Болезнь бабочки что это за болезнь
Взрослые «бабочки»: привыкшие к боли
По неподтвержденным данным, в стране около трех тысяч детей-бабочек. Регистр взрослых больных только формируется. Над этим работает благотворительный фонд «Дети-бабочки». Елена – одна из первых взрослых, попавших в этот регистр. Она жила в двух странах, четырех городах, но нигде не получила должных лечения и помощи.
История «бабочки» Елены – о том, как находить силы жить, если постоянно больно.
Детство с буллезным эпидермолизом, но без ограничений
Детство с болезнью, но без ограничений
Болезнь проявилась, когда Елена была еще новорожденной. Сначала на слизистой рта и языке, позже — на кистях рук, локтях, коленях, лодыжках и пальцах ног сами по себе и в результате травм стали появляться ранки. Девочка стала терять ногти из-за постоянных повреждений пальцев, и после заживления ран они уже не восстанавливались.
Тем не менее родители Елены не считали болезнь препятствием для нормальной жизни ребёнка. Они целыми днями работали, Лена ходила в обычную школу, училась без каких-либо скидок на диагноз, в свободное время со своей дворовой компанией играла, как все их сверстники, и только по вечерам мама по новым ранам могла предположить, как у Лены день прошёл. «Я ходила на лыжах, училась кататься на коньках, гоняла на велосипеде. Периодически разбивалась, плакала, обещала родителям беречься, а когда все заживало, бежала за новыми приключениями. », – рассказывает Елена.
Конечно, родители обращались к врачам за советами. После роддома Лена с мамой почти год провели в больнице, потом поехали в Москву — в «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт» (сегодня это – «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии»). Медики тогда очень мало знали о буллёзном эпидермолизе, но сумели поставить Елене правильный диагноз и дать все возможные для исполнения на то время рекомендации. Специальных бинтов, салфеток и безспиртовых растворов для обработки и перевязки ран не существовало. Семья Лены, и другие больные БЭ справлялись подручными средствами – обычными марлевыми бинтами, пластырями, антисептиками и мазями, которые часто не то что лечили, а наносили коже ещё бОльший урон. Так и жили.
Одноклассники стали кричать: «Заразная!»
Одноклассники стали кричать: «Заразная!»
В восьмидесятые семья Елены жила в Магадане. Отце был военным, и когда Лена училась в седьмом классе, его перевели служить в Кишинев. Пока родители устраивались на новом месте, Лена с братом жили в Тирасполе. Там, в школе, она впервые столкнулась с враждебностью других детей из-за своего заболевания. В Магадане у девочки не было никаких проблем с одноклассниками, поэтому такая реакция ее удивляла и огорчала.
Например, однажды один из одноклассников попросил Лену что-то передать, а второй с криком «Заразная, заразная, уйди!» отказался брать этот предмет. Елена не понимала, почему люди так на нее реагируют. Другие стали обходить её стороной, перестали общаться с Леной. Девочка не понимала, почему поведение одноклассников изменилось так резко, в один день, но жить с этим ей пришлось до конца учебного года, ежедневно рыдая после занятий. Рассказывать бабушке и родителям про эту травлю она не стала, оберегая их от огорчений, а учителям — из-за боязни ещё большего ожесточения одноклассников.
«Иногда после занятий я приходила домой и мне хотелось выйти в окно с седьмого этажа, но мысль о том, сколько горя это принесёт моей семье, меня сдерживала», — говорит Елена. Много лет спустя она узнала, что натравила на неё одноклассников самая красивая девочка класса, решив так проверить своё влияние на мальчишек. А бывшие Ленины подружки побоялись её защитить. Когда мама приехала забрать Лену в Кишинев, девочка очень переживала, не повторится ли там эта травля.
Мама говорила, что мои проблемы с кожей из-за солнца
Мама говорила, что мои проблемы с кожей из-за солнца
Волнения были напрасными. «Уже потом я узнала – мама сказала классной руководительнице, что я приехала с Дальнего Востока, там мало солнца и у многих проблемы с кожей», – рассказывает Елена. Помимо кожи были сложности с зубами: «К девятому классу у меня уже вся челюсть была металлическая. Тогда, в начале 1980-х годов, еще не было металлокерамики, и чтобы во рту было меньше инфекции, мне поставили золото». Но одноклассники с кишиневской школе, которые стали друзьями на последующие десятилетия, никогда не причиняли Елене ни моральной, ни физической боли — ни из-за взрослой «золотой» улыбки, ни из-за часто забинтованных, искалеченных болезнью рук.
Родители как могли поддерживали здоровье дочери. Каждый год возили ее на юг. Высокая влажность и жара плохо влияли на кожу, а вот морская вода была для Елены целебной и все компенсировала.
После школы девушка пробовала поступить в Московский историко-архивный институт, не добрала баллов и вернулась в Кишинев. До следующего поступления был целый год, и Елена решила найти работу. Устроилась почтальоном, а к концу года ей уже расхотелось снова пробовать силы в Москве, она осталась в Кишиневе и поступила в Кишиневский университет. После четырех лет учебы девушка попала на работу в Центральную научную библиотеку Академии наук. Интеллигентные люди не стали мучить её вопросами о проблемах со здоровьем, и Елена с удовольствием проработала там несколько лет.
Будущий муж подошел и спросил: «Что у тебя с руками?»
Будущий муж подошел и спросил: «Что у тебя с руками?»
Со своим будущим мужем Елена познакомилась на свадьбе у подруги. «Он подошел и спросил: „Что у тебя с руками?“. Меньше всего я ожидала такого вопроса и ответила: «Это со мной очень давно и, боюсь, навсегда». Молодой человек развернулся и ушел. Утром у меня на работе раздался звонок, и я услышала в трубке его голос: „Ты знаешь, я тут подумал и решил на тебе жениться“», – рассказывает Елена.
Когда они встретились, Елена спросила, почему молодой человек так быстро принял решение. А что, если у нее уже есть семья и ребенок? «Ну, муж не стенка, отодвинем, ребенка усыновим, и вообще я уже все решил», – заявил будущий супруг. Вместе они уже 30 лет.
Елена говорит, что ни разу за прожитые в браке годы она не почувствовала ни жалости к ней, ни стеснения за неё со стороны супруга. Только понимание и поддержку, веру, надежду, любовь. Елена считает мужа другом, помощником, опорой, защитником, очень большой удачей в своей жизни и безмерно благодарна ему за их детей и их дружную семью.
Врач прямым текстом отправила на аборт
Врач прямым текстом отправила на аборт
Свадебное путешествие пары совпало с беременностью Елены. Супруги ехали через Москву и, пользуясь случаем, решили заехать на консультацию в тот самый научный центр, где Елена наблюдалась ребенком и подростком. Пара хотела расспросить врачей, не передастся ли заболевание ребенку.
Елена прошла консультацию дерматолога, получила направление к генетику. Но в каждом кабинете, который посещала женщина, ей давали противоречивые рекомендации. Один врач настоятельно советовал не рожать вовсе, в другом кабинете сказали, что вероятность рождения ребенка с тем же диагнозом — 50 на 50, в следующем — 25 на 75. Конкретного результата визит не дал. Шёл 1990 год, сдать анализ крови на генное наследование не предлагали. Но консультирующий тогда Елену дерматолог посоветовала ей непременно рожать, убеждая, что «всё будет хорошо». Она помнит и благодарит эту женщину до сих пор.
«Родители приняли мою беременность без комментариев, видимо, решив предоставить право выбора нам, а муж с первого дня безусловно поддерживал моё желание родить, говорил, что «если уж в советское время с его дефицитами и скудной информированностью врачей тебя подняли, то теперь и мы справимся со всеми трудностями, если они возникнут»», — вспоминает Елена. Хотя, конечно, само хождение беременной по врачам уже было для нее испытанием. Так, в женской консультации врач выдала ей направление на аборт с безжалостным вердиктом: «Зачем плодить уродов?». Женщина вышла из кабинета молча и больше никогда к этому врачу не возвращалась.
Сегодня у Елены двое здоровых детей.
Врачи в Воронеже говорили, что никогда такого не видели
Врачи в Воронеже говорили, что никогда такого не видели
Впервые вопрос оформления инвалидности возник, когда Елена была ребенком. Но когда врач предложила маме оформить этот статус, девочка закатила истерику, заявив, что она — не инвалид, и родители не стали настаивать.
Спустя многие годы вопрос об инвалидности встал снова. «Состояние моё со временем ухудшалось, зарплата была просто мизерная, а на руках — маленькие дети. Мне не хватало денег даже на элементарные недорогие средства. Дерматолог не знал, что со мной делать: кажется, в те годы «бабочкой» в Молдавии была только я. Зато с его помощью я сначала оформила третью группу, а через несколько лет – вторую. Медкомиссия мне предлагала сразу первую, но я побоялась потерять из-за группы работу и поэтому отказалась», – объясняет Елена. Когда через несколько лет она ушла из библиотеки, то без труда оформила первую бессрочную группу инвалидности.
Позже они с мужем переехали в Россию по программе переселения. Их новым домом стал Воронеж. Первым делом Елена обратилась к российским врачам в надежде, что у них уже появились новые данные о ее болезни и методы лечения. Однако медик в местной больнице с удивлением заявила, что никогда не видела такого даже в медицинских учебниках. Врач в другой больнице, изучив документы от специалистов из Молдовы, сказала, что с такой картиной инвалидность в России Елене никогда бы не дали: «Потому что вы двигаетесь, думаете, разговариваете сами, можете себя обслужить самостоятельно, совсем не похожи на «овощ».
Елена признаётся, что была в шоке: «Они говорили со мной так, словно я купила или украла эту инвалидность. Хорошо, что, благодаря молдавско-российским соглашениям и правилам «Программы переселения» все мои документы из Кишинёва были обязаны принять и не оспаривать в РФ».
Её поставили на учёт, но с врачами катастрофически не везло. Один медик отказался от пациентки, честно сказав, что «не компетентен в этом заболевании». Другой без раздумий поставил диагноз «пузырчатка», несмотря на протесты Елены, и отклонил все предоставляемые ему выписки из истории болезни от других специалистов, заявив, что «мною закончен МедВУЗ, и я без Вас знаю — что и как лечить». Наконец, Елене удалось попасть к врачу, которая также не сталкивалась с буллезным эпидермолизом, но заинтересовалась ее случаем и старалась, как могла, помочь в ситуациях с обострением заболевания или возникающими у Елена вопросами и проблемами. Позже она стала зав.отделением, но не отказалась от своей пациентки.
Посылка от «Детей-бабочек»
Посылка от «Детей-бабочек»
О благотворительном фонде «Дети-бабочки» Елена знала ещё в Кишинёве. С 2012 года она стала регулярно отслеживать публикации Фонда. Когда позже появилась информация, что «Фонд ищет взрослых больных с буллезным эпидермолизом для постановки на учёт и оказания им помощи», Елена в нём зарегистрировалась.
Сотрудники Фонда практически сразу предложили Елене съездить в Клинику МЧС в Санкт-Петербурге, где она прошла полное обследование и получила рекомендации не только по уходу за кожей, но и по другим проблемам со здоровьем.
Также Фонд предоставил своей подопечной контакты врачей, которые специализируются на буллезном эпидермолизе, и у которых в любое время можно получить консультацию.
В феврале 2020 года по направлению Фонда Елена ездила в санаторий в Латвии, где предоставляется программа реабилитации «бабочек».
«Весной 2020г., в период пандемии, я получила от Фонда посылку с силиконовыми накладками, специальными повязками с мазями, несколькими упаковками кремов», — рассказывает Елена о недавнем взаимодействии с благотворителями.
Дефицит специальных перевязочных материалов и средств для обработки — головная боль «бабочек» любых возрастов. Специальные бинты, салфетки для защиты кожи, силиконовые пластыри, повязки с антисептиками и заживляющими мазями, самофиксирующиеся повязки, пр. доступны пока далеко не всем, хотя Фонд постоянно увеличивает объемы адресной помощи.
Из-за отсутствия их в российских аптеках и большой стоимости у производителей, многие больные до сих пор пользуются обычными бинтами, самыми элементарными смягчающими кремами и антисептиками. Елена пользовалась ими всю жизнь и до встречи с фондом «Дети-бабочки» даже не подозревала, что за ее больной, измученной кожей можно ухаживать как-то иначе.
«В этом плане был просто «тёмный лес» — о них не имела понятия я, о них не знали врачи, у которых я обращалась. Всю жизнь использовала одни и те же средства: мазь Вишневского, цинковую и синтомициновую мазь, йод или зеленку, морскую соль для ванн, сборы лечебных трав, фурацилин, питательные кремы. Сейчас узнала про специальные атравматичные и ранозаживляющие повязки, силиконовые лейкопластыри, которые при удалении не тянут за собой кожу, мягкие дышащие бинты, разработанные за границей (в том числе конкретно для «бабочек») мази и кремы», – говорит Елена. — Но постоянно использовать такие средства мне не по карману. Они стоят дорого, а нужны в немалом количестве ежедневно, годами, десятилетиями. ». Поэтому Елена свою аптечку использует по-разному: «на выход» использует современные, удобные средства, а, сидя дома, привычные, «старого образца».
Движение – лучшее лекарство
Движение – лучшее лекарство
Елена не теряет бодрости духа и оптимизма, несмотря на то, что с возрастом стали проявляться и другие заболевания: садится зрение, стали болеть суставы и мышцы, появились проблемы с почками. Кожные проявления болезни тоже стали протекать тяжелее.
«Кожные раны теперь заживают дольше, уход за ними очень выматывает. Бывает, просто почешу – и часть кожи снимается, а бывает, ударюсь, – и ничего. Если в детстве раны появлялись только на конечностях, то после 45 лет стали распространяться по всему телу. Кроме того, сильно и быстро стали срастаться пальцы. К болям от ран добавилась периодическая артритная боль», – рассказывает Елена.
Тем не менее, как и в детстве, она ведет активный образ жизни и постоянно что-то делает. И много лет назад, и сегодня руки хорошо ее слушаются. Уже пятнадцать лет Елена работает копирайтером в удаленном режиме и довольна своей работой. По ее словам, жизнь в движении с постоянно новыми целями помогает лучше всего.
Помочь тем, кого нельзя обнять
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Мальчик, который остался без кожи». Это не название очередного фильма ужасов. Это документальный фильм режиссера Патрика Коллертона, запечатлевшего последние месяцы жизни 36-летнего Джонни Кеннеди, страдавшего редким генетическим заболеванием — дистрофическим буллезным эпидермолизом. Фильм привлек внимание пяти миллионов зрителей по всей Великобритании и помог собрать 500 000 фунтов стерлингов на благотворительность для международной ассоциации DEBRA, чья деятельность направлена на изучение и лечение буллезного эпидермолиза. Жизнь людей с этим диагнозом и их родных — это путь, который осилит не каждый: он тяжел как физически, так и морально, и требует мужества и невероятной воли к жизни. Детей, страдающих этим недугом, называют детьми-бабочками, сравнивая хрупкость их кожи с хрупкостью крыла бабочки. Что же такое буллезный эпидермолиз и каковы прогнозы на будущее?
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Я знаю только один способ быть в ладу с собственной совестью: этот способ — не уклоняться от страдания.
Антуан де Сент-Экзюпери
Что такое буллезный эпидермолиз?
Буллезный эпидермолиз (БЭ) — группа редких генетически и клинически гетерогенных заболеваний, характеризующихся образованием пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках в результате незначительной механической травмы [1].
Кожа человека состоит из трех слоев: наружного — эпидермиса, среднего — дермы — и самого нижнего — подкожно-жировой клетчатки (гиподермы) (рис. 1).
Рисунок 1. Строение кожи человека. Рисунок с сайта lechenie-simptomy.ru.
Эпидермис кожи человека состоит из пяти различных слоев эпителиальных клеток, или кератиноцитов, самый нижний из которых — базальный эпителий — прикрепляется к дерме с помощью множества разных белков (рис. 2). Эти белки не только определяют стабильность соединения клеток базального эпителия с дермой, но и их собственную прочность. Мутации в генах, кодирующих эти белки, приводят к снижению прочности этого соединения, делая кожу чрезвычайно чувствительной к механическим воздействиям. Даже самое легкое надавливание — трение швов одежды, нежные объятия матери — может привести к образованию пузырей и причинить нестерпимую боль (рис. 3) [1].
Рисунок 2. Белки, участвующие в патогенезе различных типов наследственного БЭ. ПБЭ — простой БЭ; ПогрБЭ — пограничный БЭ; ДБЭ — дистрофический БЭ; СК — синдром Киндлера; БМ — базальная мембрана. Рисунок из [1], с изменениями.
Рисунок 3. Микроструктура образца кожи больного БЭ. При БЭ соединение между эпидермисом и дермой непрочное. В результате механического воздействия эпидермис отслаивается от дермы. В месте повреждения увеличивается проницаемость капилляров, и жидкая часть крови (плазма), а также клетки, участвующие в воспалении (лейкоциты), выходят в рану — образуется воспалительный экссудат. В месте отслоения формируется пузырь, который увеличится в размерах, если его вовремя не проткнуть стерильной иглой. Рисунок с сайта dermaamin.com, с изменениями.
Как правило, заболевание заметно сразу после рождения ребенка или в первые месяцы его жизни. Каждый новый день — настоящее испытание для больных БЭ и их опекунов: смена повязок, защищающих хрупкую кожу от повреждений и закрывающих уже существующие раны, обработка ран антисептиками — эти жизненно важные, чрезвычайно болезненные и изнурительные процедуры являются практически единственной составляющей современного лечения БЭ. При тяжелых формах заболевание поражает помимо кожных покровов слизистые оболочки и даже внутренние органы. БЭ относится к так называемым орфанным, то есть редким, заболеваниям. Частота встречаемости различных типов БЭ варьирует от 1:30 000 до 1:1 000 000 и зависит от популяции [2].
Классификация
В зависимости от уровня, на котором происходит повреждение кожи, выделяют четыре типа БЭ: простой, пограничный, дистрофический и синдром Киндлера.
Простой БЭ относится к так называемому интраэпидермальному типу БЭ, то есть повреждения затрагивают только эпидермис. Простой БЭ развивается в результате мутаций в генах белков, обеспечивающих прочность клеток базального слоя эпителия (рис. 2). Пузыри образуются ближе к поверхности кожи. Это самая легкая форма БЭ, при которой происходит полноценное заживление ран. Пограничный и дистрофический БЭ относятся к субэпидермальным типам БЭ, поскольку затрагивают не только эпидермис, но и дерму. При этих типах БЭ поврежденными оказываются белки, участвующие непосредственно в соединении двух слоев кожи (рис. 4). Полноценного заживления ран не происходит — на месте нормальной кожи в конечном счете образуются рубцы. Пограничный БЭ, в свою очередь, подразделяется на два типа: Герлиц и не-Герлиц, первый из которых летален. Дистрофический же БЭ в зависимости от типа наследования подразделяется на доминантную и рецессивную формы. Синдром Киндлера относится к смешанному типу БЭ, поскольку пузыри образуются на разных уровнях [1].
Рисунок 4. Иммунофлуоресцентное картирование образца кожи пациента с рецессивным дистрофическим БЭ. Для картирования использовали антитела к коллагену VII (зеленый цвет). а — Пониженное количество коллагена VII в биоптате от пациента с рецессивным дистрофическим БЭ. б — Кожа здорового донора. Ядра клеток окрашены йодидом пропидия (красный цвет). Рисунок из [3], с изменениями.
Диагностика
Для того чтобы подтвердить диагноз БЭ, необходимо провести тщательное обследование пациента. Самым важным этапом диагностики является исследование биоптата поврежденных участков кожи. Для этого используют такие методы, как световая, флуоресцентная и электронная микроскопия, а также генетический анализ.
Исследование с помощью световой микроскопии позволяет отличить интраэпидермальный тип БЭ от субэпидермальных. Для более точного определения уровня повреждения используют электронную и флуоресцентную микроскопии. С помощью электронной микроскопии можно отличить рецессивную форму дистрофического БЭ от доминантной (рис. 5). Так, при рецессивном дистрофическом БЭ наблюдается значительное снижение или полное отсутствие продукции коллагена VII типа, в то время как при доминантном дистрофическом БЭ дефектный белок вырабатывается в нормальном или слегка сниженном количестве. Однако из-за трудоемкости методов электронной микроскопии в настоящее время на первый план выходит микроскопия флуоресцентная. С помощью окрашивания флуоресцентными антителами этот метод позволяет визуализировать белки, участвующие в патогенезе заболевания, а также оценить их продукцию и распределение (рис. 4) [3].
Рисунок 5. Ультраструктура образца поврежденного участка кожи пациента с рецессивным дистрофическим БЭ. Звездочками обозначены места разрывов, расположенные сразу под темной пластинкой базальной мембраны (бесклеточного слоя, отделяющего дерму от эпидермиса), на которую указывают «галочки». Стрелками обозначены участки с единичными фибриллами коллагена VII. Изображение получено методом электронной микроскопии. Рисунок из [3].
Но только генетический анализ (ДНК-диагностику) можно назвать оптимальным методом для определения типа наследования и специфических мутаций, имеющихся у больных БЭ, а также наиболее точным методом различения клинических форм простого, пограничного и дистрофического БЭ [4].
Существует также пренатальная (до рождения) диагностика БЭ, материалом для которой служит ДНК из околоплодной жидкости, забираемая в первом триместре беременности (до 11 недель) [4].
Лечение
К сожалению, в настоящее время БЭ неизлечим. Основная терапия направлена на предотвращение образования новых пузырей и эрозий, лечение ран и предотвращение их инфицирования. Главные задачи лечения — защита хрупкой кожи пациентов от механических воздействий (использование специальных повязок) и обработка уже существующих ран (применение антисептиков, наложение повязок).
Но наука не стоит на месте, и ученые всего мира отчаянно ищут лекарство от страшного недуга. Наиболее проработаны три перспективных вида терапии БЭ: протеиновая, клеточная и генная. Рассмотрим эти подходы подробнее.
Протеиновая терапия
При этом подходе в организм пациента вводится достаточное количество нормального белка. Исследования показали, что внутридермальное введение мышам с рецессивным дистрофическим БЭ очищенного человеческого коллагена VII приводит к формированию нормальных коллагеновых фибрилл в зоне соединения эпидермиса с дермой. При внутривенном введении очищенного белка наблюдается системное отложение коллагена VII в коже. Также было показано, что подобная терапия не только улучшает функциональное состояние кожи, но и способствует заживлению ран. Основываясь на результатах доклинических исследований, компания Lotus Tissue Repair, впоследствии вошедшая в состав Shire Pharmaceuticals, начала проведение расширенных доклинических исследований внутридермальных и внутривенных инъекций коллагена VII на модели рецессивного дистрофического БЭ у собак, а также первую стадию клинических исследований [3, 5].
Клеточная терапия
При этом способе лечения в организм пациента вводится необходимое и достаточное количество клеток, содержащих нормальный ген, кодирующий нужный белок.
Одним из перспективных видов клеточной терапии является внутридермальная инъекция аллогенных (полученных от здоровых доноров) фибробластов. Так, было показано, что подобный подход восстанавливает синтез коллагена VII и стабилизирует соединение эпидермиса с дермой в мышиной модели рецессивного дистрофического БЭ. Следующий шаг на пути к реализации этого вида терапии уже предпринят: нескольким пациентам с рецессивным дистрофическим БЭ были введены аллогенные фибробласты. И хотя спустя две недели после инъекции введенные клетки не обнаруживались, уровень продукции коллагена оставался повышенным как через две недели, так и через три месяца. Ученые считают, что основной терапевтический эффект инъекции аллогенных фибробластов заключается в увеличении продукции эпидермального фактора роста HB-EGF, а также в увеличении экспрессии гена коллагена VII в кератиноцитах и фибробластах реципиента. Однако механизм этого явления пока не установлен [3, 6].
Аллогенная трансплантация костного мозга также может быть перспективным способом лечения БЭ. Так, на мышиной модели рецессивного дистрофического БЭ было показано, что трансплантация костного мозга приводит к облегчению симптомов болезни. Вслед за обнадеживающими результатами были начаты клинические испытания подобного метода терапии. Однако пока результаты неутешительны: пять из двадцати пациентов умерли от прогрессии заболевания или осложнений после трансплантации [3, 6].
Генная терапия
Наконец, последний и, пожалуй, самый перспективный подход — генная терапия (рис. 6). В этом случае пациентам пересаживаются аутологичные (сделанные из собственных клеток) трансплантаты, в клетках которых с помощью методов генетического редактирования дефектный ген заменяется нормальным. И хотя подобная процедура не приводит к полному исцелению, она способна временно устранить симптомы БЭ, а также является относительно простой в техническом отношении.
Рисунок 6. Редактирование собственной ДНК в лечении БЭ. а — Принцип генной терапии. На первом этапе культивируют эпидермальные стволовые клетки из биоптатов кожи пациента с БЭ. Затем стволовые клетки подвергают процедуре генетического редактирования, в результате которой дефектный ген замещается нормальным. После того как пласт из генетически отредактированных кератиноцитов будет проверен на безопасность, его трансплантируют пациентам. б — Трансплантаты, сформировавшиеся из «правильных» кератиноцитов пациента с рецессивным дистрофическим БЭ. Рисунок из [7].
Первые успехи генной терапии были достигнуты в Италии в 2006 году, когда в эпидермальные стволовые клетки пациента с пограничным БЭ с помощью ретровирусной конструкции был доставлен нормальный ген LAMB3, кодирующий одну из субъединиц белка ламинина-332. Из «исправленных» клеток были созданы эпидермальные трансплантаты, которые затем были пересажены на ноги пациента. В результате из них образовалась полноценная в функциональном отношении кожа. Исследование показало, что выживание даже небольшого числа стволовых клеток в подобных трансплантатах приводит к успешному восстановлению нормальных функций кожи. Спустя восемь лет продукция целевого белка LAMB3 в коже пациентов всё еще сохранялась. Не было обнаружено ни пузырей, ни признаков воспаления, опухолевого роста или какого-либо иммунного ответа в области трансплантата. В июле 2014 года в Австрии провели вторую подобную операцию. Профессор Альфред Лэйн из Стэнфордского университета (Калифорния) вместе с сотрудниками начал клинические испытания подобной технологии, нацеленной на восстановление синтеза коллагена VII в эпидермальных стволовых клетках пациента с рецессивным дистрофическим БЭ. Спустя 30 дней после операции в областях трансплантации не было отмечено никаких отклонений, а уровень продукции коллагена VII был гораздо выше исходного [7].
Конечно, и в случае генной терапии существует множество сложностей. Так, замена гена с использованием вирусных конструкций и невирусных систем редактирования ДНК (ZFN, TALEN и CRISPR/Cas9)* связана с риском встраивания гена не в то место генома, которое являлось мишенью. Оценить последствия такого встраивания довольно сложно. Поэтому такой подход требует большой осторожности.
* — Методы ZFN, TALEN и CRISPR/Cas9 основаны на сайт-специфическом действии нуклеаз in vivo. Эти системы обычно состоят из двух модулей, один из которых распознает целевую олигонуклеотидную последовательность, а другой режет цепи ДНК: «А не замахнуться ли нам на. изменение генома?» [8], «CRISPR-системы: иммунизация прокариот» [9], «Мутагенная цепная реакция: редактирование геномов на грани фантастики» [10]. — Ред.
Другая проблема подобной терапии — возможный риск развития иммунного ответа на экспрессируемый новый белок. Особенно велик риск для тех пациентов, чьи клетки несли мутации, полностью исключающие синтез определенного белка. В то же время известно, что у некоторых пациентов с БЭ есть участки кожи, на которых не образуются пузыри и продуцируется повышенный уровень белка. Это явление названо обратным мозаицизмом, или естественной генной терапией, и может предотвращать развитие иммунной реакции на синтезируемый в результате генной терапии белок. Более того, такие «самоизлечившиеся» клетки можно использовать для клеточной терапии, и тогда потребность в генной коррекции исчезнет. Однако до сих пор попытки создать трансплантаты на основе таких клеток у больных с пограничным БЭ не увенчались успехом из-за малого числа подобных клеток в пересаживаемом материале [11].
Заключение
С тех пор как в 1886 году немецкий врач Кебнер впервые употребил термин «буллезный эпидермолиз», многое стало известно о патогенезе этого заболевания. Тем не менее до сих пор основным инструментом терапии является правильный уход за такими больными. Всё дело в том, что разработка и производство лекарств для лечения орфанных заболеваний представляет собой наукоемкий и дорогостоящий процесс, увы, невыгодный с коммерческой точки зрения из-за малого потребительского рынка. К сожалению, государство не в состоянии самостоятельно обеспечить решение этой проблемы. В 1978 году в Великобритании была основана ассоциация DEBRA, в настоящее время насчитывающая более 40 стран-участниц. Деятельность ассоциации направлена в первую очередь на медицинскую и социальную помощь пациентам с БЭ и их родным. Помимо этого, ассоциация финансирует исследования в области БЭ и занимается привлечением общественного внимания к данной проблеме. Представителем ассоциации в России является фонд «Б.Э.Л.А. Дети-бабочки». Именно благодаря совместным усилиям государства и ассоциации DEBRA стало возможным проведение масштабных исследований БЭ. В результате многолетней работы ученых всего мира появилось несколько перспективных подходов к терапии БЭ, а некоторые из них сейчас проходят первую фазу клинических испытаний. И хотя впереди еще несколько этапов тщательных исследований, первые положительные результаты дают надежду пациентам с этим редким генетическим заболеванием.