Блокаторы кальциевых каналов что это такое простым языком

Блокаторы кальциевых каналов что это такое простым языком

Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, находят широкое применение в современной медицине. Эти препараты имеют свойство связываться в мембранах клеток с L-потенциалзависимыми («медленными») кальциевыми каналами, по которым ионы кальция поступают во внутриклеточное пространство. Данные каналы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, гладкой мускулатуре сосудистой стенки, чем обусловлено преимущественное использование БКК в кардиологии. Кроме того, «медленные» кальциевые каналы имеются в гладких мышцах бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, матки, а также в тромбоцитах [1–3].

Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. БКК угнетают эти процессы. Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:

Основные группы блокаторов кальцевых каналов

У различных БКК эти свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами. Внутри этих групп выделяются препараты I и II поколения. У последних больше продолжительность действия (их принимают не 3–4 раза в сутки, как препараты I поколения, а только 1–2 раза), они действуют на различные органы более специфично и дают меньше побочных эффектов.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина)

У этих препаратов, номенклатура которых представлена в таблице 1, преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения.

Таблица 1. Блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина

В последнее время созданы препараты нифедипина длительного действия — нифедипин ретард и нифедипин GITS (непрерывного действия).

Производные фенилалкиламина (группа верапамила)

У препаратов данной группы (табл. 2) сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, где деполяризация обусловлена входом ионов натрия. БКК данной группы отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено гораздо слабее.

Таблица 2. Блокаторы кальциевых каналов — производные фенилалкиламина

Кроме того, создан также препарат верапамила замедленного действия — верапамил SR.

Производные бензотиазепина (группа дилтиазема)

Эти препараты (табл. 3) примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.

Таблица 3. Блокаторы кальциевых каналов — производные бензотиазепина

Создан препарат дилтиазема замедленного действия — дилтиазем SR.

Производные дифенилпиперазина (группа циннаризина)

В терапевтических дозах препараты данной группы (табл. 4) оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет.

Таблица 4. Блокаторы кальциевых каналов — производные дифенилпиперазина

Выделим фармакологические свойства БКК, определяющие их преимущества в сравнении с другими группами препаратов кардиоваскулярного профиля действия [1, 3, 5, 7, 9]:

Показания к применению БКК

Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия. Нифедипин рекомендуется при гипертонических кризах (1 таблетка под язык, можно разжевать); обычно АД уже через 10 мин снижается на 10–12%, а через полчаса — примерно на 20%.

Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала. Если стенокардия сочетается с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией, то предпочтительно назначение препаратов группы нифедипина, особенно длительно действующих. Если же стенокардия сопровождается наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией, то имеет смысл отдать предпочтение БКК из группы верапамила (прежде всего прокоруму) или дилтиазема.

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий (в этих случаях предпочтительны препараты из группы верапамила).

Острые нарушения мозгового кровообращения (особенно показаны производные дигидропиридина; нимотоп является препаратом выбора при субарахноидальных кровоизлияниях). Здесь имеет значение не только сосудорасширяющее действие и улучшение церебральной гемодинамики. БКК хорошо проникают в ткань мозга, и ограничение входа ионов кальция в нервные клетки приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие БКК.

Кроме того, к показаниям относятся хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в транспорте, мигрень. При данных заболеваниях применяются циннаризин, флунаризин.

Гипертрофическая кардиомиопатия (в связи со способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка применяются препараты II поколения, особенно из группы дигидропиридина, а также галлопамил).

Болезнь и синдром Рейно (прежде всего производные дигидропиридина).

Препараты групп верапамила и дилтиазема, в связи с ярко выраженным противоаритмическим эффектом, имеет смысл применять при сочетании пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа — кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

БКК можно вводить внутрь, сублингвально и парентерально. Практически все БКК хорошо (более 90%) и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, но при первом прохождении через печень разрушаются, это так называемая пресистемная элиминация. Биодоступность основной части препаратов — около 35%, поэтому при введении per os доза должна быть в 4–5 раз выше, чем при парентеральном введении. Выше этих значений показатель у нифедипина (около 65%), нитрепина, байпресса (нитрендипина) — около 70%, норваска (амлодипина) — до 90% [3].

Только метаболиты верапамила и дилтиазема фармакологически активны, остальные БКК разрушаются с образованием неактивных продуктов. Эти же два препарата не следует назначать в случаях почечной недостаточности, так как они в большей степени, чем другие БКК, выделяются через почки, и при поражении почек возникает риск кумуляции и передозировки. При заболеваниях печени следует снижать дозы любых БКК.

Рассмотрим режим применения БКК при артериальной гипертензии.

Нифедипин назначается внутрь по 5–10 мг 3–4 раза в сутки (для купирования гипертонического криза — 5–10 мг под язык); препараты нифедипина короткого действия при артериальной гипертензии и хронической ИБС не должны длительно применяться в суточной дозе более 40 мг [8];

Нифедипин ретард (Коринфар ретард) — по 10–20 мг 2 раза в сутки после еды;

Нифедипин GITS (непрерывного действия) — по 60–90 мг 1 раз в сутки;

Исрадипин — по 2,5 мг 2 раза в сутки, если за 4 недели не получен отчетливый эффект — дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в день, возможно увеличение разовой дозы до 10 мг. Рекомендуется сублингвальное использование препарата (1 таблетка) для купирования гипертонического криза [4];

Фелодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (внутрь, целиком, не крошить и не жевать таблетки, запивать водой), доза увеличивается постепенно;

Амлодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (дозу повышают постепенно, максимальная доза — 10 мг в сутки);

Лацидипин — по 2–4 мг 1 раз в сутки, желательно утром (начинают с 2 мг, через 3–4 недели при недостаточном эффекте повышают дозу до 4–6 мг), принимать препарат можно неопределенно длительное время;

Низолдипин — начальная доза по 5–10 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3–4 недели дозу можно увеличить до 20 мг 2 раза в сутки; принимают во время еды, утром и вечером, не разжевывая, запивая водой;

Нитрендипин — по 10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 20 мг 1 раз утром, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 40 мг в сутки в 1–2 приема, после 2–4-месячного курса лечения можно постепенно уменьшить дозу до 10 мг 1 раз в сутки;

Верапамил — по 40–80 мг 3–4 раза в сутки, затем, при недостаточном эффекте, по 80–120 мг 3–4 раза в сутки во время или сразу после еды, запивая водой, курс лечения может продолжаться до 6–8 месяцев; при нарушениях функции печени суточная доза не должна превышать 120 мг; для купирования гипертонического криза можно вводить препарат (5–10 мг) внутривенно медленно под контролем АД, ЧСС, ЭКГ;

Верапамил SR — по 120 мг 2 раза в сутки или по 240 мг 1 раз в сутки;

Галлопамил — по 50 мг 2 раза в сутки (во время или сразу после еды), максимальная суточная доза — 200 мг;

Дилтиазем — по 60–90 мг 3 раза в сутки, принимают перед едой, не разжевывая таблетки, запивая водой; максимальная суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

Дилтиазем SR — по 120–180 мг 1–2 раза в сутки.

Критерии эффективности и безопасности использования БКК

Клиническими критериями эффективности являются нормализация АД (при возможности желательно проводить суточное мониторирование), урежение приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке.

На ЭКГ благоприятное значение имеет нормализация зубца Т, особенно в стандартном отведении. При использовании препаратов II поколения в динамике лечения артериальной гипертензии можно обнаружить признаки уменьшения гипертрофии левого желудочка. Критерием безопасности применения БКК служит увеличение интервала PQ не более чем на 25% от исходного значения (большее увеличение интервала PQ указывает на значительное угнетение атриовентрикулярной проводимости). Электрокардиографический контроль особенно важен при назначении БКК из группы верапамила, так как у этих препаратов преимущественно выражено влияние на сердце.

Побочные эффекты

Для группы нифедипина побочное действие обусловлено в основном периферической вазодилатацией, а в группе верапамила преобладают побочные эффекты, вызванные влиянием на сердце. К ним относятся:

Изредка БКК могут вызывать развитие или усиление имеющегося паркинсонизма (особенно опасна в этом отношении группа циннаризина), сердечную недостаточность (особенно при передозировке или нерациональных сочетаниях с другими препаратами).

Взаимодействие БКК с препаратами других групп

Нерациональные и опасные комбинации

Нельзя сочетать БКК с хинидином, новокаинамидом и сердечными гликозидами (прежде всего это касается группы верапамила и дилтиазема), поскольку резко снижается частота сердечных сокращений, возрастает риск атриовентрикулярной блокады.

Не следует комбинировать верапамил или дилтиазем с β-адреноблокаторами (пропранололом, пиндололом, окспренололом и др.), особенно при внутривенном введении, так как возможно резкое угнетение работы сердца. Другие БКК, особенно препараты группы нифедипина, при введении внутрь можно сочетать с β-адреноблокаторами в малых дозах.

Верапамил усиливает токсическое влияние карбамазепина (финлепсина) на ЦНС.

Вследствие ускорения разрушения в печени снижается эффект БКК при одновременном назначении фенобарбитала, рифампицина.

Концентрация свободной фракции различных БКК в крови повышается при сочетании с НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, бруфен и т. д.), сульфаниламидными препаратами (сульфадимезин, норсульфазол, сульфален, бисептол и др.), диазепамом. Это фармакокинетическое взаимодействие может привести к усилению нежелательных эффектов БКК. Во время лечения БКК нельзя употреблять алкоголь.

Рациональные комбинации

БКК хорошо сочетаются с диуретиками, апрессином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Можно комбинировать их с нитратами, особенно верапамил. Вполне совместимы БКК с противодиабетическими препаратами.

Противопоказания

Выраженная брадикардия (для группы верапамила) или тахикардия (для группы нифедипина), синдром слабости синусового узла (для всех препаратов).

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (повышают летальность!) [8], кардиогенный шок. Наиболее опасны препараты нифедипина короткого действия, которые в настоящее время имеют ограниченное применение в связи с накапливающимися данными о неблагоприятном влиянии на состояние пациентов со стенокардией, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью.

Атриовентрикулярная блокада (прежде всего для группы верапамила), синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта.

Хроническая сердечная недостаточность IIБ-III ст. Особенно важно это противопоказание для групп верапамила и дилтиазема, от которых отличаются препараты группы нифедипина. Последние за счет наиболее выраженного сосудорасширяющего действия, значительного снижения постнагрузки разгружают миокард гемодинамически, но короткодействующие препараты нифедипина, согласно вышеупомянутому решению Ученого совета НИИ кардиологии, не должны применяться при сердечной недостаточности.

Острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и почек.

Паркинсонизм (особенно для группы циннаризина).

Беременность, лактация, детский возраст (у детей при наличии показаний, связанных в основном с нарушениями сердечного ритма, можно использовать верапамил).

Индивидуальная повышенная чувствительность к препаратам.

Фармакоэкономические аспекты применения БКК

В исследовании [6], проведенном в Волгоградском медицинском университете на 229 больных гипертонической болезнью, установлена связь между стоимостью лечения и процентом снижения систолического и диастолического АД для 9 БКК I поколения. Препараты назначали не менее 4 недель с мониторингом АД, отношение «цена/эффективность» определяли путем деления стоимости препарата на процент достигнутого снижения АД. Это исследование интересно тем, что установлены значительные различия между аналогичными препаратами производства различных фирм, имеющими разные торговые названия. Оказалось, что наиболее предпочтительное соотношение стоимости к проценту снижения как систолического, так и диастолического давления у фенигидина (0,59 для систолического давления и 0,52 для диастолического) и кордафлекса (соответственно 1,89 и 1,01), а дилтиазем имеет наиболее высокое значение данного показателя — 22,81 для систолического давления и 9,04 — для диастолического.

Следовательно, назначение фенигидина и кордафлекса позволило с наименьшими затратами обеспечить монотерапию артериальной гипертензии антагонистами кальция I поколения. Но, как указано выше, в связи с неблагоприятными эффектами этих БКК при систематическом использовании в высоких дозах они постепенно вытесняются препаратами II поколения, применение которых наиболее предпочтительно в современной фармакотерапии.

Пока нет подобных расчетов, позволяющих сравнить между собой препараты II поколения. Однако они, как установлено в многочисленных клинических наблюдениях, действуют более избирательно, в отличие от БКК I поколения вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, лучше переносятся больными и могут назначаться 1 раз в день. Особенно отличается длительным действием, удобным для пациента, амлодипин, имеющий к тому же наибольшую биодоступость (см. выше). За счет более редкого назначения, в конечном счете способствующего удешевлению лечения, и более высокой клинической эффективности, меньшего количества побочных эффектов и осложнений препараты II поколения можно считать сегодня наиболее целесообразными для применения в кардиологической практике.

Источник

Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения

Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.

Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.

Классификация препаратов от повышенного давления

Причины гипертонии

Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?

Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.

Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации

Источник

Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике
Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

К. В. Р. Редди
Отделение кардиологии, Лаборатория катетеризации сердца, Методистский госпиталь, Нью Йорк, США

Введение

Антагонисты кальция широко применяются в качестве антигипертензивных средств. Особенно большую популярность они приобрели в последнее десятилетие. Эти препараты привлекают внимание по многим причинам, прежде всего благодаря выраженной антигипертензивной активности, отсутствию действия на обменные процессы и благоприятному профилю побочных эффектов. Антагонисты кальция считаются идеальными средствами в тех случаях, когда единственной целью антигипертензивной терапии является контроль артериального давления. В большинстве случаев, когда следует избегать применения быстро высвобождающихся соединений (препаратов короткого действия), длительно действующие антагонисты кальция служат важными антигипертензивными средствами, причем показания к их применению можно расширить, включив в них сосудистый спазм, диастолическую дисфункцию, некоторые формы аритмии и ишемической болезни сердца, профилактику аигиопатий, идиопатическую легочную гипертензию, а также болезнь Рейно и другую не кардиологическую патологию.

Кроме того, в последних исследованиях уделяется большое внимание возможному защитному действию антагонистов кальция на такие органы-мишени, как сердце и почки, что может привести к еще большему расширению сферы их применения (1,2).

В данной статье рассматриваются разнообразные эффекты, показания к применению и использование антагонистов кальция при сердечно-сосудистых и иных заболеваниях. Обсуждаются также противоречивые мнения относительно целесообразности использования антагонистов кальция в целом и нифедипина в частности; пересматривается положение последнего в системе терапии.

Антагонисты кальция представляют собой весьма неоднородную группу лекарственных средств. Они отличаются по химической структуре, клиническому действию, терапевтической эффективности, фармакологическому профилю при сердечно-сосудистых заболеваниях, характеру побочного действия и противопоказаниям к применению (табл. 1-4). С функциональной точки зрения три типа блокаторов кальциевых каналов можно разделить на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые блокаторы рецепторов. Дигидропиридины (нифедипин и сходные с ним препараты) характеризуются выраженным избирательным действием на сосуды, тогда как недигидропиридиновые средства сильнее влияют на миокард и обладают уникальным ингибирующим действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов.

Таблица 1.
Кардиотропные эффекты антагонистов кальция

Дилатация периферических сосудов

Частота сердечных сокращений

Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла

+ увеличение уменьшение
0 отсутствие влияния

Таблица 2
Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия

Количество
(+) означает частоту применения;
(-) не используется

Таблица 3.
Противопоказания для антагонистов кальция первого поколения

Нарушения атриовентрикулярной проводимости

Недостаточность кровообращ ения

Синдром слабости синусового узла

Таблица 4
Клинические эффекты антагонистов кальция

Эффекты при длительной терапии

Уровень катехоламинов в плазме крови

Относительная избирательность дигидропиридинов в отношении сосудов обусловливает их сосудистые и сосудорасширяющие побочные эффекты, такие как приливы крови, головная боль, периферические отеки и рефлекторная тахикардия. Недигидропиридиновые средства, с их преимущественным действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов, значительно реже индуцируют тахикардию в ответ на расширение сосудов, зато обладают гораздо более мощным отрицательным инотропным действием на функцию левого желудочка.

Дигидропиридины второго поколения (например, амлодипин и фелодипин) являются более мощными сосудорасширяющими средствами чем аналогичные препараты первого поколения и характеризуются высокой степенью избирательного действия на сосуды. Имеющиеся в настоящее время антагонисты кальция взаимодействуют только с потенциал-зависимыми каналами клеточных мембран L-типа. Новый препарат мибефрадил избирательно ингибирует потенциал-зависимые каналы клеточных мембран Т-типа и обладает уникальным профилем фармакологической активности. Хотя по своей химической структуре мибефрадил относится к группе не-дигидропиридиновых соединений, он, подобно дигидропиридинам, обладает избирательностью в отношении сосудов, но в то же время не оказывает отрицательного инотропного действия, характерного для верапамила.

Показания к применению антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях

Бессимптомная ишемия

Все антагонисты кальция оказывают благотворное терапевтическое действие, устраняя эпизоды бессимптомной ишемии миокарда при амбулаторном ЭКГ-мониторировании. Некоторые исследования продемонстрировали более высокую, чем у дигидропиридинов эффективность не-дигидропиридиновых препаратов или бета-блокаторов при лечении бессимптомной ишемии (3-6). Медленно высвобождающийся нифедипин оказался более мощным средством нежели препараты короткого действия при лечении бессимптомной ишемии (7). Он в меньшей степени индуцирует про ишемические явления, опосредуемые через рефлекторную тахикардию. В исследовании ACIP было установлено, что медленно высвобождающийся нифедипин с атенололом и дилтиазем с динитратом изосорбида подавляет бессимптомную ишемию (8). Точно также, хороший эффект при бессимптомной ишемии дают мибефрадил и амлодипин (3,9).

Вазоспастическая стенокардия

Все антагонисты кальция, в том числе нифедипин, имеют важное значение в терапии нарушений вазомоторной функции коронарных сосудов, особенно при вариантной стенокардии или стенокардии Принцметала (10). Все блокаторы кальциевых каналов первого поколения обладают сходным терапевтическим действием, снижая количество ишемических приступов при вариантной стенокардии (11,12). Дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются эффективными у больных с хронической стабильной стенокардией, в основе которой лежат вазомоторные нарушения (депрессия сегмента ST при гипервентиляции) (13,14). Кроме того, большинство кардиологов при проведении инвазивных методик используют блокаторы кальциевых каналов для предупреждения спазма сосудов до, во время и после коронарной ангиопластики. Все более широкое применение находит внутривенное введение верапамила при манипуляциях на коронарных сосудах, в частности при ротационной атерэктомии.

Стабильная стенокардия

Все антагонисты кальция, включая нифедипин, дают хороший эффект при назначении больным с хронической стабильной стенокардией. Они не только снижают тяжесть клинической симптоматики, но и улучшают объективные показатели ишемии при тестировании на бегущей дорожке, уменьшают изменения сегмента ST при ЭКГ-мониторировании, усиливают кровоток в коронарных артериях и улучшают нарушенную вследствие ишемии функцию желудочков (15-22), а при использовании не-дигидропиридиновых препаратов снижают частоту сердечных сокращений. Для устранения ишемических симптомов редко используется монотерапия. Обычно антагонисты кальция применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как бета-блокаторы и нитраты. Сравнительная эффективность антагонистов кальция при стабильной стенокардии оценивалась в исследованиях TIBET и APSIS (23,24). В исследовании TIBET проводилось сопоставление эффективности длительно действующей формы нифедипина и атенолола при терапии в течение 6 недель. В исследовании APSIS верапамил сравнивали с метопрололом при длительности наблюдения на протяжении более 3 лет. В обоих случаях эффективность, безопасность и переносимость блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов оказались одинаковыми. В исследовании TIBET не наблюдалось сколько-нибудь выраженного синергетического действия использовавшихся препаратов. Ни одно из исследований по изучению блокаторов кальциевых каналов или бета-блокаторов в лечении стабильной стенокардии, не выявило их заметного влияния на смертность больных как и на другие оценивавшиеся конечные точки наблюдения, такие как бессимптомная ишемия, также как и не определило преимуществ той или иной формы медикаментозной терапии (23).

Нестабильная стенокардия

Недавно проведенные испытания антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дали противоречивые результаты (25). Большинство антагонистов кальция, в том числе нифедипин, дилтиазем, верапамил, амлодипин и фелодипин, оказались эффективными средствами лечения нестабильной стенокардии (25). Muller с соавторами показали, что терапия нифедипином не имеет преимуществ перед другими обычными способами лечения нестабильной стенокардии (26). В исследовании методом двойного слепого контроля с использованием плацебо, которое проводилось Gersteinblith и соавт. (27), было отмечено меньше случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда и хирургических операций аорто-коронарного шунтирования у больных с нестабильной стенокардией, которые получали нифедипин в сочетании с бета-блокаторами и нитратами (27).

Точно также, комбинация бета-блокатора и нифедипина уменьшала вероятность инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии в крупномасштабном исследовании больных, поступивших в клинику с диагнозом нестабильная стенокардия (28). В то же время есть сведения, что монотерапия нифедипином повышает риск острого инфаркта миокарда (28). Еще два небольших исследования показали, что монотерапия дилтиаземом или пропранололом оказывает одинаковое действие, проявляющееся в уменьшении частоты неприятных ощущений в области грудины у больных нестабильной стенокардией (29,30). Применение сочетанной терапии (бета-блокаторы с антагонистами кальция или нитратами) оказалось вполне оправданным, так как позволяет достигнуть желаемого терапевтического результата при нестабильной стенокардии, а именно: уменьшить тяжесть клинических симптомов и предотвратить дальнейшее прогрессирование ишемии миокарда.

Инфаркт миокарда

Результаты применения антагонистов кальция после перенесенного инфаркта миокарда зависят от типа того или иного препарата, сроков его введения и типа инфаркта. Кальциевые антагонисты относительно противопоказаны при остром инфаркте миокарда, и их следует назначать только при наличии совершенно определенных показаний к применению (например, для контроля частоты сердечных сокращений при мерцательной аритмии дилтиаземом).

Muller с соавт. (31) впервые установили, что применение нифедипина в капсулах не приводит к уменьшению размера инфаркта миокарда и не спасает больных с угрозой инфаркта от его возникновения (31). У больных, получавших эту коротко действующую лекарственную форму нифедипина по поводу острого инфаркта миокарда, смертность на протяжении 2 недель была выше чем среди больных в группе плацебо (соответственно 7,5 и 2,3%), хотя смертность на протяжении 6 месяцев среди больных, получавших нифедипин (10,8%) и в контрольной группе (11,4%) была примерно одинаковой. Другие исследования (TRENT, SPRINT и Norwegian Nifedipine Multicenter Trial) также показали повышение смертности среди получавших этот препарат больных независимо от состояния функции левого желудочка (32-34).

В исследованиях MDPIT и DAVIT II лечение больных, перенесших инфаркт миокарда при отсутствии сердечной недостаточности, не-дигидропиридиновыми препаратами (дилтиазем и верапамил) позволило снизить частоту смертности и не фатальных повторных инфарктов (35,36). Правда, терапия дилтиаземом повышала число сердечных расстройств и смерти у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка (35). В отличие от этого, верапамил не влиял на частоту возникновения кардиальных симптомов и смертности у больных с сердечной недостаточностью (36,37).

Гипертония

Многочисленные исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов обладают анти-гипертензивной активностью и не вызывают многие побочные эффекты, которыми сопровождается действие диуретиков и бета-блокаторов. Тесная связь между гипертонией и гипертрофией желудочков, а также последствия этих расстройств (инфаркт миокарда и сердечная недостаточность) объясняют упорные попытки снизить систолическое и диастолическое давление и заставляют рассматривать если не устранение, то стабилизацию гипертрофии левого желудочка как конечную цель терапии. Все используемые в настоящее время блокаторы кальциевых каналов понижают систолическое и диастолическое давление. Кроме того, при применении на протяжении достаточно длительного периода эти препараты уменьшают массу миокарда левого желудочка (51).

Заслуживает особого упоминания метаболическая инертность этих лекарственных средств, которые не влияют на липиды и не оказывают нежелательного действия на обмен электролитов. Существующие в настоящее время разногласия относительно терапевтической ценности антагонистов кальция в качестве антигипертензивных средств касаются преларатов короткого действия.

Все длительно действующие препараты, такие как дилтиазем, нифедипин, верапамил, амлодипин, фелодипин и мибефрадил успешно применяются для снижения артериального давления (38,52). Предназначенные для однократного приема, они всегда действуют лучше других антигипертензивных средств. Как дигидропиридиновые, так и не-дигидропиридиновые соединения превосходят диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы по эффективности контроля кровяного давления, низкой частоте побочных эффектов и простоте выполнения больными предписанного режима терапии (53,54). Эти свойства способствовали расширению сферы их применения: они показаны пациентам с нарушенной функцией левого желудочка и с коронарными синдромами. В последнее время высказывались противоречивые мнения о целесообразности использования антагонистов кальция для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца, которые вылились в бурную дискуссию в печати. Проводящиеся в настоящее время исследования призваны дать ответ на вопрос о безопасности этих лекарственных средств.

Атеросклеротический процесс

Применение нифедипина, верапамила, дилтиазема и фелодипина на холестериновой модели атеросклероза у лабораторных животных сопровождалось подавлением образования атеросклеротических бляшек (41-44). В исследовании INTACT было четко показано, что у больных с легкой формой ишемической болезни сердца (ИБС), получавших нифедипин, вероятность развития новых стенозов была ниже чем при использовании нитратов или бета-блокаторов (45). В ходе двухлетнего наблюдения за больными, перенесшими пересадку сердца, было установлено, что дилтиазем предотвращает развитие ИБС (46). С другой стороны, ни один из изученных антагонистов кальция не дал ожидаемого эффекта в условиях регрессивных испытаний, отчасти потому, что эти средства не обеспечивали поддержание устойчивого артериального давления на всем протяжении суток; кроме того, все эти препараты вызывали реактивную кардиоакселерацию на фоне кажущегося «steady-state» состояния (47).

Из сказанного выше следует, что разумным объяснением повышенной частоты нежелательных эффектов в регрессивных исследованиях служит тот факт, что лекарственные средства, провоцирующие контрарегуляторные реакции с кардиоакселерацией, могут индуцировать ишемию у больных с уже имеющейся ИБС. Напротив, препараты, обеспечивающие состояние «steady-state» (например, нифедипин GITS, амлодипин или лацидипин), не вызывают проишемических реакций и поэтому могут не провоцировать нежелательных эффектов (48). Для проверки данной гипотезы были предприняты два исследования (PREVENT и ELSA), в которых больные получали амлодипин и лацидипин.

Установлено также благотворное действие блокаторов кальциевых каналов при наличии процессов рестенозирования после хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Обобщенные данные пяти испытаний с использованием плацебо (в трех из них применялся дилтиазем, в одном нифедипин и еще в одном верапамил) свидетельствуют о благоприятной тенденции в изменении состояния больных в четырех изученных группах (в одном из трех исследований с применением дилтиазема терапевтический эффект отсутствовал) (49).

Метаанализ пяти указанных работ свидетельствует о значительном уменьшении риска рестенозирования у больных, получавших блокаторы кальциевых каналов, по сравнению с пациентами контрольной группы (49). Сходные результаты были получены еще в одном исследовании, которое проводилось с целью оценки терапевтической эффективности никардипина (50).

Нарушение диастолической функции

Поток ионов кальция через клетки миокарда может играть роль в ухудшении наполнения в фазе диастолы, изменениях чувствительности и расслаблении левого желудочка у пациентов с ишемическим синдром (55). Наибольшей эффективностью при лечении нарушений диастолической функции обладает верапамил, благодаря его отрицательному инотропному и хронотропному действию (55). Дилтиазем, по-видимому, также может давать хороший эффект. Больные с тяжелыми формами диастолической дисфункции, которая имеет место, например, при гипертрофической кардиомиопатии, реагируют на терапию верапамилом в сочетании с дизопирамидом и бета-блокаторами (56). Верапамил в значительно большей степени чем никардипин улучшает показатели диастолического наполнения левого желудочка у больных с хронической стабильной стенокардией (55). Нисолдипин не оказал какого-либо значимого влияния на параметры диастолического наполнения (55).

Нарушения систолической функции

Дигидропиридины первого поколения не оказывают видимого благотворного действия при сердечной недостаточности. С другой стороны, больным с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности противопоказаны не-дигидропиридиновые препараты, а дилтиазем усугубляет состояние больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда (35). В то же время исследование DiDi показало, что терапия дилтиазвмом на протяжении 24 месяцев не оказывала отрицательного действия на выживаемость больных, одновременно улучшала функции сердца, переносимость физических нагрузок и субъективное состояние пациентов по сравнению с больными контрольной группы (57). В настоящее время проводится оценка терапевтической эффективности и влияния на смертность блокаторов кальциевых каналов второго поколения.

Результаты исследования PRAISE свидетельствует о том, что амлодипин уменьшает частоту внезапной смерти, а также частоту летальных исходов у больных с нарушением насосной функции сердца при неишемической кардиомиопатии, но не оказывает существенного положительного или отрицательного действия у больных с ИБС (58,59). Точно также, не наблюдался сколько-нибудь заметный положительный или отрицательный эффект терапии фелодипином на течение сердечной недостаточности в исследовании VHEFT III (60). Нейрогуморальная активация при сердечной недостаточности приводила к ухудшению клинического состояния больных.

Ни фелодипин, ни амлодипин не усиливали нейрогуморальную активацию (59,60). Из числа не-дигидропиридиновых препаратов, изучавшихся в исследовании DiDi, только дилтиазем не вызывал нежелательного усиления нейрогуморальной активации в сравнении с «плацебо» группой (57). Результаты достаточно продолжительных наблюдений свидетельствуют о безопасности применения дигидропиридинов второго поколения амлодипина и фелодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью не ишемической этиологии. Однако, до сих пор не выработаны строгие показания к применению этих лекарственных средств для сердечной недостаточности per se.

Дополнительные показания к применению антагонистов кальция

Недостаточность аортального клапана

Показано, что коротко действующие формы нифедипина уменьшают частоту или позволяют отложить операцию протезирования аортального клапана у больных с тяжелой его недостаточностью, с минимальными симптомами и хорошо сохранившейся функцией левого желудочка (61).

Первичная легочная гипертензия

Терапия вазодилататорами с целью снижения давления в легочной артерии и уменьшения резистентности легочных сосудов составляет основу лечения первичной легочной гипертензии и служит подготовительным этапом к пересадке сердца и легких. Высокие дозы нифедипина или дилтиазема значительно уменьшают тяжесть клинической симптоматики и повышают выживаемость больных. У 26% больных, реагирующих на терапию высокими дозами этих лекарственных средств, вероятность выживания на протяжении 5 лет сосоставила 95% (62,63).

Недавно было установлено, что амлодипин оказывает положительное быстрое действие на состояние легочных сосудов (64). Однако необходимо провести длительное исследование терапевтической эффективности амлодипина для получения отдаленных результатов.

Болезнь Рейно

От 30 до 90% пациентов с этим заболеванием хорошо поддаются лечению при ежедневном приеме нифедипина в дозах 30-60 мг. При первичном заболевании эта реакция выражена сильнее чем при вторичном (65-67). В дополнение к сказанному следует упомянуть, что нифедипин, дилтиазем и верапамил применяются для лечения многих других некардиологических расстройств (табл. 5 и 6).

Таблица 5
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при сердечнососудистых заболеваниях

Ишемия мозга (локальная)

Ишемия мозга (глобальная)

Застойная сердечная недостаточность

Болезни периферических сосудов

Таблица 6
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при некардиальной патологии

Резистентные формы астмы

Обструктивные заболевания легких

Химиотерапия опухолей (резистентность к препаратам)

Повреждения спинного мозга

Введение

Научные данные

Данные за и против применения антагонистов кальция следует обсуждать исключительно на основании их научной ценности. В связи с этим, прежде чем делать какие-либо выводы, необходимо разъяснить целый ряд вопросов.

Безопасность антагонистов кальция при лечении гипертонии

Расхождения во мнениях относительно безопасности антагонистов кальция были вполне естественны, однако вызванная ими паника не имеет под собой никаких оснований. Несмотря на высокий уровень осведомленности и значительное увеличение числа больных, получающих лечение по поводу гипертонии, только у 24% больных в Соединенных Штатах и у 37% больных в Европе удалось добиться желаемого снижения артериального давления, тогда как у большинства остальных сохраняется некомпенсированная гипертония со всеми ее последствиями (71,72). Одним из многих объяснений этому поразительному факту служит недостаточно строгое выполнение больными врачебных предписаний; теперь к этому добавился необоснованный страх перед использованием антагонистов кальция, вызванный сообщениями средств массовой информации.

В то же время, наиболее часто больные тщательно выполняют предписанный им режим применения блокаторов кальциевых каналов благодаря хорошей переносимости этих лекарственных средств и отсутствию их побочного действия (54). В одном из исследований было установлено, что на протяжении 7 лет относительная вероятность прекращения антигипертензивной терапии была максимальной у больных, которым были предписаны бета-блокаторы, и минимальной при использовании блокаторов кальциевых каналов, включая нифедипин (73). Если удастся обеспечить контроль артериального давления у большего числа больных, мы сможем более успешно бороться с заболеваемостью и смертностью, связанными с такой важной проблемой общественного здравоохранения, какой является гипертония. Это диктует необходимость совместных усилий в деле разъяснения больным с высоким артериальным давлением важности выполнения врачебных предписаний и реализации этих рекомендаций на практике.

Коротко действующие и длительно действующие нифедипины

Все вышесказанное касалось нифедипинов короткого действия и не относится к его длительно действующим формам. Известно, что разные формы одного и того же химического соединения могут обладать совершенно различными гемодинамическими и нейро-гуморальным действиями. Прием короткодействующего нифедипина сопровождается быстрым увеличением его концентрации в крови на протяжении часа, после чего она также быстро понижается. В отличие от этого, концентрация в крови длительно действующих препаратов нифедипина (GITS) нарастает медленно и достигает максимальной величины примерно через 6 часов после введения, но затем сохраняется на относительно постоянном уровне в течение 24 часов и более. Стабильная концентрация нифедипина в крови позволяет избежать активации ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем (47). В исследовании, в котором сравнивался гипотензивный эффект различных способов введения препаратов для достижения эффективной концентрации в плазме крови (от болюсного до постепенного повышения), было установлено, что болюсное введение и экспоненциальная инфузия не позволяют существенно понизить артериальное давление из-за сопутствующего усиления адренергической активности и значительного увеличения частоты сердечных сокращений. С другой стороны, постепенное повышение концентрации нифедипина до такого же уровня вызывало длительное устойчивое снижение артериального давления (74).

Для изучения изменений адренергической активности Frohlich с соавторами сравнивали эффекты коротко действующего нифедипина (применявшегося трижды в день) и нифедипина системы GITS и определяли концентрацию норадреналина в плазме крови. Минимальная концентрации норадреналина в крови больных, получавших нифедипин GITS, была практически такой же, как у пациентов, получавших плацебо (75). По сравнению с ними минимальная концентрация норадреналина у больных, которым вводили коротко действующий нифедипин, была значительно выше (75).

Вполне вероятно, что благодаря нейрогуморальной стимуляции нифедипины короткого действия способствуют возникновению предполагаемых побочных эффектов и, возможно, неблагоприятному исходу. Parmley с соавт. показали, что у больных, получавших препараты GITS, частота сердечных сокращений повышалась всего на 1,6 удара в минуту (7). Постепенное начало и прекращение антигипертензивного эффекта длительно действующих дигидропиридинов является дополнительным преимуществом, так как у больных гипертонией изменчивость артериального давления, независимо от его абсолютной величины, коррелирует со степенью поражения органов-мишеней. Было показано, что их поражение зависит как от среднесуточного артериального давления, так и от амплитуды его колебаний на протяжении суток (76,77).

Блокаторы кальциевых каналов обладают минимальными побочными эффектами и не влияют на обменные процессы, поэтому они хорошо переносятся больными. Длительно действующие антагонисты кальция должны оставаться краеугольным камнем терапевтической стратегии у больных с повышенным артериальным давлением.

Из сказанного выше следует, что нифедипины короткого действия, вызывающие значительные колебания артериального давления, не всегда предотвращают поражение органов-мишеней и не снижают смертность больных. Помимо прочего, это объясняет отсутствие лимитирующего действия на развитие атеро-склеротического процесса (исследование INTACT). Одной из предполагаемых причин повышенной смертности являются про аритмические эффекты. Однако эта гипотеза остается недоказанной из-за отсутствия в литературе соответствующих научных данных.

При метаанализе, проводившемся Furberg и Psaty (69), авторы пытались объяснить повышение частоты инфарктов миокарда под воздействием нифедипина связью про ишемических эффектов с «коронарным обкрадыванием». Существует, однако, большое число данных, несовместимых с этой гипотезой. Malakoff и соавт. использовали позитронную эмиссионную томографию с ксеноном-133 и показали, что нифедипин улучшает регионарный кровоток в ишемических сегментах миокарда (78). Kygiyaum с соавт. с использованием радиоизотопного исследования сердца (таллий-201) показали, что происходит увеличение продолжительности физических нагрузок при одновременном уменьшении дефекта перфузии под влиянием нифедипина. После введения бета-блокаторов наблюдалась совершенно противоположная картина (79). В ряде других исследований также отсутствовало отрицательное воздействие нифедипина на перфузию коронарных сосудов (80,81). По мнению некоторых авторов, нифедипин улучшает нарушенную при ишемии функцию левого желудочка, что противоречит гипотезе «коронарного обкрадывания» (82).

В одном из новейших исследований больных с хронической стабильной стенокардией Parmaley и соавт. показали, что препараты нифедипина GITS уменьшали количество приступов стенокардии в течение недели, а также ишемические изменения при проведении суточного мониторирования ЭКГ (7). Указанное действие проявлялось на протяжении 48-часов при применении нифедипинов или при их сочетании с бета-блокаторами. В описанном исследовании не наблюдались про-ишемические явления. Многие другие исследования также не выявили феномена «коронарного обкрадывания» при оценке перфузии коронарных сосудов на фоне терапии нифедипином. Большинство авторов считают, что нифедипин оказывает положительное действие на перфузию коронарных сосудов у человека (83-85).

Зависимость между дозой и эффектом

Антагонистам кальция присущ дозозависимый эффект. Контролируемые исследования и метаанализ не показали достоверного увеличение риска при использовании низких доз антагонистов кальция (68,69). Риск смерти значительно повышался только при использовании нифедипинов в больших дозах в исследовании на большом количестве пациентов. Эти данные совпадают с результатами другого исследования, включавшего больных с артериальной гипертонией, которые получали тиазидовые диуретики. В этом случае их применение в высоких дозах сопровождалось увеличением риска остановки сердца в 3,5 раза по сравнению с низкими дозами (86). Очевидно, что не сам препарат, а его доза определяет риск сердечнососудистых расстройств.

Риск инфаркта миокарда

Psaty с соавторами изучали риск возникновения инфаркта миокарда (68). Наиболее важным итогом этого исследования является вывод о том, что высокие дозы антагонистов кальция повышают риск развития инфаркта миокарда. Тем не менее, такое заключение вызывает серьезные сомнения из-за явных ограничений данного исследования:

Риск смерти

Заключение

Если бы в метаанализ были включены результаты наблюдений в течение 6 месяцев после рандомизации Mueller и соавт., если бы были правильно представлены использовавшиеся в этом исследовании дозы нифедипина или если бы было исключено исследование INTACT, анализ не выявил бы существенных различий риска смерти у больных, получавших высокие дозы нифедипина и пациентов контрольной группы (р = 0,13).

Новейшие данные, свидетельствующие о безопасности блока/поров кальциевых каналов:

Источник