Бисфенол а что это такое на что влияет

Вредное влияние бисфенола А на организм человека

Что такое бисфенол А (БФА)? Это органическое соединение, которое применяют в течение долго времени в качестве добавки для улучшения эксплуатационного качества пластмассы. БФА является сырьём для производства полиэфирных смол, в особенности, поликарбонатного пластика, из которого изготовляют целый ряд продуктов повседневного использования: бутылки для питьевой воды, медицинский инвентарь, зубные пломбы, линзы для очков, CD и DVD диски; тонким слоем пластика из БФА покрывают магазинные чеки (термобумага) и внутреннее покрытие консервных банок.

Проведенные на данный момент исследования всё чаще склоняются к тому, что БФА отрицательно влияет на эндокринную систему человека. Агентство по охране окружающей среды США (US EPA) относит БФА к эндокринным дизрапторам, то есть
к веществам, которые содержатся в почве, воздухе, воде, пищевых продуктах
и в некоторых промышленных изделиях. Поступая в организм в малых концентрациях, они оказывают гормональные эффекты, следствии чего нарушают работу эндокринной системы. БФА легко может проникать через плаценту и грудное молоко, подвергая опасности не только мать, но и плод. Из многих исследований известно о воздействии БФА на организм грызунов. У самок мышей БФА приводит к структурным изменениям яичников, что схоже с ранним репродуктивным старением. БФА возможно является одной из причин невынашивания беременности: в фолликулярной жидкости женщин, перенесших ранний абортивный исход беременности, был обнаружен БФА в высоких концентрациях.

В исследованиях Южно-уральского медицинского университета ссылаются на то,
что из 53 мужчин, обратившихся в клинику по причине бесплодия, в 100 % образцов семенной жидкости присутствовал БФА. Таким образом, данные в статьях косвенно указывают на вероятную причастность БФА к бесплодию у человека.

Как было сказано ранее, БФА содержится в пищевой таре, которая является главным источником этого вещества. В исследованиях показано, что БФА имеет свойство мигрировать в продукт питания из пластика при комнатной температуре,
а при её повышении его миграция возрастает.

Таким образом можно сделать вывод, что бисфенол А являясь одним из самых легкодоступных материалов для производства некоторых пластмасс и смол, из которых изготавливают большое количество разнообразной продукции для ежедневного использования, наносит существенный вред организму, который уже подтверждён многими исследованиями на животных и культурах клеток, раскрыты механизмы токсического воздействия БФА на эндокринную систему животных. Данные факты говорят об острой необходимости для человечества искать альтернативу БФА, которая будет менее опасна, станет лучшей по всем параметрам и качеству

Врач-гигиенист — Довнар В.Ю.

Справочная информация

Наш адрес

Телефон горячей линии работает в будние дни с 8.30 до 17.00 (обед с 12.00 до 13.00)

801716-7-45-57

Источник

Медицинские интернет-конференции

Языки

Пластик и его влияние на здоровье современных потребителей

Прокофьева Е.С., Махонько М.Н., Шкробова Н.В.

Резюме

Одноразовая пластиковая посуда удобна при использовании, но может быть опасна для здоровья людей. К пластиковой посуде необходимо относиться крайне осторожно. Для правильного применения важно научиться понимать обозначения и внимательно читать маркировку.

По данным гигиенистов пластик в чистом виде является непрочным, хрупким материалом, который трескается на свету и плавится от жары. Для прочности в него добавляют вещества-стабилизаторы, в результате чего пластмасса становится крепче, но и более токсичной. Это становится причиной вреда пластиковой посуды. Сами по себе полимеры инертны, нетоксичны и не «мигрируют» в пищу, но промежуточные вещества, технологические добавки, растворители, а также продукты химического распада способны проникать в пищу и оказывать токсическое воздействие на человека. При определенных условиях пластик выделяет токсичные соединения, которые, попадая в организм человека, негативно воздействуют на его здоровье.

Ключевые слова

Введение

С появлением одноразовой пластиковой посуды люди стали ее активными пользователями. Очень удобно и практично не носить с собой тяжелую сумку на работу, а запастись пластиковым контейнером с обедом, ложкой, вилкой, пластиковым стаканчиком, тарелками разных размеров, бутылкой воды. С каждым годом все большее количество исследований говорит о том, что некоторые виды пластика могут быть небезопасны. Важно подчеркнуть, что прежде, чем купить пластиковую посуду, необходимо внимательно изучить значение символов на ее маркировке, зашифрованных в значки. Пластик имеет непосредственное пагубное влияние на здоровье потребителей.

Изучить значение символов на маркировке пластиковой посуды, зашифрованных в значки и определить влияние пластиковой посуды на состояние здоровья людей, пользующихся ей.

Материал и методы

Проведен анализ литературных данных, материалов исследований о пластике, его использовании в быту и воздействии на организм людей.

Результаты

Обсуждение

Маркировка пластиковой посуды и расшифровка маркеров

Одноразовая пластиковая посуда удобна при использовании, но может быть опасна для здоровья людей. К пластиковой посуде необходимо относиться крайне осторожно. Для правильного применения важно научиться понимать обозначения и внимательно читать маркировку.

Выделяют следующие группы пластиков:

Некоторые полимеры, особенно фторуглероды, которые при комнатной температуре нетоксичны, могут попадать с рук на сигареты. Не совсем обычным путем может возникнуть полимерная лихорадка. Так, испаряясь с горящей сигареты, эти вещества попадают в легкие и вызывают характерный синдром (в виде полимерной лихорадки), проявляющийся повышением температуры, ознобом, недомоганием, иногда умеренной экспираторной одышкой. Посуда из меламина может содержать асбест, который запрещен даже в строительстве. Недопустимо использование горячей пищи в такой посуде, так как формальдегид начинает растворяться в воде. Формальдегид и асбест могут вызывать онкологические заболевания, а краски, нанесенные на данную посуду, содержат тяжелые металлы, прежде всего свинец.

Заключение

Литература

1. Кербер М.Л., Буканов А.М., Вольфсон С.И., Горбунова И.Ю. и др. Физические и химические процессы при переработке полимеров. СПб.: Научные основы и технологии, 2013. – 320 с.: ил.

3. Мийченко И.П. Технология полуфабрикатов полимерных материалов. СПб.: Научные основы и технологии, 2012. – 374 с.

4. Михайлин Ю.А. Термоустойчивые полимеры и полимерные материалы. М.: Профессия. – 2006. – 624 с.

5. Полимеры. Все о переработке пластмасс [Электронный ресурс]. – доступ: http://plast-tech.ru (дата обращения: 25.10.2013).

6. Функциональные наполнители для пластмасс / под ред. Марино Ксантос. Пер. с англ. под ред. В.Н. Кулезнева. СПб.: Научные основы и технологии, ООО. – 2010. – 462 с.

Источник

Бисфенол а что это такое на что влияет

Исследование направлено на оценку содержания в биологическом материале (моче) веществ, используемых при производстве пластмассовых изделий, упаковочного материала, гигиенических и моющих средств, в целях определения их возможного влияния на органы и системы организма.

Токсикологический анализ биологических жидкостей; токсикологический анализ пластмассовых изделий и упаковочных материалов.

Синонимы английские

Toxicological analysis of biological fluids; Toxicological analysis of plastic products and packaging materials.

Газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

В современном мире высоких технологий, развитой легкой промышленности, в том числе химической бытовой, люди имеют свободный доступ к различным гигиеническим и моющим средствам, приобретают различные предметы обихода, изготовленные из пластмассы и других аналогичных легких материалов. Многие продукты питания также поставляются в практичной упаковке из целлофановых пленок, пакетов, коробок и т. д. В процессе производства всех этих изделий нередко используются вещества, имеющие некоторые токсические свойства для организма. Также они могут возникнуть в процессе эксплуатации данных предметов. При попадании в организм этих токсических веществ и их накоплении в количестве, превышающем предельно допустимый уровень, возможно развитие негативного воздействия на органы и системы, что ведет к нарушению их функции и развитию каких-либо патологических состояний.

Данное исследование направлено на выявление в моче веществ, наиболее часто используемых в легкой бытовой и химической промышленности, в целях своевременного выявления возможного превышения их концентрации и принятия мер для предотвращения развития патологического воздействия.

По данным ВОЗ, пластмассовые контейнеры и упаковочные материалы разрешены к использованию вследствие небольшого содержания в них бисфенола, что не оказывает существенного влияния на состояние здоровья. Но имеются некоторые важные замечания по особенностям применения таких изделий, например, считается, что вещество начинает наиболее активно проявлять свои отрицательные свойства при повышении температуры (при нагревании пищи в контейнере).

Триклозан обладает антибактериальными и антигрибковыми свойствами, вследствие чего используется при производстве моющих и гигиенических средств (мыла, дезодорантов, зубных паст, стиральных порошков, шампуней и т. д.). Также вещество добавляют в детские игрушки, медицинское оборудование. Несмотря на положительный антимикробный эффект, триклозан имеет отрицательное действие ввиду способности уничтожать не только вредные, но и полезные бактерии. Это приводит к ослаблению собственных иммунных сил организма, снижению сопротивляемости к воздействию различных чужеродных веществ. Триклозан, так же как бисфенол А, является аналогом эстрогена, что приводит к нарушению гормонального баланса и функции репродуктивной системы, щитовидной железы, а следовательно, и всех контролируемых ими процессов и гормонального баланса. В научной среде продолжительное время ведутся споры о соотношении вреда и пользы триклозана в составе моющих и гигиенических средств. Однозначный ответ пока не найдет, но очевидно, что развитие отрицательного эффекта зависит от количества и регулярности попадания вещества в организм.

4-нонилфенол – сложное химическое соединение, используемое при производстве косметики, чистящих и моющих средств, лакокрасочных изделий. Наиболее значительное воздействие оказывает на работу эндокринных желез, подобно эффектам бисфенола и триклозана.

Выявление количественного содержания в моче бисфенола, триклозана, 4-нонилфенола возможно с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС). Это современный метод лабораторной диагностики, позволяющий выделять анализируемые вещества из полученного материала и подсчитывать их количество на единицу образца (на 1 мл). Затем происходит сравнение полученных значений с установленной нормой предельно допустимых концентраций и делается вывод о содержании каждого из веществ (малая концентрация, допустимый уровень или превышение нормы). Преимущества метода ГХ-МС заключаются в простоте сбора необходимого материала, относительно быстром получении результата, высокой чувствительности и специфичности, возможности выявления концентраций сразу нескольких веществ из одного образца.

Интерпретация результатов анализа, дальнейшая тактика ведения пациента в каждом конкретном случае осуществляется врачом.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Бисфенол-A: 0.00 – 1.25 нг/мл.

Триклозан: 0.00 – 4.00 нг/мл.

4-нонилфенол: 0.00 – 2.00 нг/мл

Причины повышенного результата:

Причины отрицательного результата:

Что может влиять на результат?

4 Общий анализ мочи с микроскопией

69 Обследование щитовидной железы

41 Первичная диагностика сахарного диабета

Кто назначает исследование?

Акушер-гинеколог, эндокринолог, аллерголог, репродуктолог, андролог, онколог, терапевт, геронтолог, невролог, нефролог.

Источник

Как бисфенол А влияет на здоровье

Бисфенол А (BPA) является одним из веществ, наиболее часто используемых при производстве предметов повседневного спроса. Прежде всего, он присутствует в составе пластмасс, в том числе в пластиковой упаковке, в которой хранится еда.

Бисфенол А — что это

Бисфенол А — 2,2-бис (4-гидроксифенил) пропан (BPA) — представляет собой органическое химическое соединение из группы фенолов. Это вещество содержится в повседневных предметах обихода. Оно более 50 лет используется для производства пластмасс и смол. Производство BPA постепенно увеличивалось с падением популярности упаковки из стекла, керамики или дерева. В настоящее время производство оценивается более чем в 4,5 миллиона тонн в год.

Его свойства позволяют придать пластмассе определенную форму, а также характерные характеристики, такие как гибкость или пластичность. К сожалению, при использовании вещей, содержащих в составе бисфенол А, вещество может попасть в пищу, пыль и непосредственно в организм. В настоящее время отсутствуют какие либо официальные предупреждения об опасности вещества, а токсичность BPA все еще находится на стадии исследования. Исследователи изучают связь влияния BPA главным образом на такие аспекты, как фертильность, ожирение и диабет. Однако из-за отсутствия убедительных доказательств, вещество по-прежнему используется во многих потребительских предметах.

Появление бисфенола А

Где можно найти бисфенол А

В бутылках для напитков; В пищевой упаковке, например, в стаканчиках для йогурта, полиэтиленовых пакетах; В компакт-дисках и dvd-дисках, электронных компонентах; В полиэтиленовых пакетах для приготовления риса или каши, в пластиковых рукавах для запекания мяса; В одноразовых столовых приборах, тарелках, трубочках; В бутылочках для детей, тарелках и в детских игрушках; В слое, который изнутри покрывают металлические банки; В упаковке для косметики; На поверхности термобумаги, которая используется для печати чеков, факсов или распечаток с банкомата.

Как бисфенол А попадает в пищу

Многие соединения, используемые при производстве пищевой упаковки обладают способностью мигрировать в пищевые продукты. Воздействие BPA на человека происходит главным образом через пищу и питьевую воду. Соединение может высвобождаться из пластмассы для пищевых продуктов. Данные показывают, что бисфенол А и его аналоги были обнаружены в водопроводной воде, воде в бутылках, пищевых продуктах и особенно в консервированных продуктах.

Объем миграции зависит от времени контакта упаковки с пищевым продуктом, его типа и внешних факторов. BPA может попадать в пищу в результате повреждения пластика, разрушения упаковки или при многократной стирке и, прежде всего, при высокой температуре. В течение многих лет детские принадлежности, такие как бутылочки и соски, содержали большое количество BPA. Из-за большого количества противоречий ассортимент магазинов расширяется, гарантируя продукты, не содержащие бисфенол.

Как проверить, содержит ли упаковка BPA

Влияние бисфенола А на эндокринную систему

Кроме того, воздействие бисфенола связано с гиперандрогенизмом, присутствующим при синдроме поликистозных яичников. Исследования на животных показали появление изменений в половой дифференциации мозга, повышенную пульсацию гонадотропин-рилизинг-гормона и преждевременное половое созревание.

В другом исследовании специалисты обнаружили, что BPA влияет на мужскую и женскую репродуктивную систему, а также может воздействовать на развивающийся плод. Бисфенол А может привести к множеству проблем у развивающегося эмбриона, таких как: атрофия яичек и придатков, феминизация плода мужского пола, увеличение размер простаты, ухудшение параметров взрослой спермы (например, количество сперматозоидов, подвижность и плотность). Кроме того, BPA влияет на ось гипоталамус –гипофиз–яичков, что влияет на эндокринную систему у взрослых и связано с нарушением функции сперматозоидов. Кроме того, вещество вызывает окислительный стресс в яичках и эпидидимисах, что может свидетельствовать о том, что добавление антиоксидантов может стать эффективной помощью для баланса побочных эффектов, вызванных BPA.

Способствует ли BPA развитию ожирения

В исследовании также было показано неблагоприятное влияние бисфенола А на бактерии, ответственные за выработку серотонина. Его снижение может привести к депрессии и проблемам с психическим здоровьем. Кроме того, исследование 2016 года показало, что воздействие бисфенола А может снизить уровень витамина D. Дефицит этого витамина связан со всевозможными проблемами со здоровьем, такими как увеличение веса, рак, сердечные заболевания и другими болезнями.

Еще одним важным фактором, способствующим развитию ожирения, является влияние BPA на развитие диабета. Было показано вредное влияние BPA на клетки поджелудочной железы, что приводит к снижению секреции инсулина и нарушению метаболизма глюкозы. Кроме того, бисфенол нарушает метаболические функции адипоцитов и влияет на развитие резистентности к инсулину.

На какие сферы здоровья может повлиять BPA

Вызывает преждевременное половое созревание; Вызывает нарушения фертильности у женщин и мужчин; Увеличивает риск развития синдрома поликистозных яичников ; Увеличивает риск развития рака молочной железы, яичников и предстательной железы; Увеличивает риск выкидыша; Нарушает работу щитовидной железы; Увеличивает риск развития ожирения; Увеличивает риск развития резистентности к инсулину и диабета ii типа; Может раздражать дыхательную систему; Увеличивает риск развития аллергии.

Воздействие BPA на окружающую среду

Бисфенол А значительно влияет на окружающую среду. Растущий спрос на пластмассовые изделия и их массовое производство приводит к выбросу более ста тонн BPA в атмосферу каждый год. Вездесущность бисфенола является причиной огромного выброса этого соединения в окружающую среду. В основном в поверхностные воды и донные отложения, откуда он поступает в питьевую воду, а также в воздух. Следует отметить, что избежать воздействия токсического воздействия BPA очень сложно, потому что мы уже живем в загрязненной среде. Бисфенол А может попасть в организм не только из пищи, но и через дыхательные пути и кожу.

Как ограничить воздействие бисфенола

Используйте пищевое стекло и нержавеющую сталь. Вместо использования пластиковых контейнеров просто используйте высококачественную нержавеющую сталь или стеклянные контейнеры; Избегайте микроволновой печи для разогрева пищи в пластиковых контейнерах; Не подвергайте воду в пластиковых бутылках воздействию солнечного света и перегреву; Замените воду в бутылках фильтрованной водой из крана или используйте готовые бутылки с угольными фильтрами; Ограничьте переработанные и консервированные продукты питания.

Несмотря на исследования, указывающие на вредное воздействие бисфенола А на организм человека и животных, его роль в развитии различных заболеваний по-прежнему неточна. В исследованиях на животных часто использовались высокие дозы BPA, значительно превышающие допустимый уровень потребления.

Подведем итог

Бисфенол А в современном мире широко используется для производства пластмасс, и мы не можем его полностью устранить. Ради здоровья себя и своих близких, мы должны ограничить его присутствие в нашем окружении до минимума. Исследования о негативном воздействии BPA на организм человека по-прежнему проводятся. Однако окончательного мнения экспертов о вреде этого соединения — нет. Важно проводить образовательные мероприятия для общественности в отношении доказанных угроз, связанных с широко распространенным бисфенолом, которые могут способствовать снижению воздействия этого соединения и, таким образом, ограничению его негативного воздействия на здоровье.

Источник

Бисфенол а и болезни человека. Механизмы действия

Полный текст

Аннотация

В обзоре рассматриваются молекулярные механизмы и биологические эффекты воздействия экотоксиканта бисфенола А, который относится к химическим веществам, разрушающим эндокринную систему, и обладает эпигенетической токсичностью.

Ключевые слова

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Многие химические и физические факторы окружающей среды в зависимости от дозы и продолжительности воздействия могут приводить к аномалиям развития в эмбриональный и постнатальный периоды и быть причиной возникновения ряда заболеваний у взрослых. В настоящее время особое внимание исследователей привлекают химические вещества, разрушающие эндокринную систему (ХВРЭС). Они достаточно широко распространены в окружающей среде и представляют собой природные или синтетические соединения, которые при попадании в организм даже в низких дозах могут препятствовать биосинтезу, хранению, высвобождению, переносу и/или рецепторному взаимодействию эндогенных гормонов, тем самым изменяя их функции и разрушая систему внутренней регуляции организма. Это в свою очередь приводит к увеличению числа патологий, связанных с гормональными нарушениями. В частности, могут развиваться ожирение и сахарный диабет, различные онкологические заболевания (рак молочной железы, яичника, предстательной железы и яичек), изменения в репродуктивной системе (крипторхизм, гипоспадия, пониженное качество спермы у мужчин, женское бесплодие), а также когнитивные расстройства, отклонения в поведении и нейропсихическом развитии. По последним данным, лишь небольшая часть из имеющихся 800 коммерческих ХВРЭС была проверена на наличие потенциальных побочных эффектов, вызывающих нарушения в функционировании эндокринной системы [1, 2].

Первичные пути воздействия ХВРЭС у людей и животных включают оральные, дермальные и ингаляционные. При этом от пути проникновения ХВРЭС в организм зависит их биодоступность. Поскольку не все поглощенные ХВРЭС могут быть метаболизированы, то биодоступными становятся исходные соединения. Для большинства ХВРЭС наиболее биологически активной формой являются именно неметаболизированные соединения, также известные как конечный токсикант, реагирующий с молекулами организма. После попадания в кровоток конечный токсикант способен достигать и воздействовать на целевую клетку (клетки) [3, 4], причем фенотипические последствия, вызванные ХВРЭС, сильно зависят от окна воздействия. Так, воздействие ХВРЭС особенно критично для организма во время беременности, в младенчестве, раннем детском и подростковом возрасте. Поскольку механизм детоксикации у развивающегося плода и новорожденного окончательно не сформирован, то в эти периоды организм особенно восприимчив к ХВРЭС. В пренатальный и неонатальный периоды мишенями для их воздействия становятся и первичные половые клетки, что может приводить не только к нарушению гаметогенеза у детей, матери которых подверглись непосредственному действию ХВРЭС, но и передаче различных фенотипических аномалий (в том числе предрасположенность к социально значимым заболеваниям) в ряду поколений.

На сегодняшний день молекулярные механизмы воздействия ХВРЭС не известны. Имеющиеся данные указывают на то, что механизмы действия ХВРЭС достаточно сложны, и исследования в этом направлении имеют решающее значение для понимания того, как проявляются неблагоприятные фенотипы, а также для разработки стратегий вмешательства и/или профилактики [5].

Следует подчеркнуть, что некоторые химические вещества по своей природе могут иметь негативные «биологические эффекты», хотя по современным нормам после проведения соответствующих тестов на токсичность их и относят к нетоксичным, при этом не учитывают возможные отдаленные последствия воздействия таких химикатов [6]. В связи с этим необходимо рассматривать новую концепцию токсичности, а именно «эпигенетическую токсичность» [7]. Эпигенетическая токсичность — это явление, при котором экзогенное химическое вещество влияет на эпигеном и оказывает нежелательные эффекты на живые организмы, что может объяснить пролонгированное действие и отсроченные последствия воздействия химических веществ, а также предрасположенность к болезням, вызванных вредными факторами окружающей среды. Благодаря разработке новых и усовершенствованию известных аналитических технологий количество химических веществ, которые обладают эпигенетической токсичностью, будет постоянно расти [8], при этом будет углубляться и наше понимание молекулярных механизмов эпигенетической токсичности.

В данном обзоре рассмотрены молекулярные механизмы и биологические эффекты воздействия экотоксиканта бисфенола А (БФА), который относится к ХВРЭС и, как становится ясно, обладает эпигенетической токсичностью.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БИСФЕНОЛА А

Бисфенол-А (4,4’-дигидрокси-2,2-дифенилпропан) — одно из наиболее распространенных органических синтетических соединений. Он применяется в промышленности при производстве различных пластиковых изделий, входит в состав эпоксидных смол, используемых в качестве покрытий водопроводных труб и внутренней стороны почти всех консервных банок и упаковок для еды и напитков [9–11]. БФА может высвобождаться из контейнеров и проникать в пищу или напитки, а затем накапливаться в организме человека и животных [12, 13]. Он может попасть в организм человека не только через желудочно-кишечный тракт, но и через кожу, например при контакте с термической печатной бумагой [14]. Поскольку современная жизнь «окружена» пластиковыми изделиями, то воздействие БФА на живые организмы происходит постоянно и в разных дозах.

ПАТОЛОГИИ, СВЯЗАННЫЕ С ХРОНИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ БИСФЕНОЛА А

На протяжении нескольких десятилетий во всем мире на лабораторных животных и в клинической практике активно проводятся исследования влияния различных доз БФА на здоровье. В настоящее время обнаружено, что БФА обладает гепатотоксичностью, его воздействие может приводить к онкологическим заболеваниям (рак молочной, предстательной и щитовидной желез), патологиям нервной (нарушение нейрогенеза, инсульты, болезнь Паркинсона), сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, нарушение свертываемости крови), эндокринной (диабет, ожирение) и репродуктивной систем (нарушение полового цикла, эндометриоз, изменения в молочной и предстательной железах, яичках). Воздействие БФА может быть одной из причин хронических респираторных заболеваний (астма), а также задержек развития и психических расстройств (тревожность, депрессии, гиперактивность, агрессия) [15–18].

На сегодняшний день около 347 млн человек во всем мире считаются диабетиками. Наряду с генетическими факторами, в качестве возможных причин, способствующих развитию этой болезни, рассматривают не только образ жизни и неправильное питание, но и неизбежное хроническое воздействие ксенобиотиками. Экспериментальные исследования показали, что БФА влияет на метаболизм глюкозы с участием различных механизмов, включая резистентность к инсулину, дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы, адипогенез, воспаление и окислительный стресс, что доказывает наличие связи между воздействием БФА и развитием диабета [19, 20]. На культурах клеток GC-2 было показано, что БФА может обусловливать дисфункцию митохондрий из-за окислительного стресса и нарушать липидный обмен, например, в клетках HepG2 и INS-1 [21]. Предполагают, что воздействие БФА может способствовать действию других факторов риска диабета, которые приводят к ожирению, регулируют пищевое поведение или изменяют дифференциацию адипоцитов.

Воздействие БФА ассоциировано с таким хроническим респираторным заболеванием, как астма. Например, у детей с астмой были выявлены повышенные концентрации БФА в моче [22]. Кроме того, обнаружено, что воздействие БФА в пренатальный период повышает риск развития одышки у детей в неонатальный период, хотя затем негативный эффект БФА снижается в течение первых трех лет после рождения [23].

В настоящее время обнаружено, что у мужчин и женщин, подвергшихся воздействию БФА, возрастает риск развития атеросклероза коронарных артерий. Так, у пациентов с тяжелыми стенозами коронарных артерий выявлено повышение концентрации БФА в моче по сравнению с людьми без атеросклероза [24, 25]. Оказалось, что более восприимчивыми к сердечно-сосудистым и респираторным заболеваниям были носители некоторых генетических полиморфизмов, ассоциированных со сниженной реакцией клеток на окислительный стресс [26]. При этом необходимо отметить тот факт, что одним из возможных молекулярных механизмов действия БФА может быть его влияние именно на окислительный стресс [27].

БФА может приводить к изменениям в структуре мозга, психическим и неврологическим нарушениям. Например, мыши и крысы, которые подвергались воздействию БФА, были более агрессивны по сравнению с контролем. Причем это наблюдалось только в определенные возрастные периоды и не было связано с повышением концентрации тестостерона [28, 29]. В исследованиях на лабораторных животных было выявлено, что воздействие БФА в пренатальный период влияет на развитие мозга. Так, высокие дозы БФА снижали пролиферативную активность мультипотентных нейрональных стволовых клеток, а низкие дозы, наоборот, ускоряли дифференцировку и миграцию нейронов. Это в дальнейшем приводило к аномальной неокортикальной архитектуре и кортикотеламической проекции, нарушало нейротрансмиттерную систему и поведение в постнатальный период и во взрослом возрасте [30, 31]. Кроме того, после воздействия БФА в ранний постнатальный период наблюдались вакуолизация, пикноз, отек, дегенеративные изменения, уменьшения размеров и числа клеток в больших полушариях головного мозга и мозжечке, нарушалась половая дифференцировка в гипоталамусе. В культивируемых клетках гипоталамуса эмбрионов крысы БФА влиял на развитие дендритов и синапсов за счет повышения уровня пресинаптического белка синапсина I и микротубилин-ассоциированного белка 2 [27, 32]. Оказалось, что БФА может быть причиной когнитивных расстройств, аутизма, шизофрении, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера [18, 33, 34].

Эпидемиологические исследования показали, что БФА может вызывать расстройства в репродуктивной системе и половом поведении как у мужчин, так и у женщин, хотя при этом не обнаруживается каких-либо отклонений в половых органах и гормональном статусе [35–37]. Однако, по последним данным, нельзя считать твердо установленным, что воздействие БФА в невысоких дозах на взрослый организм действительно влияет на репродуктивное здоровье [38]. Возможно, это связано с тем, что в опубликованных работах изучались разные популяции (и группы), исследовались разные дозы БФА, использовались разные схемы исследования и методы измерения БФА в биологических жидкостях.

Во многих работах была выявлена связь между воздействием БФА во время беременности и пороками развития плода. Существуют данные, что если мать употребляла пищу, содержащую БФА, то этот токсикант обнаруживался не только в ее сыворотке крови, фолликулярной жидкости и околоплодных водах, но и в эмбриональной сыворотке. Это указывает на то, что БФА может проникать через плаценту (даже в низких дозах), накапливаться у плода и оказывать негативное воздействие на протяжении всего дородового периода [39, 40]. При этом анализ содержания БФА в организме показал, что уменьшенная способность метаболизировать химикат у матерей часто совпадает с появлением дефектов развития у плода [41]. Например, было обнаружено, что внутриутробное воздействие БФА примерно в 37 % случаев приводило к аномалиям развития половых органов у мальчиков [42], а также служило причиной недоношенности и рождения детей с низким весом (особенно младенцев мужского пола) [43], поэтому Welshos et al. [44] назвали врожденные дефекты и нарушения развития, вызванные БФА, как «большие эффекты от малых экспозиций».

Кроме того, представлены данные, свидетельствующие о том, что воздействие на плод низкими дозами БФА изменяет пролиферацию клеток, влияет на апоптоз и время развития молочных желез, которые могут в дальнейшем обусловливать предрасположенность к раку молочной железы во взрослом возрасте [45, 46]. При этом воздействие БФА во время беременности в сочетании с диетой, обогащенной жирами, значительно повышает риск развития рака молочной железы у потомства [47, 48]. Предполагают, что БФА может усиливать онкогенез молочных желез за счет прямого стимулирования эстрогензависимого роста опухолевых клеток и/или за счет молекулярных изменений фетальных желез без ассоциированных морфологических изменений [47]. Необходимо отметить, что БФА также может влиять на пролиферацию и апоптоз клеток яичников, прерывать стероидогенез в яичниках путем изменения стероидогенных энзимов, что в свою очередь может способствовать прогрессированию опухоли яичников [48, 49].

Последние данные свидетельствуют, что воздействие низких, экологически значимых доз БФА в эмбриональный период влияет и на клетки предстательной железы, усиливая предрасположенность к предраковым поражениям этого органа и гормональным нарушениям у взрослых. Существует мнение, что клетки предстательной железы более чувствительны к воздействию БФА именно в эмбриональный период, чем в зрелом возрасте. Ряд исследований показал, что БФА может усиливать пролиферацию и миграцию клеток рака простаты и индуцировать аддукты ДНК при этой патологии [50, 51].

В настоящее время молекулярные механизмы, с помощью которых БФА воздействует на плод и вызывает развитие рака яичников, молочной и предстательной желез у взрослых, остаются неясными, что требует дальнейших исследований. Высказывают предположения о возможном прямом взаимодействии БФА с рецепторами стероидных гормонов (эстрогеновый — ER и андрогеновый — AR), которые играют решающую роль в возникновении и прогрессировании этих патологий. В частности, ERα и ERβ начинают экспрессироваться на 12-й день эмбрионального развития в мезенхиме, окружающей эмбриональный зачаток, и регулируют рост протоков молочной железы как до, так и после рождения. Именно поэтому воздействие БФА в эти периоды может быть критично для развития рака молочных желез во взрослом возрасте [52]. Механизмы действия БФА при раке предстательной железы, как показывают исследования, намного сложнее, чем при раке молочных желез и яичника.

В целом, говоря о связи БФА с различными патологиями, можно сделать два основных вывода: 1) БФА является типичным ксеноэстрогеном, и его эстрогенная, эстроген-независимая, «стероидная» активность, вероятно, вовлечена в канцерогенез различных органов, развитие эндокринных и/или гормонозависимых заболеваний; 2) воздействие БФА (даже в малых дозах) в критические периоды онтогенеза (пренатальный, неонатальный, подростковый) может привести к долгосрочным негативным эффектам во взрослом возрасте.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ БИСФЕНОЛА А НА ЖИВЫЕ ОРГАНИЗМЫ. СВЯЗЬ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Вопрос о механизмах, посредством которых БФА может оказывать негативное влияние на организм человека и животных, остается открытым. В настоящее время общепризнано, что БФА действует не только как мутаген, но и как эндокринно-активное соединение и как агент, который влияет на метилирование ДНК и модификации гистонов. Эти механизмы не исключают друг друга, хотя эпигенетические механизмы действия БФА пока изучены недостаточно, но скорее всего они могут зависеть от его эндокринной активности [15, 53–55]. Основные механизмы воздействия БФА на организм позвоночных животных обобщены на рис. 1.

Рис. 1. Схема основных механизмов воздействия бисфенола А на организм позвоночных животных [по материалам 51, 71, 79]. Сигнальные пути: ERK/MAPK (extracellular regulated kinase/mitogen-activated protein kinase) — внеклеточная сигнальная киназа/митогенактивируемая протеинкиназа; PI3K/AKT (phosphatidyl-inositol-3-kinase/AKT) — фосфатидилинозитол-3-киназа/АКТ; GPER/GPR30 (G protein-coupled estrogen receptor 1/G protein-coupled receptor 30) — G-белок-связанный рецептор эстрогена 1, G-белок-связанный рецептор 30. Ch — холестерин; StAR (steroidogenic acute regulatory protein) — стероидогенный острый регуляторный белок; цитохром P450; Cyp11a1 — 20,22-десмолаза, расщепляющая боковую цепь холестерина; ПОЛ — перекисное окисление липидов

Генетические повреждения, вызванные бисфенолом А

На различных клеточных линиях человека и животных было показано, что БФА обладает гено- и цитотоксичностью. Он вызывает нарушения клеточного цикла (как в митозе, так и в мейозе), приводит к генным, хромосомным и геномным мутациям [51, 56, 57]. Так, описаны случаи анеуплоидии из-за нарушения сегрегации хромосом во время клеточного деления для клеточных линий китайского хомячка V79 (фибробласты легкого) и сирийского хомячка SHE (эмбриональные клетки) [58]. БФА часто служит причиной повреждения ДНК, образования аддуктов ДНК, апоптоза. Например, культивирование клеток в присутствии БФА вызывало апоптоз в ER-позитивной линии аденокарциномы молочной железы MCF-7 и ER-негативной линии эмбриональной почки человека HEK293, а также линии мужских половых клеток мыши GC-2 [59–61]. Было обнаружено, что скорость образования аддуктов ДНК зависит от дозы воздействия БФА, а именно чем она выше, тем быстрее формируются такие соединения. Так, в линии клеток предстательной железы человека после воздействия высокими дозами БФА аддукты ДНК образовывались в течение 24 ч, тогда как при действии низких доз этого экотоксиканта они формировались в течение 2 мес. [51, 62]. Предполагают, что мутагенный эффект БФА, как и любого другого ксенобиотика, может быть обусловлен образованием свободных радикалов, электрофилов, нуклеофилов и окислительно-восстановительных реагентов, которые накапливаются и нарушают плазматическую мембрану и клеточные компоненты [63]. Генетические повреждения, вызванные воздействием БФА, в частности, могут приводить к изменениям протеома в молочных железах, быть причиной врожденных дефектов, выкидышей, женского и мужского бесплодия и развития многих других патологий, упомянутых выше.

Механизмы действия бисфенола А как вещества, разрушающего эндокринную систему

БФА — это ксеноэстроген, но не имитатор эстрогена. Его влияние на организм как синтетического гормона во многом объяснимо тем, что он, подобно стероидным гормонам, имеет фенольные группы, поэтому ядерные рецепторы эстрогенов (ERα и ERβ, а также недавно обнаруженный в костях ERγ) воспринимают БФА как сигнал для инициации эстрогенного пути активации транскрипции эстроген-чувствительных генов. У позвоночных этот токсикант может изменить гормональный баланс, непосредственно взаимодействуя с рецепторами ERα, ERβ и ERγ либо влияя на ферменты, обеспечивающие метаболизм этих гормонов. Например, БФА может действовать на ERβ-опосредованную транскрипцию целевых генов с помощью ингибирования ERβ деградации и убиквитинирования [64].

Необходимо отметить, что ядерные рецепторы ERα и ERβ функционально и генетически разные, они отличаются своей аффинностью, специфичностью и имеют различные пространственно-временные типы экспрессии. В связи с этим клетки разного типа могут по-разному отвечать на одни и те же эстрогенные стимулы в зависимости от соотношения и экспрессии двух подтипов рецепторов в клетке, поэтому и «патогенный» эффект БФА может быть различным в разных типах тканей. Маскируясь под естественные половые гормоны, БФА может нарушать эндокринную регуляцию и приводить к различным изменениям в органах-мишенях эстрогенов, включая мозг, яичник, щитовидную, молочную и предстательную железы и др. Таким образом, взаимодействие БФА с рецепторами стероидных гормонов может быть причиной гормон-ассоциированных онкологических заболеваний яичника, молочной и предстательной желез [52].

В настоящее время предполагают существование дополнительных мембранных рецепторов к эстрогенам в мозге (аналогично катехоламинергическим рецепторам, обнаруженным в поджелудочной железе), что может объяснить механизм влияния эстрогенов на когнитивные функции, развитие боли, тонкие двигательные функции, эмоциональное поведение, нейропротекторное действие при болезни Паркинсона и Альцгеймера, рассеянном склерозе, депрессии, шизофрении, инсульте [16]. В связи с этим присутствие в организме БФА может оказывать свое негативное воздействие на эти процессы.

Кроме того, представлены данные о влиянии БФА непосредственно на экспрессию генов — рецепторов гормонов, в частности эстрогенов. Например, это было показано в культуре клеток мозжечка крысы и нейробластомы человека, а также на клеточных линиях человека H295R (кора надпочечников, ангиотензин-II-чувствительная, стероид-продуцирующая линия), HEK293 (клетки почки эмбриона), HepG2 (карцинома печени) [65–67].

БФА относят к эндокринным деструкторам, поскольку он может взаимодействовать с классическими и неклассическими мембранными рецепторами эстрогенов. БФА может действовать на метаботропные рецепторы, которые передают химические сигналы на рецепторы, сопряженные с G-белками (например, GPR30), и рецепторы, сопряженные с ферментами, тем самым приводя к нарушению регуляторных путей андрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидного гормона, пролактина, инсулина и дофаминергической системы [68–70]. Кроме того, БФА также негативно воздействует на организм через «нестероидные пути», влияя на активность генов, которые участвуют в клеточной и тканевой дифференцировке [60, 71].

БФА может вызывать функциональные эффекты не только через активацию рецепторов стероидных гормонов, но и через сигнальные пути NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, МАРК [72]. Этот ксенобиотик также может влиять на натриевые, калиевые, кальциевые и хлорные ионные каналы, ионотрофные глутаматные рецепторы, никотиновые и ГАМК-рецепторы, тем самым изменять возбудимость и передачу сигналов в нейронах [73, 74]. Кроме того, воздействие БФА может повышать активность маркеров окислительного стресса и снижать активность антиоксидантных маркеров. В связи с этим было высказано предположение, что, например, в неонатальный период индуцированное БФА гипотиреоидное состояние может влиять на ось «щитовидная железа – мозг» через образование свободных радикалов, а это в свою очередь может нарушать плазматическую мембрану и клеточные компоненты, приводя к задержкам развития головного мозга [27].

Поскольку существуют данные, что белки эстрогенного пути влияют на эпигенетический статус генов-мишеней (как на уровне метилирования ДНК, так и белков хроматина), изменяя уровень их транскрипционной активности [75, 76], можно предположить, что и воздействие БФА имеет аналогичные эпигенетические механизмы. До настоящего времени было опубликовано ограниченное количество работ по исследованию эпигенетических последствий воздействия БФА на развивающийся организм [77–79]. Полученные данные подтверждают, что этот ксеноэстроген действительно может вызывать изменения в статусе метилирования ДНК экспрессирующихся генов.

Эпигенетические эффекты бисфенола А и экспрессия генов

В настоящее время проводятся активные исследования связи между воздействием ксенобиотиков и изменениями в эпигеноме [80]. Известно три основных эпигенетических механизма регуляции активности генов, которые могут быть вовлечены в возникновение патологий, связанных с воздействием ХВРЭС. Это метилирование и гидроксиметилирование ДНК, различные посттрансляционные модификации гистонов (метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинилирование, сумоилирование и АДФ-рибозилирование гистонов), а также некодирующие РНК. Следует подчеркнуть, что эти эпигенетические механизмы регулирования работают не изолированно, а вместе в сложной регуляторной сети. Различные комбинации данных модификаций могут значительно влиять на состояние хроматина и приводить как к транскрипционному сайленсингу, так и, наоборот, повышать активность транскрипции [81–83]. Эти ковалентные модификации не вызывают классические генетические мутации, достаточно лабильны и являются наиболее чувствительными мишенями как для прямого, так и опосредованного (продукты метаболизма) воздействия экотоксикантов на эпигеном живых организмов даже в низких дозах. Нарушения в любом из вышеупомянутых эпигенетических регуляторных механизмов связаны с повышенным риском заболевания [84], а неправильная эпигенетическая регуляция, которая возникает в первичных половых клетках, обеспечивает механизм для эпигенетического наследования аномальных фенотипов в ряду поколений, в том числе наследования предрасположенности к ряду социально значимых заболеваний [80].

Первые исследования эпигенетических изменений, вызванных воздействием ксенобиотиков, были проведены с использованием модели по изменению окраски шерсти у мышей Agouti viable yellow (Avy). Было показано, что материнская диета с различным содержанием источников метильных групп (например, фолиевой кислоты) влияет на степень метилирования ретротранспозона IAP, находящегося выше по течению от гена Agouti, тем самым воздействует на уровень транскрипции гена и приводит к изменениям в окраске шерсти у ее потомства [85, 86]. Подобный эффект был обнаружен и при воздействии БФА на беременных самок. Оказалось, что этот экотоксикант снижает метилирование IAP генов Avy и CapbIAP [87]. Кроме того, у мышей с повышенной концентрацией БФА также наблюдалось гипометилирование импринтированных генов Igf2r, Peg3 и H19, приводящее к повышению уровня мРНК этих белков, что в свою очередь подавляло созревание ооцитов из-за ненормальной сборки веретена деления в процессе мейоза [88]. Авторы пришли к выводу, что воздействие БФА в эмбриональный период с помощью эпигенетических механизмов может изменять клеточные процессы и пути развития, тем самым изменяя фенотип потомства. У лабораторных мышей воздействие низких доз БФА в доимплантационный период может нарушать метилирование ДНК не только во время дробления, но и на более поздних стадиях эмбрионального развития. Так, БФА приводил к дозозависимому снижению уровня метилирования ДНК у одно- и двухклеточных зародышей и в бластоцистах, которое сопровождалось торможением дробления. Тогда как у зародышей 9-го дня развития, то есть в период раннего органогенеза, наблюдалось небольшое повышение уровня полногеномного метилирования ДНК. В то же время уже на 12-й день эмбрионального развития было выявлено как гипометилирование, так и гиперметилирование ДНК в зависимости не только от части тела (типа ткани), но и от веса эмбрионов [77–79]. Полученные данные подтверждают, что доимплантационное развитие является высокочувствительным периодом к воздействию БФА. Это обусловлено активными процессами перепрограммирования, связанными в первую очередь с различным характером изменений в метилировании ДНК по всему геному. По-видимому, в этот процесс с большой долей вероятности вовлечены различные повторяющиеся последовательности ДНК, которые также вовлечены в регуляцию активности генов, хромосомную организацию и ядерную архитектуру.

Оказалось, что БФА может снижать уровень полногеномного метилирования ДНК в сочетании с уменьшением экспрессии ДНК-метилтрансферазы Dnmt1, что, как предполагают, обусловлено нарушением эстрогенных механизмов [89]. У мужчин после воздействия БФА наблюдалось уменьшение уровня полногеномного метилирования последовательностей LINE1 ДНК в сперме, которое было обратно пропорционально уровню БФА в моче, но такое не наблюдалось для метилирования LINE1 в клетках крови [90]. Все эти данные указывают на эпигенетические изменения, опосредованные метилированием ДНК в качестве одного из возможных механизмов неблагоприятного действия БФА на гаметогенез и фертильность.

Кроме того, воздействие БФА в пренатальный период вызывало нарушение в экспрессии генов, критичных для развития мозга, включая основные (спираль — виток — спираль) транскрипционные факторы, что могло быть связано с эпигенетическими изменениями в CpG-островках, ассоциированных с промоторами этих генов [30]. Так, например, воздействие БФА на развивающиеся нейроны коры головного мозга у мышей, крыс и человека снижало уровень мРНК гена хлорно-калиевого транспортера 2 (Ксс2). Возможно, что это происходило из-за повышения активности связывания метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2, MBD2) с «цитозин-фосфат-гуаниновыми берегами» промотора гена Ксс2 и из-за снижения взаимодействия с ацетилированным гистоном H3K9, окружающим сайт инициации транскрипции. При этом наблюдались половые различия: эффект БФА был сильнее выражен у самок, чем у самцов [91]. Снижение экспрессии ДНК-метилтрансфераз и гипометилирование генов, связанных с синтезом липидов, также было выявлено после воздействие БФА в клеточных линиях Hepa1-6 (гепатома мыши) и BeWo (трофобласты, хориокарцинома человека) [60, 92, 93].

БФА может приводить не только к гипометилированию ДНК, но и обусловливать повышение уровня метилирования ДНК. Гиперметилированная ДНК была найдена в тканях хвоста у потомков мыши, перинатально подвергнутой воздействию очень низких доз БФА, то есть у потомков второго поколения [94]. В экспериментах на лабораторных животных было показано, что этот токсикант приводит к стойкой экспрессии определенных генов, в том числе генов лактоферрина, эпидермального фактора роста, протоонкогенов (c-fos и c-jun), ингибируя процесс метилирования [53]. Обнаружено, что воздействие БФА в неонатальный период вызывает гиперметилирование промотора гена рецептора эстрогена в семенниках у крыс [95]. Воздействие низкими дозами БФА на клетки первичной культуры эпителия молочной железы человека приводит к увеличению метилирования CpG островков ДНК гена лизосомально-связанного мембранного белка 3 (LAMP3) и подавлению транскрипции этого гена, что говорит о роли БФА в повышении риска развития рака молочной железы [96]. На эпигенетический механизм регуляции эффектов БФА в канцерогенезе молочной железы также указывают данные о повышенной экспрессии триметилированного гистона H3 по лизину EZH2 после действия этого ксеноэстрогена [97]. БФА также может повышать уровень транскрипции гена цитокина семейства факторов некроза опухоли (TNFSF11, RANKL) и семейства генов, кодирующих секретируемые сигнальные белки (WNT-4), которые необходимы в эмбриогенезе, регулируют пролиферацию, принимают участие в канцерогенезе стволовых клеток молочных желез, играют важную роль в метаболизме костной ткани [98]. Как оказалось, БФА может повышает уровень экспрессии микроРНК-146a, которая важна в иммунном ответе [94], поэтому регуляция эпигенетической программы и микроРНК может стать одним из направлений для изучения и, возможно, терапии рака, ассоциированного с воздействием БФА.

Было показано, что воздействие БФА во время беременности (у мышей и крыс) может индуцировать в мозге у потомков первого поколения в пубертатном возрасте зависимые от пола, дозозависимые и район-специфичные (по отделам мозга) изменения в экспреcсии генов, кодирующих рецепторы эстрогена (ERα, ERβ и ERRγ). При этом параллельно с изменениями в эстроген-ассоциированных рецепторах наблюдались дозозависимые изменения уровня мРНК генов ДНК-метилтрансфераз DNMT1 и DNMT3A в ювенильной коре (у самцов) и гипоталамусе (у самок), а также уровня метилирования гена ERα [١6–99]. Кроме того, у таких потомков (самцов) отмечены изменения в глюкокортикоидной регуляции, а именно повышение метилирования ДНК в гене Fkbp5 и снижение уровня этого белка в гиппокампе, что приводило у этих животных к отклонениям в поведении и реакции на стресс [100]. Воздействие БФА в пренатальный и неонатальный периоды также нарушает экспрессию метил-CpG-связывающего белка 2 в гипоталамических клетках, что может быть причиной нарушений нормального развития гипоталамуса и его функций [99].

Таким образом, все эти данные указывают на взаимосвязь двух систем регуляции — эпигенетической и рецепторной (гормональной) и подчеркивают важность исследований эффектов воздействия БФА на здоровье человека и животных. Очевидно, что методологические различия в проведении исследований влияния БФА на живые организмы (исследования in vivo и in vitro, разные объекты исследования, различные пути воздействия и экспериментальные дозы БФА, воздействие отдельных соединений и смесей) обусловливают альтернативные гипотезы о молекулярных механизмах действия этого ксеноэстрогена. Например, мыши и крысы — это разные модели для понимания механизмов возникновения заболеваний человека. Кроме того, необходимо учитывать, что одна и та же доза БФА может приводить как к гипо-, так и к гиперметилированию ДНК или не изменять его в зависимости от гендерных различий в реакции организма на воздействия, стадии развития, дифференцировки клеток и типа ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные эпидемиологических исследований говорят о потенциально пагубном хроническом воздействии БФА на онтогенез человека и животных, поэтому необходимо максимально ограничить проникновение БФА (даже в низких дозах) в организм, особенно в период беременности, учитывая его возможные отдаленные негативные эффекты на здоровье. Особо хочется отметить, что у одних особей наблюдается низкий риск развития патологий, вызванных воздействием вредных факторов окружающей среды, в то время как другие гораздо более восприимчивы к подобным влияниям. Это во многом объясняется генетическими особенностями, хотя на современном этапе нельзя исключать и вклада индивидуальных эпигеномных различий. Результаты многих исследований указывают на то, что молекулярные механизмы воздействия ксенобиотиков простираются далеко за пределы взаимодействия с последовательностью ДНК. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования и разработка новых тест-систем для оценки истинных соотношений доза — эффект и механизмов действия экотоксикантов в развитии патологий, о которых было сказано в данном обзоре. Для разработки предупредительных мер негативного воздействия ксенобиотиков необходимы исследования особенностей эпигеномных/эпигенетических модификаций, и в первую очередь метилирования ДНК. Такие исследования желательно проводить на различных уровнях организации — от молекулярного (ДНК, хроматин), клеточного и тканевого до организма в целом — в экспериментальных моделях in vivo и in vitro, учитывая различную восприимчивость к неблагоприятным последствиям БФА.

Еще одним крайне важным аспектом, на который следует обращать внимание, является то, что в результате эпимутаций, возникающих под влиянием БФА в раннем эмбриогенезе, может изменяться нормальная экспрессия генов, которая может поддерживаться у взрослых и через половые клетки передаваться следующим поколениям, тем самым приводя к межгенерационному наследованию аномальных фенотипов. Кроме того, нельзя упускать из виду, что в действительности мы подвергаемся воздействию смеси загрязнителей, и, как следствие, возникают аддитивные и синергические эффекты, в том числе БФА с другими распространенными соединениями. В заключение хотелось также подчеркнуть, что подходы, используемые в экотоксикологии, основанные лишь на анализе нуклеотидной последовательности ДНК, на сегодняшний день недостаточны для полного объяснения рисков возникновения болезней, которые могут модулироваться негенетическими или экстрагенетическими механизмами.

Благодарность

Работа поддержана грантом РФФИ № 18-015-00122.

Источник