Болезнь девика что это такое

Оптикомиелит

Оптикомиелит (болезнь Девика) — демиелинизирующая патология, отличающаяся избирательным поражением спинного мозга и зрительных нервов. Клиническая картина характеризуется сочетанием зрительных расстройств с симптомами миелита (пара- или тетрапарез, нарушения чувствительности, тазовая дисфункция). Диагностика оптикомиелита осуществляется при помощи исследования ликвора, МРТ спинного и головного мозга, определения в крови специфичных антител. Лечится оптикомиелит комбинацией иммуносупрессивной (кортикостероиды, цитостатики) и симптоматической (миорелаксанты, анальгетики, антидепрессанты) терапии. Альтернативным является иммуномодулирующее лечение.

Общие сведения

Впервые сходная с оптикомиелитом симптоматика была описана в 1870 г. К 1894 г. французский врач Девик описал 16 случаев оптикомиелита и предложил выделить это заболевание в качестве отдельной нозологии. Однако длительный период в клинической неврологии болезнь Девика считалась одним из тяжелых вариантов рассеянного склероза. Лишь к концу ХХ века достижения в исследовании патогенеза демиелинизирующих заболеваний позволили считать оптикомиелит самостоятельной нозологической формой. Наиболее распространен оптикомиелит в Юго-Восточной Азии. Основной контингент заболевших составляют женщины среднего возраста. Хотя возрастной диапазон манифестации первых клинических признаков варьирует от 1 года до 77 лет, в большинстве случаев дебют оптикомиелита приходится на возраст 35-47 лет. Женщины более подвержены заболеванию, по различным данным на 1 заболевшего мужчину приходится 2-8 женщин.

Причины оптикомиелита

В настоящее время оптикомиелит относят к аутоиммунным заболеваниям, хотя его патогенез не полностью ясен. Специфические для оптикомиелита антитела NMO-IgG были определены в 2004 г. Они выявляются у 65-73% больных и отсутствуют у пациентов с другой аутоиммунной патологией, типичными формами рассеянного склероза, РЭМ или иными воспалительными поражениями ЦНС. В 2005 г. был найден белковый канал аквапорин-4, являющийся мишенью для антител NMO-IgG. Аквапорин-4 располагается преимущественно в тканях спинного мозга, в головном мозге — перивентрикулярно и в области гипоталамуса. Он локализуется в отростках астроцитов и стенке сосудов, формирующих гематоэнцефалический барьер. Повреждение белковых каналов антителами NMO-IgG приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, свободному проникновению через него других иммунных комплексов с развитием аутоиммунного воспаления.

Морфологически оптикомиелит сопровождается некрозом белого и серого мозгового вещества, образованием зон демиелинизации. Патологические изменения затрагивают спинной мозг, зрительные нервы, гипоталамус и хиазму. В зонах демиелинизации и периваскулярно при оптикомиелите обнаруживаются отложения IgG. Хронические спинальные воспалительные очаги представляют собой кистозную дегенерацию, атрофию и глиоз. В ряде случаев наблюдается формирование полостей, характерных для сирингомиелии. Одним из компонентов морфологических изменений при оптикомиелите практически во всех случаях выступает аутоиммунный васкулит.

Симптомы оптикомиелита

Базовыми проявлениями, характеризующими оптикомиелит, являются оптический неврит и воспалительное поражение спинного мозга (миелит). В 80% наблюдений неврит зрительного нерва предшествует развитию миелита, который появляется не позже, чем через 3 месяца от дебюта зрительных нарушений. В 20% случаев оптикомиелит манифестирует симптомами миелита, а затем присоединяется оптический неврит. В литературе по неврологии описан ряд случаев оптикомиелита Девика, при которых появлению неврологических проявлений предшествовали лихорадка, ОРВИ или другие инфекции. В отдельных случаях оптикомиелит развивался на фоне других аутоиммунных заболеваний (ревматоидного артрита, СКВ, синдрома Шегрена, антифосфолипидного синдрома, аутоиммунного тиреоидита, НЯК, тромбоцитопенической пурпуры).

Оптикомиелит, как правило, протекает с двусторонним поражением зрительных нервов. В дебюте заболевания пациенты отмечают нарушение четкости изображения, появление «пелены» перед глазами. Возможны болевые ощущения в орбитах. Известны случаи субклинического течения оптического неврита, диагностируемые при проведении офтальмоскопии. После затихания острого воспалительного процесса может наблюдаться некоторое восстановление зрительной функции, в других случаях наступает полная атрофия зрительного нерва и слепота.

Сопровождающие оптикомиелит Девика спинальные поражения могут носить полный поперечный, распространенный продольный или частичный поперечный характер. Клинически они проявляются нижним парапарезом или тетрапарезом, спастической мышечной гипертонией, атаксией и дискоординацией в конечностях, расстройством чувствительности ниже уровня спинального поражения, вегетативными нарушениями, тазовой дисфункцией (недержанием кала и задержкой мочи). Примерно у 35% пациентов с оптикомиелитом наблюдается симптом Лермитта — идущий в каудальном направлении резкий «прострел» в позвоночника, иррадиирующий в ноги. Возможны крампли, периодически возникающие в ногах. Отличительной особенностью оптикомиелита является распространение патологических изменений на 3 и более спинальных сегмента.

Оптикомиелит может иметь монофазное или ремиттирующее течение. Последнее составляет до 85-90% случаев. Оно характеризуется периодами обострения и относительной ремиссии. При этом возможно как совместное обострение неврита и миелита, так и раздельное появление их атак с временным интервалом до нескольких месяцев или даже лет. В первый год заболевания рецидив отмечается у 55% пациентов, в первые 3 года — у 78%, в первые 5 лет — у 99%. Монофазный оптикомиелит отличается прогрессирующим развитием одновременно миелита и неврита без последующих рецидивов.

Диагностика оптикомиелита

В ходе диагностического поиска наряду с анализом клинической картины невролог опирается на данные исследования спинномозговой жидкости и магнитно-резонансной томографии. Необходимо дифференцировать оптикомиелит от острого рассеянного энцефаломиелита, рецидивирующего ретробульбарного неврита, миелопатии, рецидивирующего миелита.

С целью забора цереброспинальной жидкости (ликвора) проводится люмбальная пункция. В острой фазе заболевания анализ ликвора выявляет плеоцитоз свыше 50 клеток в 1 мм3. Типичные для рассеянного склероза олигоклональные антитела определяются менее чем у 20% пациентов. Проводится также исследование крови на антитела NMO-IgG. Кроме того, в крови у пациентов с оптикомиелитом Девика могут выявляться антитиреоидные и антинуклеарные антитела. Офтальмолог осуществляет проверку остроты зрения и осмотр глазного дна (офтальмоскопию). Последняя даже при отсутствии клиники оптического неврита может выявлять стушеванность, бледность и отек диска зрительного нерва. Более точно диагностировать поражение зрительного нерва позволяет исследование зрительных ВП.

МРТ позвоночника визуализирует очаги поражения, охватывающие 2 и более спинальных сегментов и обычно имеющие некротический характер. При этом МРТ головного мозга выявляет демиелинизацию зрительных трактов. В некоторых случаях патологические изменения могут визуализироваться в области гипоталамуса. Другие церебральные структуры, как правило, остаются интактны. МРТ-картина в виде распространенного спинального поражения и отсутствия очагов в головном мозге позволяет дифференцировать оптикомиелит от рассеянного склероза и РЭМ.

Абсолютными диагностическими критериями оптикомиелита выступают: оптический неврит, острый миелит, отсутствие клиники иных поражений вне спинальных структур и зрительных нервов. Диагноз подтверждается наличием 1 из «больших» подтверждающих критериев: интактность церебральных структур по данным МРТ, патологические спинальные очаги протяженностью более 2-х сегментов, плеоцитоз ликвора свыше 50 клеток в 1 мм3. Новым дополнительным критерием оптикомиелита является наличие NMO-IgG антител.

Лечение и прогноз оптикомиелита

Терапия оптикомиелита Девика представляет собой сложную задачу. Имеются противоречивые данные о результатах лечения при помощи иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов. В мире зарегистрированы всего 6 фармпрепаратов для патогенетической терапии оптикомиелита, 3 из них являются интерферонами. Однако их клиническая эффективность не доказана. С целью купирования атак миелита и неврита традиционно используют высокие дозы кортикостероидов и плазмаферез. При некупируемой атаке возможно использование ритуксимаба или митоксантрона. Терапией выбора при предупреждении обострений выступает применение преднизолона.

Симптоматическое лечение оптикомиелита включает применение миорелаксантов (дантролена, толперизона), интратекальной инфузии баклофена, антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина), центральных анальгетиков (прегабалина), физиотерапии (электрофореза, СМТ, озокерита, парафинотерапии, массажа). С целью восстановления двигательной и чувствительной функции конечностей, улучшения координации, уменьшения спастичности показана лечебная физкультура.

Среди исходов оптикомиелита Девика может наблюдаться полное выздоровление, остаточные парезы и расстройства зрения (в наихудшем варианте — амавроз), ремиссия, в тяжелых случаях — летальный исход. Причиной последнего зачастую выступает тяжелый миелит шейных сегментов спинного мозга, приводящий к развитию дыхательной недостаточности. Прогностически более неблагоприятным считается оптикомиелит с монофазным течением, стойким двигательным дефицитом, атрофией зрительных нервов.

Источник

Оптиконевромиелит. Болезнь Девика

Общая информация

Краткое описание

Оптиконевромиелит [Болезнь Девика] – воспалительное демиелинизирующие заболевание, характеризующееся селективным поражением зрительного нерва (острый и подострый неврит) и спинного мозга (поперечный миелит на уровне грудных, реже шейных сегментов) [1,5].

Пользователи протокола: невропатологи, врачи общей практики, терапевты.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Поражение зрительных нервов и спинного мозга в некоторых случаях могут возникать одновременно, но чаще – с временным интервалом, который может составлять месяцы, годы и даже десятилетия. Симптоматика нарастает в течение нескольких дней, а регрессирует неделями и месяцами, зачастую с сохранением остаточного неврологического дефицита. С каждой последующей атакой неврологический дефицит накапливается и приводит к тяжелейшим нарушениям со стороны двигательной, чувствительной, зрительной и вегетативной систем. Для оценки степени выраженности неврологического дефицита, как и при РС, используется расширенная шкала инвалидизации EDSS.

МРТ позволяет диагностировать очаги демиелинизации и очаги кровоизлияний.

Источник

Болезнь Девика

Под таким необычным названием в медицинских кругах подразумевают сложное заболевание воспалительного характера, известное как оптикомиелит. В процессе развития этого недуга в области спинного мозга активно разрушается миелин, что является причиной нарушен

ДОСТУПНЫЕ ЦЕНЫ НА КУРС ЛЕЧЕНИЯ

Мягко, приятно, нас не боятся дети

ДОСТУПНЫЕ ЦЕНЫ НА КУРС ЛЕЧЕНИЯ

Мягко, приятно, нас не боятся дети

Согласно статистике, представительницы прекрасной половины человечества страдают от этого заболевания намного чаще по сравнению с мужчинами.

Болезнь Девика является распространенным проявлением рассеянного склероза и считается наиболее опасной его разновидностью. Эффективная терапия оптикомиелита зависит от множества факторов. Сегодня заболевание представляет собой особую нозологическую разновидность, которая в большинстве случаев диагностируется специалистом не в качестве рассеянного склероза, а как отдельная патология человеческого организма.

Основные симптомы заболевания

Первое, на что необходимо обратить внимание – это наличие неврита и миелита, так как эти патологические состояния являются постоянными «спутниками» болезни Девика. Нужно заметить, что нарушение работоспособности зрительного нерва может впоследствии стать причиной полной потери зрения. Миелит, появление которого напрямую связано с заболеванием Девика, протекает очень тяжело: развиваются различные двигательные патологии, которые полностью излечить на сегодняшний день не представляется возможным, однако облегчить болезненное состояние при помощи адекватной терапии вполне под силу.

В числе второстепенных признаков болезни Девика находятся различные отклонения кишечника, параличи, осложнения, связанные с работой мочеиспускательной системы и мочевого пузыря, а также парезы. Клинические проявления данного заболевания зачастую дают о себе знать не сразу, а спустя несколько недель, когда воспалительный процесс очень трудно остановить. Оптикомиелит характеризуется обострениями различной степени тяжести и ремиссиями.

В медицинской практике имеются сведения о том, что болезнь Девика нередко может развиваться на фоне некоторых аутоиммунных патологий, среди которых присутствует ревматоидный артрит, тромбоцитопеническая пурпура и другие.

Как диагностировать

Выявить очаги воспаления в области спинного мозга (особенно когда болит позвоночник) можно при помощи магнитно-резонансной томографии. Помимо этого, врач может назначить специальный тест, который позволяет определить наличие в организме больного определенных антител. Обычно при болезни Девика одновременно поражаются несколько позвонков, что является причиной сильных болевых ощущений в области спины. Результаты своевременно проведенной лабораторной диагностики дают возможность лечащему врачу назначить эффективную терапию и увеличить шансы на скорейшее выздоровление.

Принцип терапии

Если игнорировать вышеперечисленные симптомы, то очень часто воспалительный процесс при болезни Девика достигает своей критической точки и случается летальный исход. По этой причине, крайне важно назначить лечение как можно скорее.

В первую очередь необходимо устранить основные симптомы заболевания и всеми возможными способами облегчить болезненное состояние пациента. Широкое распространение получил такой лекарственный препарат, как ритуксимаб. В отдельных случаях целесообразнее пользоваться другим средством – митоксантроном. Кроме этого, в целях поддержания истощенного организма используют различные иммунодепрессанты и глюкокортикостероиды.

Источник

Оптикомиелит Девика

Оптикомиелит (болезнь Девика) долгое время вызывал споры. Стоит ли считать это заболевание подтипом рассеянного склероза (РС) или самостоятельной нозологической формой? Открытие специфических антител к каналам аквапорина-4 (AQP4), которые широко представлены в отростках астроцитов, позволило окончательно разделить эти заболевания. В 2006 году произошел пересмотр критериев оптикомиелита и спектра оптикомиелит-ассоциированных расстройств (neuromyelitis optica spectrum disorders или NMOSD), по результатам которого для постановки диагноза требуется обнаружение антител к AQP4. Эти критерии и критерии Макдональда, используемые для диагностики РС, делают акцент на данные нейровизуализации. Однако часто бывает, что результаты МРТ не позволяют различить эти состояния, по этой причине NMOSD часто принимаются за РС, что может привести к ятрогении, т. к. NMOSD требует длительной иммуносупрессивной терапии для предотвращения рецидивов, а терапия РС среди прочего включает в себя натализумаб и интерферон-β, которые могут привести к обострению NMOSD. [2]

Оптикомиелит манифестирует, как правило, невритом зрительного нерва и продольно распространенным поперечным миелитом (longitudinal extensive transverse myelitis — LETM), хотя последние исследования говорят о вовлеченности циркумвентрикулярных органов и скелетных мышц. Оптикомиелит протекает с рецидивами, часто ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями и иногда является составляющей паранеопластического синдрома. Специфичность исследования антител к AQP4 приближается к 100 %. Клинические, иммуногистопатологические и физиологические данные in vitro подтверждают, что эти аутоантитела являются ключевыми в патогенезе оптикомиелита. Последние исследования на животных дают ограниченные гистопатологические характеристики при отсутствии клинического дефицита. Недавно описанные антитела к миелин-олигодендроглиоцитарному гликопротеину у небольшой группы пациентов с фенотипом NMOSD и отсутствием AQP4-IgG дают основания для дальнейшего выделения новых нозологических форм.

Оптикомиелит Девика — это воспалительное аутоиммунное заболевание нервной системы, которое проявляется продольным распространенным поперечным миелитом (LETM) и невритом зрительного нерва. Открытие сывороточных специфических иммуноглобулинов G к каналам аквапорина-4 позволило унифицировать сам оптикомиелит и спектр расстройств, связанных с ним (NMOSD), а также достоверно отличить его от РС. Однако остается неясной взаимосвязь идиопатического оптиконеврита и поперечного миелита в рамках AQP4-IgG-серонегативного оптикомиелита с наличием альтернативных аутоантител, для которых поражение ЦНС еще не определено иммуногистопатологическими методами.

NMOSD не оценивался по таким признакам, как расовая или этническая принадлежность в различных популяциях, однако в западных странах выявляется непропорциональное распределение среди небелых пациентов. В Азии NMOSD диагностируется несколько чаще, чем РС. Женщины болеют чаще, по разным оценкам, от 3,6:1 до 10,4:1,9. Заболевание манифестирует в возрасте 35–45 лет, однако 18 % случаев приходится на детский или пожилой возраст. Хотя большая часть случаев спорадические, редкие случаи семейного серопозитивного AQP4-IgG-оптикомиелита с классическим фенотипом указывают на генетическую предрасположенность.

Клиника

В таблице 1 суммированы критерии оптикомиелита 2006 года. Девик в 1894 году впервые описал женщину с задержкой мочи, параплегией, двусторонней слепотой и отеком соска зрительного нерва. Аутопсия выявила острый миелит и билатеральный неврит зрительных нервов. Одновременный двусторонний оптиконеврит и поперечный миелит — редкая современная клиническая картина оптикомиелита. Такие случаи обычно протекают монофазно, одинаково часто встречаются у мужчин и женщин и являются AQP4-IgG-серонегативными. Таким образом, они не могут быть тождественны аутоиммунной каналопатии AQP4. Более длительный интервал между начальными клиническими симптомами и поздними проявлениями, манифестация в старшем возрасте и женский пол предсказывает рецидивирующее течение оптикомиелита. Хотя, в отличие от РС, вторично прогрессирующее течение не характерно.

Одно- или двусторонний неврит зрительных нервов отличается более тяжелым течением при NMOSD, чем при РС, с полным восстановлением только в 32 % случаев; поперечный миелит (обычно продольно распространенный) с полным клиническим восстановлением — только в 17 % случаев (рис. 1). Небольшие очаги в спинном мозге выявляются на МРТ в 14 % случаев при манифестации, а в случае рецидива 92 % очагов уже являются продольно распространенными. Поражение мозгового конуса и пояснично-крестцовых отделов не характерно.

Таблица 1 ❘ Критерии оптикомиелита Девика, 2006

Рисунок 1 ❘ Продольно распространенный поперечный миелит (LETM) шейного (изобр. А, Т2-ВИ) и шейно-грудного (изобр. В, Т2-ВИ) отделов позвоночника с негомогенным контрастным усилением (изобр. С, Т1-ВИ после контрастирования) у AQP4-IgG-позитивных пациентов. [1]

Рисунок 2 ❘ МРТ Т2-ВИ женщины 36 лет с LETM. Очаг поражения распространяется за пределы спинного мозга (пунктирная линия). [3]

Спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств (NMOSD)

Наличие AQP4-IgG объединяет пациентов с малыми формами оптикомиелита, которые не удовлетворяют в полной мере критериям диагноза. Клинические проявления, по сути, повторяют симптомы оптикомиелита: оптиконеврит, LETM, поражение циркумвентрикулярных органов и аутоиммунная AQP4-миопатия (табл. 2). Оптикомиелит и NMOSD могут развиваться при онкологических заболеваниях (4–5 % от всех случаев NMOSD и 15 % у пациентов старшего возраста) в форме паранеопластического синдрома. Тем не менее наличие только AQP4-IgG без клинических проявлений поражения ЦНС не позволяет поставить диагноз NMOSD.

Таблица 2 ❘ Спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств (NMOSD), определяемых как AQP4-IgG- серопозитивный статус (данные 2015 года).

Поражение головного мозга

Сопутствующие аутоиммунные заболевания

Органоспецифические и неспецифические аутоиммунные проявления (аутоиммунные заболевания или антительные маркеры) часто сопутствуют NMOSD. Например, синдром Шегрена и системная красная волчанка. Поперечный миелит всегда является проявлением NMOSD, а не осложнением васкулита при системных заболеваниях соединительной ткани. Аутоиммунная miastenia gravis встречается в 100 раз чаще у пациентов с NMOSD (2 %), чем в целом в популяции (0,02 %). Также отмечены случаи развития целиакии, аутоиммунного гастрита, аутоиммунного тиреоидита, язвенного колита и склерозирующего холангита.

Поражение скелетной мускулатуры

Гиперкалиемия может предшествовать или сопутствовать NMOSD. Показателен случай с LETM и оптикомиелитом, когда в ответ на терапию кортикостероидами появились симптомы проксимальной миалгии (КФК >10000 ЕД/л). Биопсия пораженной мышцы показала потерю сарколеммами AQP4, а также линейные отложения IgG и белков системы комплемента, в мышце наблюдалась характерная для поражения ЦНС гистологическая картина: лимфогистиоцитарные инфильтраты и некоторое количество эозинофилов. Здоровые мышцы имеют на своей поверхности большое количество каналов AQP4, а при некротизирующих аутоиммунных миопатиях и дерматомиозитах также происходит частичная потеря AQP4, но без отложения иммунных комплексов в сарколемме.

Миелин-олигодендроглиоцитарный гликопротеин (MOG)

Антитела к миелин-олигодендроглиоцитарному гликопротеину (MOG-IgG) ранее считались маркерными антителами при детском РС, сегодня они обнаруживаются у детей с ОРЭМ, а также иногда у взрослых и детей в случае рецидива AQP4-IgG-позитивного и AQP4-IgG-негативного оптикомиелита. MOG-IgG-позитивные случаи чаще всего монофазны, мужчины болеют чаще, возраст манифестации меньше, на МРТ чаще отмечаются поражения глубокого серого вещества, а прогноз заболевания более благоприятный. Следует отметить, что иммуногистохимическими методами данные случаи не исследовались.

Пациенты с установленными диагнозами оптикомиелита (MOG-IgG-позитивными и AQP4-IgG-негативными фенотипами) имели в ликворе высокий уровень основного белка миелина при отсутствии глиального фибриллярного кислого протеина (GFAP), что говорит в пользу демиелинизирующего процесса, а не астроцитопатии.

Пока не будут получены морфологические данные в отношении MOG-IgG-позитивных случаев, корректнее называть их «MOG-аутоиммунный неврит зрительного нерва, поперечный миелит или энцефаломиелит», а не NMOSD.

Лабораторно-инструментальные исследования

МР-особенности

Нейровизуализация поперечного миелита обычно выявляет поражения спинного мозга протяженностью более 3 позвонков, однако в 14 % случаев в начале заболевания область поражения может быть короче. Протяженные очаги отечны, неравномерно накапливают контраст, иногда отмечаются участки центрального некроза или полости. Позднее можно наблюдать фокальную атрофию спинного мозга. Поражение центрального серого вещества помогает отличить данную патологию от демиелинизирующих заболеваний. ДТИ (диффузионно-тензорные изображения) выявляют у пациентов в течение года после последнего обострения более выраженную, чем при РС, радиальную диффузию в белом веществе, что соответствует большей деструкции тканей.

К особенностям неврита зрительного нерва при оптикомиелите можно отнести билатеральный и протяженный характер поражения, поражение хиазмы и зрительных трактов. Оптическая когерентная томография и зрительные вызванные потенциалы дополняют и завершают инструментальную диагностику. В головном мозге наиболее характерны поражения гипоталамуса и перивентрикулярной области, но в 10 % случаев можно наблюдать РС-подобную картину, которая отвечает критериям Баркофа. [1]

Были исследованы характерные особенности визуализации NMOSD и РС (табл. 3,4,5). Два опытных нейрорадиолога, у которых отсутствовали данные клинического осмотра и диагноза, оценили каждое поражение на МРТ. Это исследование показало, что распределение повреждений значительно различается между NMOSD и РС. Хотя было обнаружено, что округлые поражения/пальцы Доусона и изолированное поражение U-волокон/юкстакортикального белого вещства имели значительное более высокую частоту при РС, нежели при NMOSD, по сравнению с предыдущими европейскими исследованиями, частота данного типа поражений при NMOSD в этом исследовании (округлые поражения 21,5 %, изолированное поражение U-волокон 10,1 %) была выше. Прошлые исследования показали, что наличие таких поражений может развести РС и NMOSD с высокой чувствительностью и специфичностью, хотя это спорно для азиатской популяции с NMOSD. Сообщалось, что генетические факторы или факторы окружающей среды влияют на различия в визуализации у пациентов с РС в разных областях. Визуализационные особенности при NMOSD также могут иметь различия у пациентов из Азии и Европы.

Несмотря на то, что облаковидное усиление контрастирования является характерным паттерном контрастирования для NMOSD, ни у одного пациента с NMOSD в этом исследовании не было обнаружено этого признака. Облаковидное усиление контрастирования определяется как «множественное пятнистое усиление с размытыми краями в смежных областях по сравнению с изолированными усилением очага поражения». Однако диагностический порог для этого признака может немного отличаться в зависимости от оценщика, что может повлиять на результаты исследования.

Хотя двусторонний неврит зрительного нерва и поражение хиазмы являются специфическими особенностями NMOSD, в данном исследовании не было обнаружено существенных различий между NMOSD и РС. Результаты могут быть объяснены следующим: во-первых, пациенты подбирались как в острой, так и в хронической фазах, тогда как в предыдущие исследования были включены только пациенты в острой фазе; во-вторых, в этот ретроспективный анализ поражений зрительного нерва было включено различное количество пациентов с NMOSD и РС. Таким образом, требуются дальнейшие проспективные исследования с четкими критериями соответствия. [2]

Таблица 3 ❘ Характеристика очагов поражения головного мозга при РС и NMOSD. Приведены медианные значения. [2] * грязные очаги определяются, как очаги с промежуточной интенсивностью сигнала между сигналами от очаговых поражений и нормально выглядящим белым веществом

Таблица 4 ❘ Характеристика очагов поражения спинного мозга при РС и NMOSD. Приведены медианные значения. [2]

Таблица 5 ❘ Характеристика очагов поражения зрительного нерва при РС и NMOSD. Приведены медианные значения. [2]

Изменения ликвора

Изменения ликвора при оптикомиелите довольно сильно отличаются от таковых при РС. Только 16 % AQP4-IgG-позитивных оптикомиелитов имеют олигоклональные иммуноглобулины, у 50 % наблюдается плейоцитоз: в среднем около 19/мкл лейкоцитов, причем у 6,2 % он достигает 100/мкл, в основном за счет нейтрофилов, базофилов и эозинофилов.

Уровень GFAP, маркера повреждения астроцитов, более высокий при оптикомиелите, чем при РС и других неврологических заболеваниях, в то же время цитоплазматический белок S100B, который содержится преимущественно в астроцитах, повышается умеренно. Основной белок миелина и тяжелые цепи нейрофиламентов показывали сходные уровни сразу для трех заболеваний. Концентрация GFAP нормализуется практически сразу после начала терапии, в то же время уровень основного белка миелина остается высоким, вероятно, маркируя демиелинизацию. Высокие уровни основного белка миелина, S100B и GFAP при обострении коррелируют с протяженностью LETM и ухудшают показатели EDSS (Expanded Disability Status Scale — расширенная шкала оценки степени инвалидизации). Значения данной шкалы спустя 6 месяцев коррелируют только с уровнем GFAP при обострении.

Антительный профиль

Огромное количество аутоантител (органспецифические и неспецифические) помогает различить оптикомиелит и РС, при этом титры в целом невысокие (табл. 6). Сообщалось об обнаружении антител к каналам аквапорина-1, но их клиническая польза пока не оценивалась.

Таблица 6 ❘ Антительный профиль оптикомиелита [1]

Прогноз

До открытия AQP4-IgG прогноз оптикомиелита был крайне неблагоприятен, т. к. терапевтические возможности были не определены. В обзоре серии случаев Wingerchuk et al. 1999 года сообщалось, что при манифестации оптикомиелита развитие основных симптомов происходит быстро, в среднем, в течение 5 дней, с последующим умеренным восстановлением. Впоследствии (в случае рецидива) интервал между первоначальным LETM и невритом зрительного нерва увеличивается в среднем до 166 дней, тяжелые повторные приступы отмечаются в течении 3 лет, а инвалидизация происходит ступенчато. Треть пациентов умирает от респираторных осложнений.

По результатам исследования AQP4-IgG-позитивных пациентов из Великобритании и Японии 2012 года, постоянное двустороннее нарушение зрения развивается у 18 % пациентов (средняя продолжительность заболевания у них составляет 75 месяцев), постоянные двигательные нарушения (невозможность пройти более 100 метров без помощи) — у 34 %, прикованы к инвалидному креслу 23 %. При средней продолжительности заболевания около 99 месяцев 9 % пациентов умирает после 4,5 приступов. В английском когортном исследовании у афро-карибских пациентов отмечались более ранний возраст манифестации болезни и более высокая вероятность развития зрительных нарушений, чем у белых пациентов.

По данным отчета 2013 года, в котором рассматривались AQP4-IgG-позитивные и AQP4-IgG-негативные пациенты, 65 % больных теряли зрение в среднем через 8,3 года после манифестации болезни (50 % монолатерально, 15 % билатерально), и более трети не могли передвигаться без посторонней помощи.

Данные говорят о более благоприятном прогнозе заболевания после открытия AQP4-IgG, предположительно, из-за возможности ранней диагностики и, как следствие, раннего начала лечения, направленного на снижение уровня иммуноглобулинов, блокирование активации системы комплемента и действия интерлейкина-6.

Лечение

Терапия оптикомиелита преследует две цели: купирование острого состояния (с целью минимизировать неврологический дефицит и повысить шанс на восстановление) и предотвращение рецидивов, приводящих к инвалидизации. Терапевтические решения должны приниматься индивидуально на основании клинической картины и не должны опираться на уровень AQP4-IgG. На сегодняшний день проспективные контролируемые исследования, оценивающие варианты терапии оптикомиелита (табл. 7), отсутствуют.

Таблица 7 ❘ Терапия оптикомиелита [1]

Как и для других IgG-опосредованных аутоиммунных заболеваний, внутривенный метилпреднизолон (ВВМПД) и плазмаферез считаются оптимальными вариантами терапии первой линии. Рекомендовано применение 1 гр ВВМПД от 3 до 5 дней. Пероральные формы преднизолона используются в качестве профилактики раннего рецидива с последующим переходом на нестероидные иммуносупрессоры. При тяжелых обострениях одного ВВМПД может оказаться недостаточно, добавление к терапии плазмафереза (от 5 до 7 сеансов) улучшает результаты терапии. В некоторых особо тяжелых случаях циклофосфамид (750–1000 мг/м2) оказывался эффективнее пульс-терапии метилпреднизолоном.

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) совместно с плазмаферезом или без него показали хороший результат в исследовании на 10 пациентах, которые не получали ВВМПД.

Для определения оптимальных терапевтических возможностей, учитывающих возраст пациентов, сопутствующие заболеваний и тяжесть приступов необходимы дальнейшие исследования.

Профилактика рецидивов

Иммуномодулирующая терапия, применяемая для РС, в случае NMOSD не эффективна, а некоторые препараты могут вызвать ухудшение. Ретроспективно, используя доступные данные большого количества пациентов, свою эффективность показал ряд препаратов: азатиоприн, микофенолат мофетил и ритуксимаб.

Азатиоприн (не менее 2 мг/кг/сутки) снизил частоту ежегодных рецидивов в исследовании на 99 пациентах. Показатели крови, функции печени и почек должны контролироваться на всем протяжении лечения, а также желательно определить активность тиопурин метилтрансферазы (фермент, ответственный за активацию азатиоприна) перед началом лечения. Поскольку эффект от азатиоприна отсроченный, в первые несколько месяцев применяют пероральные формы глюкокортикостероидов. В исследовании 32 пациентов азатиоприн снизил частоту рецидивов на 72 %, однако был неэффективен у половины пациентов, несмотря на комбинацию с преднизолоном.

Микофенолат мофетил также может использоваться для длительной иммуносупрессии. В исследовании 28 пациентов частота рецидивов снизилась на 87 %.

Ритуксимаб, анти-CD20 моноклональный препарат, угнетающий B-клеточное звено, показал высокую эффективность в терапии NMOSD. Открытые исследования с использованием различных протоколов дозирования и мониторинга CD19+ лимфоцитов предполагают, что применение препарата следует возобновлять, когда в крови снова появляются В-клетки. Частота ежегодных рецидивов уменьшается до 87 %, а 60–70 % пациентов не имеют рецидивов в течении следующих 3 лет.

Экулизумаб, моноклональный препарат, который связывается с белком С5 комплемента, показал отсутствие рецидивов в течении года у 12 из 14 пациентов в пилотном открытом исследовании. Во время лечения медиана частоты рецидивов была снижена с 3 до 0, а показатель EDSS улучшился с 4,3 до 3,5.

Тоцилизумаб, моноклональный препарат против рецепторов ИЛ-6, показал эффективность в открытом исследовании у 7 пациентов. Через год частота рецидивов снизилась с 2,96 до 0,4. Показатели EDSS были значительно снижены, нейропатическая боль и общая слабость отмечались пациентами реже.

Пероральные кортикостероиды в качестве монотерапии или дополнительной терапии предотвращают рецидивы, что было показано в небольшом ретроспективном исследовании. Комбинированная терапия сводит к минимуму побочные явления расширенной терапии кортикостероидами. При длительном лечении рекомендуется проводить профилактику остеопороза и мониторинг глюкозы крови.

Циклоспорин А применяют в комбинации с пероральными кортикостероидами. Ежегодная частота рецидивов у 9 пациентов, получавших лечение, снизилась с 2,7 до 0,38.

В ретроспективном исследовании 14 пациентов метотрексат показал значительное снижение частоты рецидивов (0,18 во время терапии и 1,39 до), 43 % пациентов не имели рецидивов, а скорость инвалидизации стабилизировалась или уменьшилась на 79 %.

Применение циклофосфамида позволило снизить медианный показатель EDSS с 8 до 5,75 у 4 пациентов с LETM.

Аутологичная трансплантация костного мозга остановила прогрессирование заболевания у 3 из 16 пациентов, у которых отмечалась устойчивость к проводимому ранее лечению. Эти пациенты прекратили получать какую-либо терапию (медиана 47 месяцев). Остальные 13 пациентов нуждались в продолжении терапии из-за ухудшения общих показателей или рецидивов. Аллогенная трансплантация костного мозга была эффективна у 2 пациентов с агрессивным оптикомиелитом, у которых проводимая ранее терапия, включая аутологичную трансплантацию костного мозга, не дала эффекта. Оба пациента не имели рецидивов в течении 36 и 48 месяцев.

Патогенез

Благоприятный эффект от применения плазмафереза и препаратов, подавляющих активность В-лимфоцитов, предполагает, что основную роль в патогенезе играют AQP4-IgG.

Иммунопатогенез

Вокруг гиалинизированных сосудов выявляются продукты активации комплемента, которые связываются с молекулами IgG. Преобладание полиморфно-ядерных провоспалительных клеток согласуется с участием IgG и комплемента в патогенезе оптикомиелита. Потеря каналов аквапорина-4 астроцитами, выжившими в сублитических поражениях ЦНС, отличает оптикомиелит от РС и может свидетельствовать о потенциально обратимых гистопатологических изменениях. В некоторых очагах поражения наблюдается выраженное воспаление и потеря астроцитами AQP4, но при этом сохраняется GFAP. Другие очаги демонстрируют невысокую астроцитарную иммунореактивность в отношении GFAP при относительно сохранном миелине. Эти данные говорят в пользу того, что утрата AQP4 является причиной поражения астроцитов, что в итоге приводит к вторичной демиелинизации. В дальнейшем в сером и белом веществе спинного мозга отмечается обширная демиелинизация, кавитация, некроз и утрата аксонов (сфероидоз).

Роль AQP4-IgG

Появление IgG в ответ на белковые аутоантигены отражает взаимодействие регуляторных и хелперных Т-лимфоцитов с антиген-специфическими В-лимфоцитами. Роль AQP4-специфичных Т-лимфоцитов неясна, однако они могут способствовать повреждению гематоэнцефалического барьера. В изученных очагах поражения оптикомиелита обнаруживаются IgG-продуцирующие плазматические клетки. Появляется все больше сведений об интратекальном синтезе AQP4-IgG, высокий уровень которого в спинномозговой жидкости достоверно коррелирует с тяжестью обострения. В плазме крови выявляется повышенный уровень ИЛ-6, который способствует выживанию лимфоцитов.

Для запуска патологического процесса требуется связывание IgG с внеклеточным доменом AQP4. AQP4-IgG являются преимущественно Ig подкласса G1 — потенциальным активатором системы комплемента. В мембране астроцитов AQP4 существует в виде тетрамера и имеет две изоформы: полную (М1) и короткую (М23).

M23-AQP4 спонтанно образует ортогональные массивы частиц, а большинство гомомерных М1 тетрамеров остаются синглетными.

При воздействии AQP4-IgG астроциты быстро интернализуют тетрамеры М1, в то же время связывание М23 вызывает их слияние в более крупные массивы, которые превышают способность астроцитов к эндоцитозу. Когда комплемент становится доступным, крупные массивы AQP4, в которых находятся плотно упакованные Fc-хвосты IgG1, лавиноообразно активируют систему комплемента, способствуя привлечению лейкоцитов, повышению сосудистой проницаемости и массивному пропотеванию плазмы, богатой IgG, белками системы комплемента, которые при связывании с комплексом антиген-антитело будут способствовать усилению активации комплемента.

По данным исследований in vitro, выявлена взаимосвязь тяжести атаки оптикомиелита и степени опосредованного комплементом повреждения клеток, экспрессирующих AQP4, на фоне воздействия IgG у пациентов с оптикомиелитом (6 пациентов с тяжелым обострением, 6 пациентов с легким, p=0,05). Дегрануляция NK-клеток, которые активируются по комплемент-независимому пути посредством связывания IgG с AQP4 (антителозависимая клеточная цитотоксичность), также вызывает гибель астроцитов in vitro.

Блокирование антителами тока воды вполне правдоподобно объясняет видимый отек миелина в ранних очагах оптикомиелита, который является возможным предшественником демиелинизации. Антитела, потенциально способные блокировать ток воды, независимо от поражения AQP4 (т. е. температурно независимые), продемонстрировали данный эффект у шпорцевых лягушек (Xenopus). Данные антитела были получены у по меньшей мере 50 пациентов с оптикомиелитом и высоким уровнем содержания AQP4-IgG. Таким образом, были получены данные, оспаривающие основную роль AQP4-IgG, хотя стоит учитывать, что они были основаны на исследовании моноклональных AQP4-IgG и сывороток от относительно небольшого количества отдельных пациентов с помощью технологии квантовых точек.

Еще одно свойство комплекса AQP4-IgG — нарушение гомеостаза глутамата. Транспортер возбуждающих аминокислот EAAT2 нековалентно связан с аквапориновыми каналами на пресинаптической мембране астроцитов. На EAAT2 приходится до 90 % утилизированного глутамата в ЦНС, кроме того, данный транспортер может поглощаться AQP4-IgG. Применение данных антител на культуре клеток астроцитов приводило к снижению функционального поглощения глутамата. Более того, в подострых очагах поражения в спинном мозге в центральном сером веществе наблюдается выраженный дефицит EAAT2. Таким образом, особая уязвимость олигодендроцитов к токсичности глутамата является еще одним вероятным объяснением демиелинизации при оптикомиелите.

Животные модели

Животные модели, описанные на сегодняшний день, воспроизводят некоторые гистопатологические характеристики оптикомиелита, но не клинические данные. Поражения, свойственные оптикомиелиту, не возникают, когда сывороточный IgG от больных пациентов вводят крысам с интактным гематоэнцефалическим барьером. Однако, когда его применяют у крыс с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом, у них развивается весь спектр ожидаемых патофизиологических изменений. Также IgG не вызывали никаких изменений у молодых крыс, у которых содержание эндотелиальных, т. е. барьерных, клеток в ЦНС крайне мало.

С другой стороны, сообщалось о повреждении астроцитов и потере AQP4 в спинном мозге после введения IgG мышам, предварительно получавших полный адъювант Фрейнда в комбинации с коклюшным токсином или без него. Авторы предположили, что микобактериальный адъювант способствует повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Очаговые поражения, характерные для оптикомиелита, развивались у мышей, которым вводился IgG непосредственно в полушария головного мозга, но только в том случае, если также вводили человеческую плазму в качестве источника комплемента. [1]

Источники

1. Zekeridou A., Lennon V. A. Aquaporin-4 autoimmunity //Neurology-Neuroimmunology Neuroinflammation. – 2015.

2. Tatekawa H. et al. Imaging Differences between Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders and Multiple Sclerosis: A Multi-Institutional Study in Japan //American Journal of Neuroradiology. – 2018.

3. Chee C. G. et al. MRI Features of Aquaporin-4 Antibody–Positive Longitudinally Extensive Transverse Myelitis: Insights into the Diagnosis of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders //American Journal of Neuroradiology. – 2018.

Источник