Блокатор гистаминовых рецепторов что это

Блокаторы H1‑рецепторов: подсказки первостольнику

Показания, переносимость и особенности фармацевтического консультирования

Антагонисты гистаминовых рецепторов 1‑го типа, или блокаторы Н₁‑рецепторов широко применяются в клинической практике более 70 лет. Их основным показанием и сегодня остаётся симптоматическое и базисное лечение одного из самых распространённых заболеваний, которым страдает практически каждый пятый человек в мире — аллергии. На сегодня в РФ зарегистрировано более 150 наименований Н 1 ‑блокаторов, которые представлены несколькими десятками действующих веществ. Знать их свойства, показания, противопоказания и лекарственные взаимодействия необходимо, чтобы консультировать клиентов с рецептами и запросами на противоаллергические препараты. Эта статья поможет нашим читателям «расставить по полочкам» представителей этой обширной фармакологической группы.

Два поколения Н₁‑блокаторов

Один из важнейших медиаторов аллергических реакций — гистамин, высвобождаемый тучными клетками, — проявляет комплекс патологических эффектов после взаимодействия с гистаминовыми Н₁‑рецепторами. Их стимуляция сопровождается расширением артериол, увеличением проницаемости сосудистой стенки, отёком тканей, местным покраснением кожи, зудом.

Блокаторы Н₁‑рецепторов (Н₁‑блокаторы) предотвращают эффекты гистамина, играя важную роль в лечении аллергических реакций — аллергического ринита, крапивницы и так далее. Следует отметить, что они блокируют действие гистамина на Н₁‑рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, и сродство их к рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому антигистаминные препараты не могут вытеснить гистамин, ранее связавшийся с рецептором, — они способны лишь блокировать незанятые или высвобождаемые рецепторы. В связи с этим Н₁‑блокаторы рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при уже развившейся аллергии — для предотвращения воздействия новых «порций» гистамина.

На сегодняшний момент выделяют два поколения Н₁‑блокаторов.

Препараты первого поколения — дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин, клемастин, диметиндена малеат, мебгидролин хорошо проникают в центральную нервную систему. Это связано с развитием сильного седативного эффекта наряду с противоаллергическим. Кроме того, средства этой подгруппы оказывают:

Препараты второго поколения (цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, эбастин) не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают седативного действия. Наряду с этим они способны селективно блокировать Н₁‑рецепторы, быстро проявляя клинический эффект, сохраняющийся на протяжении 24 часов.

По данным исследований, эффективность препаратов первого и второго поколения в терапевтических дозах сопоставима, и основное их отличие — в переносимости. Несмотря на существенную разницу в профиле безопасности, представители обоих поколений занимают свою нишу и широко применяются в клинической практике.

«Седативные» Н1‑блокаторы

Антигистаминные препараты I поколения сегодня не входят в клинические рекомендации по лечению аллергических заболеваний, в частности, аллергического ринита. Их ведущее показание — купирование острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, в частности:

Востребованность Н₁‑блокаторов I поколения обусловлена рядом их достоинств по сравнению с более современными средствами. Так, седативные антигистаминные имеют парентеральные формы, которые целесообразно вводить при острых аллергических реакциях и оказании неотложной помощи, в то время как препараты II поколения выпускаются большей частью в пероральной форме.

Ещё одно существенное отличие препаратов I поколения — способность значительно уменьшать выраженность зуда на коже за счёт антихолинергического и седативного эффектов. Средства этой группы также применяют для симптоматического лечения ОРВИ — как местно, так и системно. Доказано, что они способствуют уменьшению зуда в носу, чихания, уменьшению назальной секреции.

Антигистаминные препараты I поколения также выделяются широким спектром фармакологической активности, позволяющим применять их не только при аллергических заболеваниях. Так, седативные Н₁‑блокаторы назначают для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (в качестве компонента литических смесей); для лечения ожогов, порезов, укусов насекомых (диметиндена малеат); в составе комплексной терапии тревожных расстройств (гидроксизин); при бессоннице, а также ряде других патологических состояний, в частности, при вестибулярных расстройствах, рвоте (в том числе у беременных, включая 1 триместр), мигрени (доксиламин, дименгидринат) и др.

Нельзя не отметить, что Н₁‑блокаторы I поколения имеют и существенный недостаток, связанный с не самым высоким профилем безопасности. Побочные эффекты этих препаратов вызваны их проникновением через гематоэнцефалический барьер: на фоне их приёма могут развиваться вялость, сонливость, нарушение координации, головокружение, снижение способности и концентрации внимания. У детей иногда развиваются парадоксальные реакции — перевозбуждение. Возможна тахифилаксия, побочные эффекты со стороны пищеварительной системы — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, учащение стула.

О чем предупредить клиента?

Отпуская седативные антигистаминные по рецепту врача, важно сообщить о способности этих препаратов снижать концентрацию внимания и оказывать снотворный эффект, а также рекомендовать посетителю избегать вождения автомобиля во время лечения.

Н1‑блокаторы II поколения

Антигистаминные препараты II поколения были разработаны для устранения недостатков их предшественников. В отличие от последних, современные Н1‑блокаторы связываются и диссоциируют с Н₁‑рецепторами медленно. Благодаря продолжительной связи с гистаминовыми рецепторами они способны обеспечивать длительный эффект, позволяющий применять их 1–2 раза в сутки. Доказано, что при регулярном приёме всех препаратов II поколения на протяжении месяца их терапевтический ответ не снижается, то есть тахифилаксия не развивается.

Неседативные антигистаминные препараты являются препаратами первой линии для лечения лёгких и умеренных форм аллергического ринита. Их уместно рекомендовать клиентам с незначительными симптомами аллергических заболеваний, а также аллергией средней тяжести.

Будучи сопоставимыми с первыми Н₁‑блокаторами по антиаллергической активности, представители II поколения не проявляют седативный эффект и многие другие неблагоприятные реакции, что связано с их высокой селективностью и значительно меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

К преимуществам следует отнести длительное действие, возможность однократного применения в сутки, а также отсутствие тахифилаксии.

Несмотря на очевидные преимущества, некоторые препараты II поколения обладают редким, но серьёзным побочным эффектом, — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии (типа «пируэт»), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения, обмороками, однако нередко могут протекать бессимптомно.

Кардиотоксический эффект носит дозозависимый характер. При применении препаратов в терапевтических дозах аритмогенные свойства практически не проявляются. Это связано с тем, что большинство антигистаминных II поколения представляют собой пролекарства, которые почти не определяются в кровотоке из‑за быстрой биотрансформации с образованием активных и длительно действующих метаболитов. Следует отметить, что биотрансформация антигистаминных препаратов II поколения происходит с помощью изофермента системы цитохрома Р450, активность которого могут угнетать некоторые препараты, в частности, кетоконазол, итраконазол, флуоксетин, флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута и ряд других.

При передозировке, повышении концентрации пролекарства в крови, а также состояниях, при которых снижается скорость биотрансформации препарата (например, циррозе печени, одновременном назначении с препаратами, угнетающими активность изофермента системы цитохрома Р450), выраженность кардиотоксического эффекта Н₁‑блокаторов II поколения увеличивается. Дополнительными факторами риска служат уже существующий синдром удлинённого интервала QT, одновременный приём препаратов с аритмогенной активностью, электролитные нарушения.

В то же время при правильном применении, соблюдении режима дозирования и противопоказаний антигистаминные II поколения хорошо переносятся и могут считаться безопасными для лечения аллергических заболеваний.

Аритмогенных свойств лишены лоратадин — как сам препарат, так и его активный метаболит, — а также дезлоратадин и фексофенадин. Кстати, последние не метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома Р450 и не вступают в лекарственные взаимодействия с препаратами, угнетающими его активность.

О чём предупредить клиента?

Отпуская препараты этой подгруппы, важно напомнить о необходимости соблюдения режима дозирования во избежание развития побочных эффектов, в частности, кардиотоксического действия.

Кроме того, уместно обратить внимание клиента на то, что антигистаминные II поколения не следует принимать одновременно с препаратами, которые конкурируют с ними за печёночный метаболизм (кетоконазол, итраконазол, ранитидин, флуоксетин и другие).

Топические антигистаминные препараты

Местные Н1‑блокаторы позволяют обеспечить достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта — как правило, уже через 15 минут после введения. При этом количество побочных эффектов значимо уменьшается за счёт снижения системной концентрации препаратов.

Сегодня зарегистрирован ряд топических препаратов, в частности, антигистаминный препарат I поколения дифенгидрамин (применяется наружно) и представители II поколения Н₁‑блокаторов левокабастин, азеластин и антазолин в комбинации с нафазолином (выпускаются в форме назального спрея и глазных капель).

По выраженности антигистаминного эффекта назальный спрей сравним с эффектом пероральных Н₁‑блокаторов. Биодоступность при интраназальном введении выше, чем при использовании в форме глазных капель, что, скорее всего, связано с большей поверхностью всасывания и частичным проглатыванием препарата при орошении слизистой оболочки носа.

Левокабастин и азеластин можно рекомендовать посетителям с лёгким течением аллергического ринита и конъюнктивита, а при регулярном применении — для профилактики сезонной формы заболевания.

Источник

Обзор антигистаминных средств первого и второго поколений, рациональный подход к использованию в клинической практике

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокат

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.

Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать.

Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамин­индуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры.

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.

По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см. табл.).

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.

Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.

Хлоропирамин (Супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для Супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин (Димедрол), — один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности Димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (Тавегил) — высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер, чем и обусловлена невысокая частота наблюдения седативного эффекта — до 10%. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Диметенден (Фенистил) — наиболее близок к антигистаминным препаратам второго поколения, от препаратов первого поколения отличается значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, aльфа-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия — второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.

Лоратадин (Кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне объяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Азеластин (Аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и конъюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель азеластин практически лишен системного действия.

Цетиризин (Зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце.

Выводы

Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.

К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7–10 дней, хотя, к примеру, для диметиндена (Фенистил) и клемастина (Тавегил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии (Kirchhoff C. H. et al., 2003; Koers J. et al., 1999).

Продолжительность действия от 4–6 часов для дифенгидрамина, 6–8 часов у диметиндена, до 12 (а в некоторых случаях и 24) часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2–3 раза в сутки.

Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии (Лусс Л. В., 2009). Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1- и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментиден (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того, установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по сравнению с препаратами 2-го поколения.

Указывается эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей.

Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для диметиндена), незаменимость при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в хирургической практике.

Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое сродство (аффинность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов), низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта, однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании.

Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем:

Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические эффекты, однако их клиническое значение остается неясным.

Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как первого, так и второго поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать даже маленьким детям.

Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента, конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических заболеваний у взрослых и детей.

Литература

О. Б. Полосьянц, кандидат медицинских наук

ГКБ № 50, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: 127206, Россия, Москва, ул. Вучетича, д. 217

Источник