9. DOI: 10.1007/s00330-018-5326-1.
32. Mirmomen S.M., Sirajuddin A., Nikpanah M. et al. Thoracic involvement in Erdheim–Chester disease: computed tomography imaging findings and their association with the BRAFV600E mutation. Eur Radiol 2018;28(11):4635–42. DOI: 10.1007/s00330-018-5421-3.
33. Boissel N., Wechsler B., Leblond V. Treatment of refractory Erdheim–Chester disease with double autologous hematopoietic stem-cell transplantation. Ann Intern Med 2001;135(9):844–5.
34. Gaspar N., Boudou P., Haroche J. et al. Highdose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for adult histiocytic disorders with central nervous system involvement. Haematologica 2006;91(8):1121–5.
35. Braiteh F., Boxrud C., Esmaeli B., Kurzrock R. Successful treatment of Erdheim–Chester disease, a non-Langerhans-cell histiocytosis, with interferonalpha. Blood 2005;106(9):2992–4. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2238.
36. Haroche J., Amoura Z., Trad S.G. et al. Variability in the efficacy of interferon-alpha in Erdheim–Chester disease by patient and site of involvement: results in eight patients. Arthritis Rheum 2006;54(10):3330–6. DOI: 10.1002/art.22165.
37. Arnaud L., Hervier B., Néel A. et al. CNS involvement and treatment with interferon-α are independent prognostic factors in Erdheim–Chester disease: a multicenter survival analysis of 53 patients. Blood 2011;117(10):2778–82. DOI: 10.1182/blood-2010-06-294108.
38. Aouba A., Georgin-Lavialle S., Pagnoux C. et al. Rationale and efficacy of interleukin-1 targeting in Erdheim–Chester disease. Blood 2010;116(20):4070–6. DOI: 10.1182/blood-2010-04-279240.
39. Aubert O., Aouba A., Deshayes S. et al. Favorable radiological outcome of skeletal Erdheim–Chester disease involvement with anakinra. Joint Bone Spine 2013;80(2):206–7. DOI: 10.1016/j.jbspin.2012.07.005.
40. Goyal G., Shah M.V., Call T.G. et al. Efficacy of biological agents in the treatment of Erdheim–Chester disease. Br J Haematol 2018;183(3):520–4. DOI: 10.1111/bjh.14997.
41. Tomelleri A., Cavalli G., De Luca G. et al. Treating heart inflammation with interleukin-1 blockade in a case of Erdheim–Chester disease. Front Immunol 2018;9:1233. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01233
42. Diamond E.L., Abdel-Wahab O., Durham B.H. et al.Anakinra as efficacious therapy for 2 cases of intracranial Erdheim–Chester disease. Blood 2016;128(14):1896–8. DOI: 10.1182/blood-2016-06-725143.
43. Nikonova A., Esfahani K., Chausse G. et al. Erdheim–Chester disease: the importance of information integration. Case Rep Oncol 2017;10(2):613–9. DOI: 10.1159/000477658.
44. Hyman D.M., Puzanov I., Subbiah V. et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015;373(8):726–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1502309.
45. Mirouse A., Savey L., Domont F. et al. Systemic vasculitis associated with vemurafenib treatment: case report and literature review. Medicine (Baltimore) 2016;95(46):e4988. DOI: 10.1097/MD.0000000000004988.
46. Bhatia A., Ulaner G., Rampal R. et al. Single-agent dabrafenib for BRAFV600E-mutated histiocytosis. Haematologica 2018;103(4):e177–80. DOI: 10.3324/haematol.2017.185298.
47. Cohen Aubart F., Emile J.F., Carrat F. et al. Targeted therapies in 54 patients with Erdheim–Chester disease, including follow-up after interruption (the LOVE study). Blood 2017;130(11):1377–80. DOI: 10.1182/blood-2017-03-771873.
48. Haroche J., Amoura Z., Charlotte F. et al. Imatinib mesylate for platelet-derived growth factor receptor-beta-positive Erdheim–Chester histiocytosis. Blood 2008;111(11):5413–5. DOI: 10.1182/blood-2008-03-148304.
49. Janku F., Amin H.M., Yang D. et al. Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 2010;28(31):e633–6. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.9073.
50. Dagna L., Corti A., Langheim S. et al. Tumor necrosis factor α as a master regulator of inflammation in Erdheim–Chester disease: rationale for the treatment of patients with infliximab. J Clin Oncol 2012;30(28):e286–90. DOI: 10.1200/JCO.2012.41.9911.
51. Cives M., Simone V., Rizzo F.M. et al. Erdheim–Chester disease: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2015;95(1):1–11. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2015.02.004.
52. Goyal G., Shah M.V., Call T.G. et al. Clinical and radiological responses to oral methotrexate alone or in combination with other agents in Erdheim–Chester disease. Blood Cancer J 2017;7(12):647. DOI: 10.1038/s41408-017-0034-7.
53. Azadeh N., Tazelaar H.D., Gotway M.B. et al. Erdheim–Chester disease treated successfully with cladribine. Respir Med Case Rep 2016;18:37–40. DOI: 10.1016/j.rmcr.2016.03.008.
54. Бялик Т.Е., Якимович О.Ю., Махонова Л.А. и др. Диссеминированная ювенильная ксантогранулема у взрослых. Клиническое наблюдение. Клиническая онкогематология 2011;4(4):329–33.
55. Poiroux L., Paycha F., Polivka M., Ea H.K. Efficacy of zoledronic acid in Erdheim–Chester disease: a case report. Joint Bone Spine 2016;83(5):573–5. DOI: 10.1016/j.jbspin.2015.10.010
56. Васильев В.И., Сокол Е.В., Кокосадзе Н.В. и др. Дифференциальная диагностика болезни Эрдгейма–Честера и заболеваний, связанных с IgG4. Терапевтический архив 2016;88(5):70–6.
57. Крылов А.С., Рыжков А.Д., Оджарова А.А. и др. Роль методов ядерной медицины в диагностике болезни Эрдгейма–Честера. Серия клинических наблюдений. Онкогематология 2020;15(1):28–39. DOI: 10.17650/1818-8346-2020-15-1-28-39.
58. Орлова Р.В., Антимоник Н.Ю., Пасекова Д.С. и др. Успешный случай терапии пациентки с синдромом Эрдгейма–Честера. Медицинский алфавит. Диагностика и онкотерапия 2019;3(28):9–17. DOI: 10.33667/20785631-2019-3-28(403)-9-17.
Для цитирования:
Крылов А.С., Долгушин М.Б., Рыжков А.Д., Оджарова А.А., Щипахина Я.А., Сушенцов Е.А., Близнюков О.П., Каспшик С.М., Мартинович А.А., Строганова А.М., Дранко С.Л., Зейналова П.А., Валиев Т.Т. Болезнь Эрдгейма–Честера Обзор литературы и клинический случай. Онкогематология. 2020;15(2):61-75. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2020-15-2-61-75
For citation:
Krylov A.S., Dolgushin M.B., Ryzhkov A.D., Odzharova A.A., Shchipakhina Y.A., Sushentsov E.A., Bliznyukov O.P., Kaspshik S.M., Martinovich A.A., Stroganova A.M., Dranko S.L., Zeynalova P.A., Valiev T.T. Erdheim–Chester disease. Literature review and clinical case. Oncohematology. 2020;15(2):61-75. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2020-15-2-61-75
Болезнь Эрдгейма-Честера (ЭЧБ) является редким заболеванием, относится к нелангергансовым гистиоцитозам неизвестной этиологии, характеризуется ксантогранулематозной инфильтрацией различных тканей пенистыми гистиоцитами классов CD68+, CD1a-, S-100- (1,2).
Потенциально ЭЧБ может развиться в любом органе или ткани. Клиника зависит от длительности развития и распространенности патологических очагов, может варьировать от бессимптомного поражения костной ткани до мультисистемных форм, угрожающих жизни (3).
Диагностика этого заболевания затруднена, общий прогноз неблагоприятен. В последние годы применяются новые патогенетические подходы к лечению ЭЧБ с применением биологически активных веществ и ингибиторов BRAF. В статье мы обсудим основы ЭЧБ, начиная с этиопатогенеза, и заканчивая современными подходами к лечению.
Эпидемиология
ЭЧБ является весьма редким заболеванием, и зачастую упускается. С момента первого описания учеником Якоба Эрдгейма, Вильямом Честером в 1930 году (4), было выявлено более 500 случаев заболевания. В последние годы число вновь диагностируемых случаев существенно выросло из-за повышенного внимания медицинского сообщества.
ЭЧБ чаще встречается у мужчин (соотношение мужчины:женщины составляет 1,5), различия в клинике заболевания между полами отсутствуют (3). Наиболее часто болезнь поражает мужчин среднего возраста (медиана возраста пациентов с впервые поставленным диагнозом составляет 53 года)(3). ЭЧБ редко развивается у детей, описаны только несколько случаев (5,6).
Клинические проявления
Клиника ЭЧБ многогранна, так как гистиоциты потенциально могут инфильтрировать любые ткани и системы. Наиболее частыми клиническими признаками начала ЭЧБ являются: боль в костях из-за поражения скелета, несахарный диабет и неврологическая и конституциональная симптоматика. К более редким признакам относятся: инфильтрация забрюшинного пространства с возможной закупоркой мочеточников, поражение легких, кожи, сердечно-сосудистой и эндокринной систем (2,3,7). Клинические проявления ЭЧБ в разных возрастных группах отличаются. Поражение сердца и легких чаще всего встречаются у пожилых людей; у которых несахарный диабет если не развился, то очень редко развивается впоследствии (3).
Поражение скелета является наиболее общим проявлением ЭЧБ и наблюдается у всех пациентов; при этом оно зачастую никак не проявляется клинически, жалобы высказывают только 50% пациентов (3). Обычно поражаются нижние конечности; другие очаги располагаются в скелете туловища, верхних конечностей, и головы. Наиболее частым симптомом являются жалобы на умеренную, непрекращающуюся, и несковывающую боль.
Поражение скелета, бессимптомное или клинически выраженное, может быть однозначно диагностировано при применении соответствующих радиологических методов исследования. К типичным и почти патогномическим признакам относят билатеральный, симметричный остеосклероз надкостницы на диафизарных и/или метафизарных частях дистальных участков нижних и иногда верхних конечностей, выявляемый на плановых рентгеновских снимках, и симметричное контрастирование трубчатых костей нижних конечностей технецием Tc 99m при остеосцинтиграфии (8,9). Так, наличие типичных признаков поражения скелета является краеугольным камнем в постановке диагноза ЭЧБ.(2,10). Дифференциальную диагностику ЭЧБ и лангергансоклеточного гистиоцитоза проводят при определении паттерна поражения скелета, вовлекающего череп и нижнюю челюсть.
Следует отметить, что магнитно-резонансная томография (МРТ) превосходит КТ по чувствительности при выявлении внутри- и внечерепных очагов, и может использоваться при диагностике поражения эпифиза трубчатых костей и периостита.(9,11) К типичным МРТ признакам относят видимое на T1-взвешенных изображениях снижение содержания жира в костном мозге трубчатых костей, и контрастирование пораженных зон гадолинием. В настоящее время для подтверждения диагноза обычно необходимо проведение МРТ обследования. Плановая рентгенография и остеосцинтиграфия являются методами выбора при оценке степени поражения костной ткани и являются основными при постановке диагноза.
Поражения нервной системы
Поражение нервной системы является одним из основных проявлений ЭЧБ, диагностируется практически у половины пациентов,(3) и считается независимым предиктором смерти.(12) Наиболее часто оно представлено экзофтальмом, возникающим из-за инфильтрации заглазничного пространства.(3) Экзофтальм чаще всего бывает билатеральным, невыраженным, и иногда сопровождается пережатием внеглазничных мышц и зрительного нерва, что, соответственно, приводит к диплопии или к снижению остроты зрения. Заглазничная инфильтрация плохо поддается медикаментозному лечению и для ее лечения может потребоваться хирургическое вмешательство.
К дополнительным неврологическим проявлениям относятся пирамидные и мозжечковые синдромы, такие как неустойчивость походки и атаксия. Также сообщалось о случаях радикулопатии, судорогах, головных болях, дизартриях, нарушениях функций черепно-мозговых нервов и когнитивной сферы (3). Хотя поражение нервной системы обычно клинически выражено, описаны и бессимптомные случаи (13,14). Из-за преимущественного поражения ЦНС при диагностировании новых случаев ЭЧБ следует системно применять методы визуализации, такие как МРТ и/или КТ с контрастированием.
Поражения эндокринной системы
Клинические признаки поражения эндокринной системы при ЭЧД могут быть связаны с инфильтрацией гипофиза, гипоталамической области или надпочечников (7,15). Наиболее частым признаком поражения эндокринной системы является несахарный диабет (НД), выражающийся в полиурии и полидипсии. НД является наиболее часто упускаемым и неправильно диагностируемым проявлением ЭЧБ, медиана запаздывания постановки диагноза составляет 5 лет (3). Любопытно то, что у пациентов с ЭЧБ НД если не возникает в начале заболевания, то никогда не развивается.
Поражения забрюшинного пространства
Примерно у половины пациентов характерным признаком ЭЧБ на КТ-снимках брюшной полости является «волосатость почек» (25). По возможности под контролем ультразвука следует взять образцы околопочечного инфильтрата для биопсии (1).
Более чем 20% пациентов при ЭЧБ жалуются на повышение температуры тела, потерю веса, слабость или повышенную утомляемость. Конституциональные симптомы редко являются ведущей жалобой, у некоторых пациентов они могут протекать во возвратно-ремиттирующей форме, сопровождая рецидивы ЭЧБ (3).
Поражение легких при ЭЧБ происходит нечасто, но является клинически значимым признаком, значительно ухудшающим прогноз течения заболевания (3). Пациенты часто жалуются на одышку, кашель и чувство дискомфорта в груди, также могут возникнуть экссудативный плеврит и пневмоторакс (26).
Типичным признаком является инфильтрация интерстиция, из-за которой на поздних стадиях заболевания развивается фиброз легких.(27,28) Инфильтраты интерстиция и фиброз чаще с перилимфатическим и субплевральным расположением выявляют по данным рентгенографии и КТ органов грудной клетки (29,30). Функциональные пробы легких обычно выявляют умеренную рестрикцию при нормальной или сниженной диффузионной способности по монооксиду углерода (DLCO); газовый состав крови обычно нормальный, при развитии заболевания может изменяться (26).
Более чем у 20% пациентов одним из симптомов ЭЧБ является поражение кожи (3). Наиболее частыми формами являются: ксантелазмы (четко очерченные, желтоватые, подкожные отложения жира в периорбитальных областях) и ксантомы (по всей поверхности тела). Менее часто встречаются зудящая сыпь и папулонодулярные образования.
Поражение сердечно-сосудистой системы
Сочетанное поражение сердечно-сосудистой системы, легких и нервной системы является плохим прогностическим признаком (12). При ЭЧБ поражение сердечно-сосудистой системы развивается примерно у 22% пациентов, частота увеличивается с возрастом (3). Наиболее частым признаком поражения сердечно-сосудистой системы при ЭЧБ является скопление экссудата в перикардиальной полости. Этот процесс зачастую протекает бессимптомно, но в небольшой доле случаев его течение осложняется, и может приводить к тампонаде сердца (24,31,32). Гистиоциты также могут инфильтрировать ткани сердца и индуцировать появление псевдоопухолевых новообразований, обычно расположенных в правом предсердии или в атриовентрикулярной борозде (33). На фоне этого процесса могут развиваться диастолическая сердечная недостаточность или рестриктивная кардиомиопатия (34). В ряде случаев показано вовлечение в патологический процесс клапанного аппарата сердца с формированием аортальной и митральной недостаточности (3). При ЭЧБ также может развиваться поражение аорты и ее основных ветвей. Формирование характерного рисунка оболочки при циркулярной инфильтрации грудного или брюшного отдела аорты может быть выявлено при проведении КТ-исследования с контрастированием. Этот рентгенографический признак настолько характерен, что Серратрис с соавт. для однозначного его описания пришлось прибегнуть к термину «обложенная аорта» (35). Иногда инфильтрат вокруг коронарных сосудов может стать причиной развития инфаркта миокарда (36–38).
Диагноз: радиологические и гистологические признаки
Несмотря на то, что ЭЧБ является редким заболеванием, ее клиническая картина четко определена. Тем не менее, выраженность некоторых из наиболее характерных признаков ЭЧБ (такие, как симптомы поражения скелета, признаки нарушения конституции или даже неврологические симптомы нервной системы) может быть снижена, и для постановки диагноза может потребоваться больше времени (39). Тем более что состояние пациентов с ЭЧБ позволяет это сделать (3).
Однозначными являются некоторые рентгенологические признаки заболевания (Рисунок 1):
— симметричное контрастирование дистальных отделов трубчатых костей нижних конечностей, иногда верхних конечностей, при остеосцинтиграфии с технецием Tc 99 m ;
— симметричный остеосклероз надкостницы диафиза и метафиза трубчатых костей при плановой рентгенографии;
— признаки «волосатости почек» и «обложенной аорты» при забрюшинном и периаортальном инфильтрате на КТ-снимках органов брюшной полости. (1, 2, 40).
Безусловно, для постановки диагноза ЭЧБ требуется проведение гистологических исследований. К типичным гистологическим признакам ЭЧБ относятся локализованные вдоль участков фиброза полиморфные ксантогранулемы, состоящие из CD68+, CD1a-, S100- пенистых гистиоцитов (Рисунок 2). Напротив, при лангергансоклеточном гистиоцитозе, представлены гистиоциты классов CD68+, CD1a+ (2).
Дифференциальную диагностику следует проводить с лангергансоклеточным гистиоцитозом, болезнью Розаи-Дорфмана, нарушениями обмена веществ (т.е. болезнями Гоше и Нюмана-Пика), новообразованиями и саркоидозом. У небольшой части пациентов ЭЧБ и лангергансоклеточный гистиоцитоз встречаются в сочетании (41,42). Учитывая редкость этих заболеваний, частота их одновременного развития превышает случайные показатели, что говорит о возможной патогенетической связи между ними. Также при ЭЧБ может развиться болезнь Розаи-Дорфмана, форма нелангергансоклеточного гистиоцитоза (43).
Патогенез
Патогенез ЭЧБ до конца не изучен. Вначале на основании гистопатологических данных была выдвинута гипотеза о том, что эта болезнь связана с нарушением депонирования липидов, не подтвержденная экспериментально (44). В поздних исследованиях предполагается, что ЭЧБ является заболеванием клонального происхождения, но и эта гипотеза однозначно не была подтверждена (45–47). Впоследствии наша группа и другие исследователи показали наличие местной и системной провоспалительной системы цито/хемокинов, действие которой вызывает привлечение и активацию гистиоцитов в очагах ЭЧБ. (48–50) На основании этих результатов была высказана гипотеза о том, что возможной терапевтической стратегией лечения ЭЧБ может стать блокада цитокинов, в ограниченных клинических исследованиях была показана эффективность применения блокады интерлейкина (IL)-1 и фактора некроза опухоли (TNF)-α при ЭЧБ (51–55).
Недавно было показано, что у большей части пациентов с ЭЧБ инфильтрирующие гистиоциты несут мутацию протоонкогена BRAF (56,57). В частности, при обследовании значительной группы пациентов с ЭЧБ у почти половины (19 из 37) из них была выявлена мутация последовательности генов BRAF, которая вызывает подмену глютаминовой кислоты на валин в позиции 600 белка BRAF (V600E) (58). Интересно, что такая же мутация была найдена в 57% исследуемых образцов, взятых при лангергансоклеточном гистиоцитозе (59–62).
Совсем недавно мы уточнили полученные результаты и показали, что мутация BRAFV600E неизменно выявляется в биопсийных образцах и в циркулирующих моноцитах у пациентов с ЭЧБ, что однозначно подтверждает клональное происхождение ЭЧБ (63). BRAF является серин-треонин протеинкиназой, вовлеченной в сигнальный путь митоген-активируемой протеин киназы (MAPK), посредством которого осуществляется регуляция пролиферации и выживания клеток (64). Закономерно, что BRAFV600E является участком мутации с онкогенным потенциалом при меланомах, папиллярном раке щитовидной железы и волосатоклеточном лейкозе (65–67). BRAFV600E вовлечен в механизм онкоген-индуцированного старения (ОИС), базового противоонкогенного защитного механизма, приводящего к аресту клеточного цикла и к индукции провоспалительных молекул (68,69). Кроме того, мы также показали, что на гистиоцитах с мутацией BRAF присутствуют маркеры онкоген-индуцированного старения и экспрессируются связанные со старением провоспалительные медиаторы (48,63). Эти данные вместе подтверждают центральную роль BRAFV600E в патогенезе ЭЧБ и свидетельствуют о том, что онкоген-индуцированное старение является возможной связью между онкогенной мутацией и выявленной активацией воспаления. Соответственно была показана высокая эффективность применения вемурафениба, селективного ингибитора BRAFV600E, при лечении ЭЧБ (70). Для более точного определения роли BRAFV600E в патогенезе ЭЧБ требуется проведение дополнительных исследований.
Организация медицинской помощи и лечение
К настоящему времени разработано много подходов к лечению ЭЧБ, но организация медицинской помощи при этом заболевании является клинической задачей, решение которой требует организации интегрированного, мультидисциплинарного подхода. Ранее проводившееся лечение включало применение стероидов, цитотоксических препаратов, радиотерапию и трансплантацию аутологичных кроветворных стволовых клеток (71–73), но клиническая эффективность этих методов была ограниченной и несостоятельной.
После идентификации комплексной сети хемокинов/цитокинов, управляющей привлечением гистиоцитов в очаги ЭЧБ, удовлетворительные результаты были показаны при экспериментальном применении биологически активных веществ, таких как блокатор IL-1 анакинра (51,54,55). В настоящее время показана обещающая эффективность применения антитела инфликсимаб у двух пациентов с поражением сердца (52). Также была показана эффективность применения антипролиферативных препаратов иматиниб и кладрибин (71,76), которая не была доказана в исследованиях, проводившихся у большого числа пациентов.
Основой для разработки новой стратегии лечения ЭЧБ стало открытие наличия мутации BRAFV600E у значительной части пациентов с ЭЧБ. У ограниченного числа пациентов с тяжелой формой ЭЧБ была показана значительная клиническая эффективность применения ингибитора BRAF вемурафениба, применяемого при лечении меланомы и волосатоклеточной лейкемии (77), (78). Применение вемурафениба является беспрецедентной стратегией лечения ЭЧБ, но выраженное побочное действие его на кожу и на кровь ограничивают использование при угрожающих жизни состояниях или при непереносимости интерферона (79,80).
Наблюдение и оценка активности заболевания
ЭЧБ является хроническим заболеванием с характерной прогрессивной инфильтрацией тканей патологическими гистиоцитами. Также обычно происходит повышение значения показателей воспаления, но согласно нашему опыту, их флуктуации не являются достоверным индикатором активности заболевания. Радиологический скрининг является ведущим методом при постановке диагноза, а также адекватным способом оценки тяжести и активности ЭЧБ, так как до сих пор не разработана система показателей выраженности заболевания, при последующем наблюдении радиологическое обследование следует проводить приблизительно раз в шесть месяцев. Рекомендовано проведение МРТ обследования ЦНС и орбит глаз, КТ органов брюшной и грудной полости, а также МРТ сердца. В периоде последующего наблюдения за течением ЭЧБ рекомендовано проведение позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) (81). В частности, при ПЭТ обследовании можно оценить состояние сердечно-сосудистой системы во всей ее совокупности, а чувствительность этого метода при определении изменений очагов в ЦНС при лечении превосходит МРТ.
Заключение
ЭЧБ – редкое и игнорируемое заболевание. Из-за возрастающей настороженности патологов, радиологов и клиницистов число вновь выявленных случаев продолжает увеличиваться. В последние годы в понимании патогенеза ЭЧБ и в разработке эффективных терапевтических подходов был достигнут определенный прогресс. В частности, были открыты провоспалительная местная и системная сеть хемокинов/цитокинов, роль BRAFV600E в патогенезе, и доказана эффективность применения противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных препаратов при лечении заболевания. Тем не менее, для удовлетворения неотложных клинических потребностей пациентов с ЭЧБ требуется более детальное изучение этого заболевания и его патогенеза.
Источник: Евразийский журнал внутренней медицины, 3, 2016
Список литературы:
1. Haroche J, Arnaud L, Amoura Z. Erdheim – Chester disease. 2012;53–9.
2. Veyssier-Belot C, Cacoub P, Caparros-Lefebvre D, Wechsler J, Brun B, Remy M, et al. Erdheim-Chester disease. Clinical and radiologic characteristics of 59 cases. Medicine (Baltimore). 1996 May;75(3):157–69.
3. Cavalli G, Guglielmi B, Berti A, Campochiaro C, Sabbadini MG, Dagna L. The multifaceted clinical presentations and manifestations of Erdheim-Chester disease: comprehensive review of the literature and of 10 new cases. Annals of the rheumatic diseases. 2013. p. 1691–5.
4. Chester W. Uber Lipoidgranulomatose 1. Virchows Arch für Pathol Anat und Physiol und für Klin Medizin. 1930;279:561–602.
5. Jeon I, Lee SS, Lee MK. Chemotherapy and interferon-alpha treatment of Erdheim-Chester disease. Pediatr Blood Cancer. 2010 Oct;55(4):745–7.
6. Tran T-A, Fabre M, Pariente D, Craiu I, Haroche J, Charlotte F, et al. Erdheim-Chester disease in childhood: a challenging diagnosis and treatment. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Oct;31(10):782–6.
7. Haroche J, Arnaud L, Cohen-Aubart F, Hervier B, Charlotte F, Emile JF, et al. Erdheim-chester disease. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2013. p. 299–311.
8. Bancroft LW, Berquist TH. Erdheim-Chester disease: radiographic findings in five patients. Skeletal Radiol. 1998 Mar;27(3):127–32.
9. Dion E, Graef C, Miquel A, Haroche J, Wechsler B, Amoura Z, et al. Bone involvement in Erdheim-Chester disease: imaging findings including periostitis and partial epiphyseal involvement. Radiology. 2006 Feb;238(2):632–9.
10. Balink H, Hemmelder MH, de Graaf W, Grond J. Scintigraphic diagnosis of Erdheim-Chester disease. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):e470–2.
11. Kujat C, Martin J, Püschel W. [Erdheim-Chester disease]. Radiologe. 1991 Jun;31(6):297–306.
12. Arnaud L, Hervier B, Néel A, Hamidou M a, Kahn J-E, Wechsler B, et al. CNS involvement and treatment with interferon-α are independent prognostic factors in Erdheim-Chester disease: a multicenter survival analysis of 53 patients. Blood. 2011 Mar 10;117(10):2778–82.
13. Lachenal F, Cotton F, Desmurs-Clavel H, Haroche J, Taillia H, Magy N, et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim-Chester disease: report of 6 cases and systematic review of the literature. J Neurol. 2006 Oct;253(10):1267–77.
14. Drier A, Haroche J, Savatovsky J, Godenèche G, Dormont D, Chiras J, et al. Cerebral, facial, and orbital involvement in Erdheim-Chester disease: CT and MR imaging findings. Radiology. 2010 May;255(2):586–94.
15. Sheu S-Y, Wenzel RR, Kersting C, Merten R, Otterbach F, Schmid KW. Erdheim-Chester disease: case report with multisystemic manifestations including testes, thyroid, and lymph nodes, and a review of literature. J Clin Pathol. 2004 Nov;57(11):1225–8.
16. Khamseh ME, Mollanai S, Hashemi F, Rezaizadeh A, Azizi F. Erdheim-Chester syndrome, presenting as hypogonadotropic hypogonadism and diabetes insipidus. J Endocrinol Invest. 2002 Sep;25(8):727–9.
17. Kovacs K, Bilbao JM, Fornasier VL, Horvath E. Pituitary pathology in Erdheim-Chester disease. Endocr Pathol. 2004 Jan;15(2):159–66.
18. Tritos NA, Weinrib S, Kaye TB. Endocrine manifestations of Erdheim-Chester disease (a distinct form of histiocytosis). J Intern Med. 1998 Dec;244(6):529–35.
19. Haroche J, Amoura Z, Touraine P, Seilhean D, Graef C, Birmelé B, et al. Bilateral adrenal infiltration in Erdheim-Chester disease. Report of seven cases and literature review. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2007–12.
20. Droupy S, Attias D, Eschwege P, Hammoudi Y, Benoit G, Jardin A. Bilateral hydronephrosis in a patient with Erdheim-Chester disease. J Urol. 1999 Dec;162(6):2084–5.
21. Verdalles U, Goicoechea M, García de Vinuesa S, Mosse A, Luño J. Erdheim-Chester disease: a rare cause of renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2007 Jun;22(6):1776–7.
22. Sanchez JE, Mora C, Macia M, Navarro JF. Erdheim-Chester disease as cause of end-stage renal failure: a case report and review of the literature. Int Urol Nephrol. 2010 Dec;42(4):1107–12.
23. Bangard C, Lotz J, Rosenthal H, Galanski M. Erdheim-Chester disease versus multifocal fibrosis and Ormond’s disease: a diagnostic dilemma. Clin Radiol. 2004 Dec;59(12):1136–41.
25. Dion E, Graef C, Haroche J, Renard-Penna R, Cluzel P, Wechsler B, et al. Imaging of thoracoabdominal involvement in Erdheim-Chester disease. AJR Am J Roentgenol. 2004 Nov;183(5):1253–60.
26. Arnaud L, Pierre I, Beigelman-Aubry C, Capron F, Brun A-L, Rigolet A, et al. Pulmonary involvement in Erdheim-Chester disease: a single-center study of thirty-four patients and a review of the literature. Arthritis Rheum. 2010 Nov;62(11):3504–12.
27. Kambouchner M, Colby T V, Domenge C, Battesti JP, Soler P, Tazi A. Erdheim-Chester disease with prominent pulmonary involvement associated with eosinophilic granuloma of mandibular bone. Histopathology. 1997 Apr;30(4):353–8.
28. Egan AJ, Boardman LA, Tazelaar HD, Swensen SJ, Jett JR, Yousem SA, et al. Erdheim-Chester disease: clinical, radiologic, and histopathologic findings in five patients with interstitial lung disease. Am J Surg Pathol. 1999 Jan;23(1):17–26.
29. Madroszyk A, Wallaert B, Rémy M, Rémy J, Gosselin B, Caparros D, et al. [Diffuse interstitial pneumonia revealing Erdheim-Chester’s disease]. Rev Mal Respir. 1994 Jan;11(3):304–7.
30. Brun A-L, Touitou-Gottenberg D, Haroche J, Toledano D, Cluzel P, Beigelman-Aubry C, et al. Erdheim-Chester disease: CT findings of thoracic involvement. Eur Radiol. 2010 Nov;20(11):2579–87.
31. George OK, Subhendu MSK. Recurrent and rapidly occurring pericardial tamponade in Erdheim Chester disease. Indian Heart J. 64(1):103–5.
32. Gupta A, Kelly B, McGuigan JE. Erdheim-Chester disease with prominent pericardial involvement: clinical, radiologic, and histologic findings. Am J Med Sci. 2002 Aug;324(2):96–100.
33. Haroche J, Cluzel P, Toledano D, Montalescot G, Touitou D, Grenier PA, et al. Images in cardiovascular medicine. Cardiac involvement in Erdheim-Chester disease: magnetic resonance and computed tomographic scan imaging in a monocentric series of 37 patients. Circulation. 2009 Jun 30;119(25):e597–8.
34. Merli E, Savelli F, Lovato L, Zompatori M. Cardiac involvement in Erdheim-Chester disease: echocardiographic appearance and value of cardiac MRI. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2012 Feb;13(2):198.
35. Serratrice J, Granel B, De Roux C, Pellissier JF, Swiader L, Bartoli JM, et al. «Coated aorta”: a new sign of Erdheim-Chester disease. J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1550–3.
36. Fink MG, Levinson DJ, Brown NL, Sreekanth S, Sobel GW. Erdheim-Chester disease. Case report with autopsy findings. Arch Pathol Lab Med. 1991 Jun;115(6):619–23.
37. Loeffler AG, Memoli VA. Myocardial involvement in Erdheim-Chester disease. Arch Pathol Lab Med. 2004 Jun;128(6):682–5.
38. Vaideeswar P, Vaz WF. Erdheim-Chester disease with extensive coronary arterial involvement. Pathology. 2011 Jun;43(4):375–8.
39. Cavalli G, Berti A, Campochiaro C, Dagna L. Diagnosing Erdheim-Chester disease. Ann Rheum Dis. 2013 Jul;72(7):e19.
40. Haroche J, Arnaud L, Cohen-Aubart F, Hervier B, Charlotte F, Emile J-F, et al. Erdheim-Chester disease. Rheum Dis Clin North Am. 2013 May;39(2):299–311.
41. Tsai J-W, Tsou J-H, Hung L-Y, Wu H-B, Chang K-C. Combined Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis of skin are both monoclonal: a rare case with human androgen-receptor gene analysis. J Am Acad Dermatol. 2010 Aug;63(2):284–91.
42. Yin J, Zhang F, Zhang H, Shen L, Li Q, Hu S, et al. Hand-Schüller-Christian disease and Erdheim-Chester disease: coexistence and discrepancy. Oncologist. 2013 Jan;18(1):19–24.
43. Wang K-H, Cheng C-J, Hu C-H, Lee W-R. Coexistence of localized Langerhans cell histiocytosis and cutaneous Rosai-Dorfman disease. Br J Dermatol. 2002 Oct;147(4):770–4.
44. Devouassoux G, Lantuejoul S, Chatelain P, Brambilla E, Brambilla C. Erdheim-Chester Disease. 1998;
45. Chetritt J, Paradis V, Dargere D, Adle-Biassehe H, Maurage CA, Mussini JM, et al. Chester-Erdheim disease: A neoplastic disorder. Hum Pathol. 1999;30:1093–6.
46. Al-Quran S, Reith J, Bradley J, Rimsza L. Erdheim-Chester disease: case report, PCR-based analysis of clonality, and review of literature. Mod Pathol. 2002 Jun;15(6):666–72.
47. Vencio EF, Jenkins RB, Schiller JL, Huynh TVT, Wenger DD, Inwards CY, et al. Clonal cytogenetic abnormalities in Erdheim-Chester disease. The American journal of surgical pathology. 2007. p. 319–21.
48. Stoppacciaro A, Ferrarini M, Salmaggi C, Colarossi C, Praderio L, Tresoldi M, et al. Immunohistochemical evidence of a cytokine and chemokine network in three patients with Erdheim-Chester disease: implications for pathogenesis. Arthritis Rheum. 2006;54:4018–22.
49. Arnaud L, Gorochov G, Charlotte F, Lvovschi V, Parizot C, Larsen M, et al. Systemic perturbation of cytokine and chemokine networks in Erdheim-Chester disease: a single-center series of 37 patients. Blood. 2011 Mar 10;117(10):2783–90.
50. Ferrero E, Belloni D, Corti A, Doglioni C, Dagna L, Ferrarini M. TNF-α in Erdheim-Chester disease pericardial effusion promotes endothelial leakage in vitro and is neutralized by infliximab. Rheumatology (Oxford). 2014 Jan;53(1):198–200.
51. Aouba A, Georgin-Lavialle S, Pagnoux C, Martin Silva N, Renand A, Galateau-Salle F, et al. Rationale and efficacy of interleukin-1 targeting in Erdheim-Chester disease. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4070–6.
52. Dagna L, Corti A, Langheim S, Guglielmi B, De Cobelli F, Doglioni C, et al. Tumor necrosis factor α as a master regulator of inflammation in Erdheim-Chester disease: rationale for the treatment of patients with infliximab. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):e286–90.
53. Courcoul A, Vignot E, Chapurlat R. Successful treatment of Erdheim-Chester disease by interleukin-1 receptor antagonist protein. Joint Bone Spine. 2013 Aug 13;
54. Killu AM, Liang JJ, Jaffe AS. Erdheim-Chester disease with cardiac involvement successfully treated with anakinra. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):e115–7.
55. Aubert O, Aouba A, Deshayes S, Georgin-Lavialle S, Rieu P, Hermine O. Favorable radiological outcome of skeletal Erdheim-Chester disease involvement with anakinra. Joint Bone Spine. 2013 Mar;80(2):206–7.
56. Blombery P, Wong SQ, Lade S, Prince HM. Erdheim-Chester disease harboring the BRAF V600E mutation. J Clin Oncol. 2012 Nov 10;30(32):e331–2.
57. Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, von Deimling A, Hélias-Rodzewicz Z, Hervier B, et al. High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012 Sep 27;120(13):2700–3.
58. Emile J-F, Charlotte F, Amoura Z, Haroche J. BRAF mutations in Erdheim-Chester disease. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):398.
59. Badalian-Very G, Vergilio J-A, Degar B a, MacConaill LE, Brandner B, Calicchio ML, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010 Sep 16;116(11):1919–23.
61. Capper D, Preusser M, Habel A, Sahm F. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody. 2011;600:11–9.
62. Sahm F, Capper D, Preusser M, Meyer J, Stenzinger A, Lasitschka F, et al. BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2012 Sep 20;120(12):e28–34.
64. Sebolt-Leopold JS, Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer. Nat Rev Cancer. 2004 Dec;4(12):937–47.
65. Li Y, Nakamura M, Kakudo K. Targeting of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma (review). Oncol Rep. 2009 Oct;22(4):671–81.
66. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011 Jun 16;364(24):2305–15.
67. Wellbrock C, Hurlstone A. BRAF as therapeutic target in melanoma. Biochem Pharmacol. 2010 Sep 1;80(5):561–7.
68. Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LCW, Douma S, Doorn R Van, Desmet CJ, et al. Oncogene-Induced Senescence Relayed by an Interleukin-Dependent Inflammatory Network. 2008;1019–31.
69. Michaloglou C, Vredeveld LCW, Soengas MS, Denoyelle C, Kuilman T, van der Horst CMAM, et al. BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature. 2005 Aug 4;436(7051):720–4.
70. Haroche J, Cohen-aubart F, Emile J, Arnaud L, Maksud P. Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. 2013;
71. Myra C, Sloper L, Tighe PJ, McIntosh RS, Stevens SE, Gregson RHS, et al. Treatment of Erdheim-Chester disease with cladribine: a rational approach. Br J Ophthalmol. 2004 Jun;88(6):844–7.
72. Boissel N, Wechsler B, Leblond V. Treatment of refractory Erdheim-Chester disease with double autologous hematopoietic stem-cell transplantation. Ann Intern Med. 2001 Nov 6;135(9):844–5.
73. Gaspar N, Boudou P, Haroche J, Wechsler B, Van Den Neste E, Hoang-Xuan K, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for adult histiocytic disorders with central nervous system involvement. Haematologica. 2006 Aug;91(8):1121–5.
74. Braiteh F, Boxrud C, Esmaeli B, Kurzrock R. Successful treatment of Erdheim-Chester disease, a non-Langerhans-cell histiocytosis, with interferon-alpha. Blood. 2005 Nov 1;106(9):2992–4.
75. Haroche J, Amoura Z, Trad SG, Wechsler B, Cluzel P, Grenier PA, et al. Variability in the Efficacy of Interferon-a in Erdheim-Chester Disease by Patient and Site of Involvement Results in Eight Patients. 2006;54(10):3330–6.
76. Janku F, Amin HM, Yang D, Garrido-Laguna I, Trent JC, Kurzrock R. Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):e633–6.
77. Dietrich S, Glimm H, Andrulis M, von Kalle C, Ho AD, Zenz T. BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2038–40.
78. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile J-F, Arnaud L, Maksud P, Charlotte F, et al. Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood. 2013;121:1495–500.
79. Belum VR, Fischer A, Choi JN, Lacouture ME. Dermatological adverse events from BRAF inhibitors: a growing problem. Curr Oncol Rep. 2013 Jun;15(3):249–59.
80. Callahan MK, Rampal R, Harding JJ, Klimek VM, Chung YR, Merghoub T, et al. Progression of RAS-mutant leukemia during RAF inhibitor treatment. N Engl J Med. 2012 Dec 13;367(24):2316–21.
81. Arnaud L, Malek Z, Archambaud F, Kas A, Toledano D, Drier A, et al. 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography scanning is more useful in followup than in the initial assessment of patients with Erdheim-Chester disease. Arthritis Rheum. 2009 Oct;60(10):3128–38.