Бета адреномиметики что это

Пример рациональной терапии бронхиальной астмы

Почему селективные β₂-агонисты более безопасны в применении?
Почему применяются аэрозоли ИГКС не только с малым, но и с высоким содержанием гормона в одной дозе?

Самыми эффективными лекарственными средствами, использующимися в лечении бронхиальной астмы, с позиции доказательной медицины на сегодняшний день могут быть признаны две группы препаратов: ингаляционные глюкокортикостероиды и β₂-агонисты.

Ингаляционные глюкокортикостероиды, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой бронхов [2, 4].

β₂-агонисты — бронхолитические препараты, быстро устраняющие бронхоспазм за счет воздействия на β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры стенки дыхательных путей. β₂-агонисты короткого действия, классическим представителем которых является сальбутамол (вентолин), — наиболее эффективные средства симптоматической (ситуационной) терапии. Кроме того, эти препараты используются и в качестве средств превентивной терапии в случае бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой, холодным воздухом и ожиданием контакта с «виновным» в развитии астмы аллергеном.

Для лечения астмы во всем мире наиболее широко используется вентолин, что обусловлено его высоким терапевтическим индексом, то есть соотношением лечебного эффекта и побочного действия.

Фармакологические свойства β-агонистов определяются их способностью стимулировать β₁— и β₂-адренорецепторы клеток различных тканей и прежде всего сердца, где преобладают β₁-адренорецепторы, а также легких (в гладких мышцах бронхов представлены в основном β₂-адренорецепторы). β₂-агонисты оказывают бронхорасширяющий эффект за счет связи с β₂-адренорецепторами, что приводит к активизации последних и увеличению концентрации цАМФ внутри гладкомышечной клетки, что в свою очередь вызывает релаксацию гладкой мускулатуры бронхов и снижение выброса медиаторов воспаления из тучных клеток. Самый первый β₂-адреномиметик — изопреналин — действовал как на β₁-рецепторы сердечной мышцы, так и на β₂-рецепторы легких. Тем самым бронхолитический эффект достигался одновременно с кардиотоническим (усиление сократимости сердечной мышцы, увеличение частоты сердечных сокращений). Таким образом селективность β₂-агонистов по отношению к β₂-адренорецепторам определяет профиль их безопасности.

Сальбутамол (вентолин) является одним из самых селективных β₂-агонистов: отношение селективности β₂:β₁ для сальбутамола составляет 1375, для фенотерола — 120, у изопреналина оно принято за 1 [3].

Другим фармакологическим свойством β₂-агонистов, определяющим их эффективность и безопасность, является частичный или полный агонизм. Если фармакологическая эффективность β₂-агонистов высока, они называются полными агонистами, если низкая — частичными агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную ответную реакцию ткани в отличие от частичного агониста, действие которого слабее даже при назначении высоких доз. Однако это преимущество полных β₂-агонистов одновременно может быть и их недостатком. Причина заключается в десенситизации (снижении чувствительности) β-адренорецепторов — явлении, связанном с активацией рецептора. При этом снижается или даже полностью теряется лечебное воздействие препарата, тогда как его побочные эффекты проявляются с большей силой, ибо пациент увеличивает дозу, пытаясь добиться терапевтического действия. Десенситизация — саморегулирующийся процесс, направленный на предотвращение сверхстимуляции рецепторов в случае чрезмерного воздействия на них агонистов β-адренорецепторов. Он является результатом взаимодействия β-адренорецептора с агонистом и зависит от силы и длительности воздействия последнего, стало быть, частичные агонисты будут вызывать меньшую десенситизацию, чем полные. Сальбутамол представляет собой частичный агонист по воздействию на β₂-адренорецепторы дыхательных путей и не вызывает нарушений рецепторной чувствительности последних [3].

Сальбутамол, который является гидрофильным соединением и напрямую взаимодействует с β₂-адренорецепторами гладких мышц бронхов, характеризуется быстрым началом действия. Обычная доза препарата (200 мкг) вызывает клинически значимое расширение бронхов (определяемое как 15%-ное увеличение ОФВ1) приблизительно через 5-7 мин. Продолжительность его действия достаточно коротка и составляет примерно 4-6 ч. При увеличении дозы препарата время начала действия сальбутамола может сокращаться, а продолжительность его действия — удлиняться.

Таким образом, сальбутамол (вентолин) является препаратом выбора для купирования остро возникающего приступа удушья у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, независимо от их возраста, сопутствующих заболеваний, а также от формы и тяжести астмы.

Сальбутамол (вентолин) следует рекомендовать в качестве профилактического средства, применяющегося перед физической нагрузкой, контактом с холодным воздухом, неизбежным контактом с аллергеном (уборка квартиры, посещение домов, где есть домашние животные, поездка за город в сезон палинации) для пациентов, у которых бронхоспазм провоцируется перечисленными выше факторами.

Ингаляции сальбутамола (вентолина) с помощью небулайзера назначаются при остром бронхоспазме, не контролируемом с помощью обычной терапии дозируемыми аэрозолями или порошковыми ингаляторами, а также при тяжелом обострении бронхиальной астмы. В этих случаях доза сальбутамола значительно превышает стандартную и составляет 2,5 мг (при необходимости 5 мг), назначается препарат 2-4 раза в день.

Признаком нестабильного течения бронхиальной астмы наряду с появлением клинических симптомов, снижением показателей спирометрии является увеличение потребности в ингаляционных β₂-агонистах. Использование короткодействующих β₂-агонистов два и более раз в сутки свидетельствует о наличии неконтролируемой астмы и соответственно неадекватной базисной терапии и служит поводом для пересмотра стратегии лечения. Самыми мощными противовоспалительными агентами являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении бронхиальной астмы — ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые, практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС, обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу ИГКС, представленных на нашем рынке, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флунизолид и флютиказон пропионат.

Беклометазон дипропионат применяется для лечения бронхиальной астмы уже 30 лет и соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный метаболит беклометазон-17 — монопропионат, который собственно и оказывает клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности. По эффективности беклометазон дипропионат не уступает будесониду и флунизолиду в эквивалентных дозах. Исключение составляет флютиказон пропионат, эффективность которого в два раза выше, чем других ИГКС [1].

Беклометазон дипропионат обладает и хорошим профилем безопасности: в суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, — и у детей [1]. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма. Предупредить возникновение этих нежелательных явлений помогают следующие мероприятия: использование спейсера, полоскание рта после ингаляции ИГКС; снижение кратности приема препарата, что существенно снижает риск развития кандидоза. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать ингаляционными β₂-агонистами короткого действия (например, вентолином). Иногда предварительное (непосредственно перед ингаляцией ИГКС) применение β₂-агонистов оказывается эффективным способом профилактики рефлекторного кашля и бронхоспазма и может быть рекомендовано на начальном этапе лечения ИГКС, особенно при использовании высоких доз ИГКС и выраженной бронхиальной гиперреактивности.

До недавнего времени единственным недостатком беклометазона дипропионата считался тот факт, что выпускался он в формах, содержащих 50 мкг препарата в одной дозе. Для достижения средней суточной дозы (400–800 мкг) приходилось применять препарат 3-4 раза в день по нескольку ингаляций (2-4) на прием. В настоящее время на нашем рынке появились препараты беклометазона дипропионата, которые содержат 100 мкг и 250 мкг препарата в одной дозе, например беклофорте, выпускаемый в виде дозированного аэрозоля (в одной дозе беклофорте содержится 250 мкг беклометазона дипропионата). Это очень удобная дозировка ИГКС, если учесть, что в настоящее время наиболее эффективным фармакотерапевтическим режимом применения ИГКС при бронхиальной астме является терапия по принципу «step-down» (шаг вниз). Суть этой терапии заключается в назначении изначально высокой дозы ИГКС в целях быстрого подавления воспаления, уменьшения ремоделинга бронхиальной стенки и соответственно достижения ремиссии. Этот этап в среднем занимает три месяца, хотя клинический эффект лечения проявляется уже в первые недели терапии. Затем доза ИГКС может быть снижена до минимальной, позволяющей эффективно контролировать симптомы болезни и поддерживать показатель пикфлоуметрии на уровне не менее 80% должной величины. Беклофорте как нельзя лучше подходит для такого режима терапии. Рекомендуемые начальные дозы препарата:

Суточную дозу обычно делят на два приема, что значительно сокращает риск возникновения местных побочных эффектов и повышает приверженность больных лечению. При назначении беклофорте в высоких дозах (1000 мкг/сут и более) следует рекомендовать обязательное использование спейсера, что снижает риск возникновения системных побочных эффектов.

Таким образом, использование беклофорте в качестве базисного противовоспалительного препарата и вентолина в качестве ситуационного бронхолитического средства может служить примером рациональной и комплаентной фармакотерапии бронхиальной астмы независимо от ее этиологии и тяжести течения.

Источник

Бета адреномиметики что это

adrenoceptor messenger RNA with prolonged in vivo infusion of isoprenaline // Eur. J. Pharmacol. – 1993. – № 247. – P. 131-138.

Медикаментозное лечение – самая важная часть в комплексе оздоровительных мероприятий при БА [18,21,31]. В патогенезе БА основную роль играет воспаление [45,47] и, как одно из проявлений, гиперреактивность бронхов (airwayhyperresponsiveness) [1,46,91]. Поскольку воспаление оказывает значительное влияние на клинические проявления астмы [92,97], подавление воспалительной реакции является существенной частью терапии [149,161,195]. В то же время неясными остаются некоторые механизмы действия доступных противоастматических лекарств, которые условно могут быть разделены на бронходилататоры (β-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины) и противовоспалительные препараты (кромогликат натрия, недокромил натрия и кортикостероиды) [89,140,166].

В течение последнего времени поиск эффективных лекарственных средств для лечения БА продолжается [44,65,87,108].

В настоящее время некоторые авторы считают целесообразным назначение противовоспалительных средств, отказываясь от традиционно используемых бронходилататоров, в том числе и β2-агонистов. По их мнению, β2-агонисты не оказывают воздействия на процесс воспаления [134,163]. За счет быстрого купирования клинических проявлений астмы эти препараты лишь маскируют лежащий в основе воспалительный процесс [204,206], и акцент в астматической терапии на β2-агонисты может привести к росту смертности от БА [59,176,190]. Другие авторы, напротив, считают, что, кроме мощного бронходилатационного действия, β2-агонисты подавляют выброс медиаторов из эффекторных клеток воспаления [168,179], усиливают мукоцилиарный транспорт [194,200] и таким образом, опосредованно влияют на процесс воспаления [153,186].

В 1991 году C.-G.Lofdahlи N.Svedmyr поставили такой вопрос: «β2-адрено- миметики – друзья или враги?» [169,170] и до сегодняшнего дня он остается актуальным. Ответ на него кажется очевидным [208,210]. Но так ли это на самом деле? Селективные бета2-адреномиметики (сальбутамол, тербуталин), оказывающие прямое бронхорасширяющее действие [89,150,220], остаются наиболее эффективными симптоматическими противоастматическими препаратами [87,199]. Миллионы больных БА регулярно пользуются симпатомиметиками [162,203] в ингаляциях [90] для купирования приступов удушья как амбулаторно [77], так и в стационаре [75].

Преимущественное влияние разных адренергических (а также антиадренер- гических) веществ на различные адренорецепторы организма [24,159] определяет не только особенности их фармакологического действия, но и показания (и противопоказания) к их практическому использованию в медицине [73,213].

Адреналин, норадреналин, дофамин и другие аналогичные амины, содержащие оксигруппу в положениях 3 и 4 ароматического ядра, носят название катехоламинов [43,61 ].

Адреналин, норадреналин и ряд синтетических и природных соединений, сходных с ними по химическому строению и обладающих адренергической активностью, имеют применение в различных областях медицины [61,70]. Широко применяются также вещества, обладающие антиадренергической активностью, то есть тормозящие функции адренорецепторов [110,174].

Адреналина гидрохлорид (А) – это универсальный стимулятор адренергической системы, мощный бронходилататор, уменьшающий бронхоспазмы в результате стимуляции β-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов и подавления высвобождения из тучных клеток гистамина под влиянием антигена. Оба эффекта можно получить и при использовании других β-стимуляторов. Кроме того, он уменьшает застойные процессы в легких, так как суживает артериолы легких [62,70].

А оказывает прессорное действие. Механизм ответственный за возрастание систолического АД, наблюдаемый после высвобождения А или его введения в организм, связано с его положительным инотропным и хронотропным действием на сердце (преобладает влияние (β1-рецепторов) и индуцируется вазоконстрикция многих сосудистых областей (α-рецепторы). А также активирует β2-рецепторы определенных сосудов, что ведет к их дилятации; оказывает деконгестивный эффект (стимулирует α-рецепторы, что вызывает спазм бронхиальных сосудов и уменьшает отек бронхов). Окончательно общее периферическое сопротивление может снизиться, что объясняет падение диастолического давления, которое иногда наблюдается при инъекции А [21,27].

А хорошо всасывается после подкожного и внутримышечного введения. Начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. Бронхорасширяющий эффект начинается через 5-10 минут и достигает максимума через 20 минут после подкожного введения. Длительность эффекта не превышает 2-3 часа.

Следует отметить, что, А наиболее действенен при подкожном введении [86]. А. хорошо распределяется во все ткани организма. Метаболизируется в нервных окончаниях симпатических нервов, печени и других тканях, превращаясь в неактивные метаболиты: под действием катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) – в метанефрин, а под действием МАО – в ванилинминдальную кислоту. А выводится из организма с мочой, главным образом, в виде метаболитов и их конъюгатов[27,61]. С.А. Сан (1986) рекомендует вводить А подкожно для купирования приступа БА в следующих дозах в зависимости от массы тела больного: меньше 60 кг – 0,3 мл 0,1% раствора (0,3 мг); 60-80 кг – 0,4 мл 0,1% раствора (0,4 мг); больше 80 кг – 0,5 мл 0,1% раствора (0,5 мг).

Противопоказаниями к применению А являются: гипертоническая болезнь, обострение ИБС, сахарный диабет и токсический зоб.

С тех пор, как стали появляться препараты, оказывающие более избирательное действие, в клинике реже используют адреналин, изадрин и эфедрин [13,86].

Фенотерол (Ф) является более избирательным стимулятором β2 – адренорецепторов. Оказывает сильное и продолжительное действие на бронхи, при минимальном влиянии на функции ССС: не усиливает силу и частоту сердечных сокращений. Наряду с бронхолитическим действием, усиливает функцию мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт. Быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, выделяется с мочой около 30% от дозы в ингаляционной форме; в верхних отделах тонкого кишечника всасывается около 60% дозы при приеме внутрь. Период полураспада равен 6-7 ч, нетоксичен. Наилучшим способом применения является ингаляционный, так как при этом достигается немедленная ответная реакция – максимальная на 15-й минуте, длительность действия более 6 ч.[27,61].

Появление мышечной дрожи при первом назначении Ф не должно быть причиной отмены препарата. В последующие дни часто происходит адаптация и эта реакция исчезает.

Нарушение проходимости бронхов при БА в значительной мере зависит от тонуса гладкой мускулатуры, регуляция которого опосредуется различными видами рецепторов. Бронхоконстрикция или бронходилатация является интегральным ответом, в формировании которого принимают участие различные виды рецепторов, локализованных в стенке бронхов (альфа-адренергические, бета-адренергические, М-холинергические, гистаминергические, гидрокситриптаминергические и др.) [50,67,159].

По современным представлениям, начальным звеном в цепи событий, приводящих к специфическому ответу клетки, является взаимодействие биологически активного вещества (лиганда) с его рецептором [99,109]. При связывании рецепторов с их агонистами развиваются физиологические или фармакологические клеточные реакции [107]. В отличие от агонистов, антагонисты, связываясь с рецепторами, не вызывают физиологического или фармакологического ответа, но могут блокировать эффекты агонистов [79,94].

Известно, что в гладких мышцах бронхов адренорецепторы делятся на несколько пулов. Наиболее полно охарактеризованы альфа- и бета-адренорецепторы. В настоящее время среди них идентифицированы субпопуляции: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2, бета-3, альфа-1а, альфа-1в, альфа-1с, альфа-2а, альфа-2в-адренорецепторов [50,94]. Стимуляция адренорецепторов осуществляется эндогенными или экзогенными лигандами (норадреналином, высвобождающимся из нервных окончаний парасимпатической нервной системы, изадрином, алупентом, адреналином, секретируемым надпочечниками и циркулирующим в крови, и другими) [105,182].

При электрофизиологических экспериментах на полосках гладкой мускула- гуры бронхов было показано, что по крайней мере, в верхних отделах дыхательных путей человека симпатическая нервная система (адренергическая) не принимает непосредственного участия в регуляции сокращения гладкомышечных клеток. Эти же эксперименты продемонстрировали центральную роль парасимпатической (холинергической) иннервации при бронхоконстрикции [79,94].

После того, как нервный импульс достигает холинергического нервномышечного синапса и деполяризует его, происходит выброс ацетилхолина в межсинаптическую щель. Ацетилхолин сигнализирует об этом событии м3- холинорецептору. Важно отметить, что именно на этом уровне у бета-агонистов появляется возможность косвенно модифицировать этот сигнал, уменьшая его за счет бета-адренорецепторов на холинергических нервах, и тем самым модулировать активность парасимпатической иннервации [50,94,121].

Одним из основных патогенетических последствий воспаления дыхательных путей, а также терапии больных БА бета-агонистами, является генерализованное нарушение бета-адренергической рецепции [125,156]. Концепция Szentivanyi (1968) подтверждается результатами исследований последнего десятилетия, посвященных механизмам формирования гиперреактивности бронхиального дерева. Они свидетельствуют о том, что десенситизация бета-рецепции, являемая в дыхательных путях астматиков [94,217], может быть следствием действия воспалительных медиаторов [148,198]. Важность частичной блокады бета-рецепции в развитии гиперреактивности определяется тем, что эта рецеп- торная система принимает участие в контролировании всех процессов [175], определяющих проходимость бронхов (таблица 1).

Бета-адренергическая рецепция контролирует:

Развитие легких плода

Функцию эпителия бронхов

Тонус гладкой мускулатуры бронхов

Пролиферацию гладкой мускулатуры бронхов

Функциональную активность тучных клеток

Функциональную активность вторичных

Функциональную активность Т-лимфоцитов

Секрецию подслизистых желез

Функциональную актив-ть парасимпатических ганглиев бронхов.

Бета2-агонисты оказывают бронходилатирующее действие не только путем релаксации гладкой мускулатуры, но также за счет участия в регуляции нейротрансмиссии в дыхательных путях, что осуществляется через преганглионарные бета2-рецепторы на чувствительных и двигательных нервах бронхиального дерева [153,220].

Блокада этих рецепторов у больных БА может вести к заметному увеличению освобождения ацетилхолина и тяжелому бронхоспазму [3,108].

О значимости бета-адренергической рецепции свидетельствует ее роль в развитии легких плода. Наличие бета-рецепторов на гладкой мускулатуре на всем протяжении дыхательных путей, от главных бронхов до терминальных участков, как и функционирование холинергических нервов, доказано исследованиями invitroлегких эмбрионов экспериментальных животных (морских свинок).

Демонстрируются спонтанные ритмичные сокращения конечных участков дыхательных путей, вызывающие движение легочной жидкости.

Полагается, что регулируемый бета-рецепцией и вагусомбронхомоторный тонус и ассоциированная спонтанная активность, которые движут легочную жидкость вдоль дыхательных путей, служат поддержанию равного положительного давления в локализованных участках бронхиального дерева, что в свою очередь является стимулом пролонгированного роста легких [92,93,207].

Исследованиями последних лет обнаружено, что лекарственные препараты из группы бета2-агонистов адренергических рецепторов являются одними из наиболее эффективных бронхолитических средств при терапии обструктивных заболеваний легких [43,211], и обладающими широким спектром фармакологических влияний на организм [149,202].

Наряду с основным бронходилатирующим эффектом, бета-2-агонисты обладают антиаллергическими свойствами, изменяют функцию мерцательного эпителия бронхов и мукоцилиарный транспорт [225]. Бета2-агонисты участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, вмешиваются в метаболизм калия, липидов, инсулина, глюкозы и др.

Селективные бета2-агонисты адренергических рецепторов чаще всего используются в виде трех лекарственных форм: ингаляционной, таблетированной, инъекционной. От способа введения лекарственного препарата зависит продолжительность бронхорасширяющей активности препарата, что немаловажно при лечении острой и хронической бронхолегочной обструкции.

Благодаря отсутствию существенного влияния на β1-адренорецепторы препараты этой (β2-адреномиметики) группы достаточно редко вызывают побочные реакции, в том числе тахикардию, тремор, головную боль и др. Основной недостаток большинства бета-адреномиметиков – короткая продолжительность действия (4-6 ч), которая обусловливает необходимость многократного их применения на протяжении суток [163,212]. Быстрое снижение концентрации короткодействующих бета-адреномиметиков способствует возникновению приступов удушья в ночное время [133,222,226].

В конце 80-х годов были созданы пролонгированные бета2-адреномиметики (сальметерол, формотерол), длительность действия которых превышает 12 ч, что позволило назначать их всего 2 раза в сутки [81,84,130].

В отличие от сальбутамола и других традиционных симпатомиметиков эффект новых препаратов наступает не так быстро [49,87], поэтому они скорее предназначены не для купирования приступов удушья, а их профилактики 137,192]. К сожалению, сегодня трудно однозначно ответить на вопрос о целесообразности длительного профилактического применения бета2-адреномиметиков при БА. Некоторые исследователи полагают, что регулярное использование таких препаратов может ухудшить прогноз при этом заболевании [73,213]. В 60-х годах было отмечено, что внедрение в клиническую практику неселективного бета-адреномиметика [182] изопреналина сопровождалось повышением смертности больных Б А [95,104]. Позднее в Новой Зеландии, где регулярная терапия бета-адреномиметиками является обычной практикой, вновь наблюдался подъем смертности [131,146]. Авторы двух исследований вязали его с применением фенотерола [176,191]. Наибольшие дискуссии пульмонологов вызвала статья M.Searsи соавт., опубликованная в журнале Lancetв конце 1990 г [203]. У 64 больных БА двойным слепым методом были сопоставлены результаты 24-недельной терапии фенотеролом (4 раза в сутки ежедневно) и плацебо. При необходимости для купирования приступов удушья больные дополнительно использовали бета2-адреномиметики. Целью этойработы было определить влияние регулярного применения бета2- адреномиметика на течение БА, которое оценивали на основании 7 показателей (максимальная скорость выдоха в утренние и вечерние часы, наличие приступов удушья и частота использования бронходилататоров в дневное и ночное время, необходимость в коротком курсе глюкокортикоидов). Регулярная терапия фенотеролом обеспечивала лучший контроль симптомов Б А в 30% случаев [178,181,194], в то время как применение бета2-адреномиметиков по мере необходимости (плацебо-период) – 70% [173]. Чувствительность к метахолину, отражающая бронхиальную гиперреактивность, в период постоянного применения фенотерола возросла [82,112]. Одновременный прием глюкокортикоидов в ингаляциях не влиял на результаты лечения [126,140].

Таким образом, регулярные ежедневные ингаляции бета-адреномиметика сопровождались ухудшением течения Б А в большинстве случаев [159,212]. Полученные результаты заставляют задуматься, связано ли ухудшение прогноза с применением конкретного препарата или характерно для всех бета-адреномиметиков. М.Searsи соавт. высказали предположение, что длительное лечение не только фенотеролом, но и любыми другими препаратами этой группы, в том числе длительнодействующими, может неблагоприятно отразиться на течении БА, возможно, в результате поздней госпитализации больных при обострении заболевания или отказа от приема средств профилактического действия (глюкокортикоидов) [203,214]. Такой же точки зрения придерживаются, и некоторые другие исследователи [144], длительно применявшие короткодействующие бета2-адреномиметики [62,201].

Какова же все-таки истина? Очевидно, что данные, полученные при использовании фенотерола, не следует экстраполировать на все бета-адреномиметики, тем более что и они не были подтверждены в других исследованиях. В отличие от сальбутамола и тербуталина, фенотерол оказывает действие на бета1адренорецепторы и может вызывать гипокалиемию и тахикардию [9].

Кроме того, рекомендуемые дозы фенотерола выше, чем других препаратов [66,165].

Точку зрения M.Sears и соавт. опровергают и результаты исследований различных авторов, которые отметили преимущества регулярного лечения сальбутамолом и тербуталином перед их прерывистым использованием только для купирования приступов удушья [87,90,173]. Несомненный интерес представляют данные эпидемиологических исследований, проведенных в Швеции [10,11], где потребление бета2-адреномиметиков самое высокое в Европе [138,185]. За последние годы смертность при БА в Швеции существенно не изменилась (за исключением больных пожилого возраста), несмотря на увеличение заболеваемости в некоторых регионах страны [171,172,224]. Более того, после появления сальбутамола и тербуталина, отмечено даже снижение продолжительности госпитализации больных БА в стационарах и экономического ущерба, связанного с этим заболеванием [216].

Таким образом, бета2-адреномиметики остаются основными средствами купирования приступов удушья [218,222]. Для профилактики обострений БА возможно регулярное использование длительнодействующих препаратов этой группы, которые достаточно эффективны и хорошо переносятся [119,226].

Побочные эффекты адреностимуляторов

Селективные симпатомиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол, ритордин, римитерол, карбутерол, гексапреналин, пирбутерол) имеют сходные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией бета1-рецепторов внутренних органов [25,35,67]. Главным образом в условиях передозировки они могут оказывать стимулирующее влияние на ЦНС, сердечную мышцу, жировой и углеводный обмен [9,154].

Влияние бета2-агонистов на сердечно-сосудистую систему выражается в развитии тахикардии, аритмии, падении артериального давления в результате расширения периферических сосудов, особенно при передозировке или быстром введении [151,184,190]. Гипокалиемия, повышение уровня свободных жирных кислот в результате терапии пролонгированными бета2-агонистами, гипоксемия способствуют нарушению сердечного ритма [187,220]. Зарегистрировано развитие аритмии у астматиков без сопутствующих заболеваний, получавших пролонгированные формы сальбутамола. Описаны случаи смерти во время приступа БА с ингалятором в руке из-за передозировки бета2-агонистов [210,214]. Передозировка развивается в результате толерантности при длительной терапии симпатомиметиками, недостаточной бета2-селективности препарата, потенцировании и суммации токсического эффекта в результате сочетания симпатомиметиков, ксантинов и эфедрина [9,67,78].

Таким образом, в клинической практике следует учитывать многообразное влияние бета2-агонистов на органы и системы организма, так как оно может быть, как позитивным, так и негативным [9,27,36,169]. Это создает дополнительные трудности в лечении больных БА и требует новых подходов в разработках адекватных медикаментозных режимов [173,174]. Рациональное использование адреностимуляторов позволяет свести до минимума риск осложнений [208].

Методы диагностики БА

Многочисленные эпидемиологические исследования базируются на определении болезни только по одним симптомам, однако они сталкиваются с невозможностью объективизации бронхиальной обструкции и ее вариабельности. Во многих работах применяются вопросники, которые гипо- или гипердиагностируют бронхиальную астму. При эпидемиологических обследованиях «имеющаяся астма» означает наличие симптомов болезни в течение последнего года с проявлениями гиперреактивности [139,195,228]. Оценка гиперреактивности и мониторирование PEF как индекса калибра дыхательных путей являются ценными дополнениями для доказательства воспалительного ответа [113,147,227]. Повышенная чувствительность к гистамину или метахолину (ценность исследования зависит от применяемого метода) [112,160], вариабельность PEF при мониторировании в течение 24 часов (процентное значение амплитуды) [52,136], составляющая 20% и более, и увеличение FEV1 на 5% от исходного уровня [15,53,60] после ингаляции коротко действующего β2-агониста являются принятыми критериями [101], объективно подтверждающими диагноза астмы [128,129,175,209]. Следует, однако, отметить, что дневная вариабельность PEF [155] и другие признаки гиперреактивности связаны с астмой не напрямую, особенно с легкими интермиттирующими симптомами болезни [135,189]. Более того, у некоторых больных бронхиальная гиперреактивность, измеряемая с помощью бронхиальной провокации [68,102, 122,188], может значительно варьировать [39,51,55,64], в течение длительного периода и не быть четко связанной в данное конкретное время с тяжестью заболевания, определяемой как по симптоматике, так и по уровню бронхиальной обструкции [12,30,37,38]. Чаще встречаются сочетания БА с воспалительными заболеваниями органов дыхания [72,88,177], в том числе с хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) [29,48,54,114]. Необратимость бронхиальной обструкции, обусловленная ХОБ [96], нивелирует классические симптомы БА, затрудняет диагностику [40,42,58] и оценку лечения [4,59], является одной из причин его недостаточной эффективности [33,124,219].

Толерантность к бронхолитическим препаратам создает дополнительные трудности в лечении этих больных, и требует новых подходов в разработках адекватных медикаментозных режимов [127,143].

Большое влияние на разработку как национальных, так и глобальных программ по бронхиальной астме оказал интернациональный консенсус (1992) [157]. Многие национальные пульмонологические общества разработали или же адаптировали интернациональные программы по борьбе с астмой [115,117,132].

Глобальная инициатива по БА, как официальный доклад ВОЗ охватывает фактически все аспекты болезни, включая социально-экономические и правовые вопросы [205].

Бесспорно, появление доклада ВОЗ и Национального института здоровья (USA) при участии ученых-экспертов из многих стран мира является шагом вперед. Этот документ, как считает академик А.Г. Чучалин, имеет большое значение для России и его следует рассматривать как базовый для разработки национальной программы по борьбе с БА [144].

Исследование дыхательных путей путем биопсии слизистой и получение лапка при бронхоскопии [15,60], естественно продвинуло бы понимание механизмов БА. Однако обе техники имеют ограничения вследствие затруднения получения материала из проксималь-ных отделов и выделения смывов с поверхности дыхательных путей. Учитывая, что БА варьирует по своей выраженности, следует иметь в виду возможность ошибки при заборе материала в различных участках бронхиального дерева, что может сделать трудной интерпретацию данных некоторых исследований, показывающих корреляцию клеточного ответа и признаков клинической активности [25,80].

Исходя из вышеизложенного, приоритетами для дальнейших исследований были признаны:

— Развитие надежных неинвазивных тестов, которые могли бы отражать степень воспаления. Его оценка может приуменьшаться, если исследователь полагается только на изучение функции легких.

— Исследования корреляции между патологическими изменениями и показателями функции легких, особенно у больных со значительно нестабильным или хроническим вялотекущим течением болезни, при которой важными являются изменения нейрогенного или структурального (матрикса) компонентов соответственно.

Эпидемиологические исследования как у детей [26,118], так и у взрослых, особенно у пожилых) свидетельствуют о том, что астму плохо диагностируют и, следовательно, плохо лечат [10,11,116]. Часть проблемы состоит в том, что есть пациенты, терпеливо переносящие периодически возникающие респираторные симптомы (это не касается болей в грудной клетке) до получения медицинской помощи [2,171]. Преходящий характер симптомов астмы приводит привыканию к ним [116,139]. Другая важная причина плохой диагностики мы – неспецифическая природа симптомов [161,189], из-за которой даже профессионал может поставить неправильный диагноз [158]. Следует помнить, что постановка точного диагноза астмы важна для назначения соответствующей лекарственной терапии [37,42]. Нередко астму диагностируют как различные формы бронхита [124,219] и, как следствие этого, неэффективно и неадекватно лечат курсами антибиотиков и противокашлевых препаратов [25,33]. астматики часто плохо знают симптомы заболевания и не могут оценить тяжесть своего состояния, особенно, если течение астмы тяжелое и есть длинный анамнез заболевания [2,103]. Врачи также могут неверно оценить такие симптомы, как одышка и хрипы. Измерение функции внешнего дыхания (ФВД) обеспечивает прямую оценку бронхообструкции, а измерение ее колебаний – непрямую оценку гиперреактивности дыхательных путей [56,196,197].Однако, несмотря на то, что, установлена взаимосвязь между лабораторными показателями гиперреактивности дыхательных путей и колебаниями PEF, эти показатели не являются взаимозаменяемыми [83]. Например, значения PEF могут быстро изменяться под воздействием терапии кортикостероидами [4,92,100,106], тогда как реактивность дыхательных путей на гистамин и метахолин уменьшается через более продолжительные сроки [122]. Тем не менее, измерения степени бронхообструкции, ее обратимости и изменчивости (разброс ночных и дневных показателей PEF на 20% и более) считаются основными методами при постановке диагноза астмы [57,60,63,147]. Измерение тих показателей лежит в основе новых подходов к лечению астмы, нашедших отражение в общепринятых рекомендациях [33,101,102].

Существует широкий диапазон различных методов для оценки степени бронхиальной обструкции, но два метода получили широкое признание при их применении у больных старше 5 лет. Это измерение объема форсированноговыдоха за 1 секунду (FEV 1) (и связанное с ним измерение форсированной жизненной емкости – FVC) и измерение максимальной скорости выдоха (PEF) [129,136,147,197]. Оба эти измерения зависят от природы бронхиальной обструкции, напрямую соотносятся с величиной просвета дыхательных путей (калибра дыхательных путей) и эластическими свойствами окружающей легочной ткани (альвеол).

FEV 1 и FVC измеряют спирометром при помощи маневра форсированного выдоха. Эти измерения можно повторять, но результаты зависят от физического усилия, прилагаемого больным, следовательно, пациенты должны получить точные инструкции по выполнению маневра форсированного выдоха. За окончательный результат следует принять наилучшее значение, выбранное из двух или трех измерений. Тест начинает терять свою значимость на уровне значений FEV 1 менее чем 1 литр [60,63,102]. Должные величины FEV 1, FVC и PEF определяют на основании возраста, пола [120], веса и роста больного [32,34,41]; эти величины получены из популяционных исследований и, несмотря на то, что они постоянно пересматриваются, с их помощью можно судить, является ли полученное значение нормальным или нет. Важно и то, что должные величины FEV 1, FVC и PEF учитывают этнические характеристики и возрастные градации. Поскольку многие другие заболевания, помимо тех, которые вызывают бронхообструкцию, приводят к снижению FEV 1, бронхиальную обструкцию можно оценить при соотношении FEV 1 и FVC. В здоровых легких [34] отношение FEV 1 / FVC > 75%. Любые другие значения ниже указанных предполагают бронхиальную обструкцию, и чем ниже это соотношение, тем тяжелее степень обструкции. Спирометрию используют для определения тяжести астмы преимущественно при обследовании в клинике [37], поскольку данное оборудование является громоздким и дорогостоящим. Разработаны малогабаритные портативные электронные спирометры, однако цена ограничивает их широкое применение. Тем не менее, данные спирометрии полезны при диагностике астмы и при оценке степени ее тяжести [144,157]. Регистрация показателей через регулярные интервалы (в зависимости от степени тяжести заболевания) помогает контролю за прогрессированием заболевания и результатами лечения. Спирометрия, в отличие от мониторинга PEF, особенно полезна при оценке прогресса развития заболевания у больных со значительно нарушенной легочной функцией (например, у пожилых больных астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких), поскольку значения PEF могут быть относительно сохранены при резко сниженных показателях спирометрии [129,175].

Спирографическое исследование необременительно для больного, требует немного времени, большинство элементов может быть многократно повторено, что обеспечивает объективность результатов [60,102]. Графическая регистрация создает наглядность получаемых данных, возможность тщательного их анализа, хранения и повторного использования в процессе динамического наблюдения за больным.

При спирографическом исследовании удается судить о состоянии лишь одного из звеньев системы легочного дыхания – вентиляции. Это ни в коей мере не умаляет значения спирографии, поскольку нарушения именно вентиляции при неспецифических заболеваниях легких оказываются ведущими в комплексе патофизиологических расстройств и в значительной мере определяют выраженность легочной недостаточности [3,40,71,121].

Подкупающе выглядит возможность определения частоты и объема дыхания (ЧД и ОД), минутного объема дыхания (МОД), поглощения кислорода в 1 мин (ПОД и коэффициента использования кислорода (КИ02) [23,60].

Однако важно подчеркнуть, что оценка вентиляции, так же, как и любой функции организма, требует строгого учета условий, в которых производится исследование. Вентиляцию определяют прежде всего, энергетические потребности организма. Чем интенсивнее газообмен, тем интенсивнее должна быть вентиляция для обеспечения постоянства газового состава альвеолярного воздуха. Следовательно, для оценки вентиляции важна не сама по себе величинаМОД, а ее соответствие интенсивности газообмена. Сопоставляя МОД и ПО2, можно вынести суждение, в какой мере вентиляция соответствует газообмену. Этой цели служит КИО2, который определяет количество кислорода, поглощаемое из каждого литра вентилируемого воздуха.

Однако изменения КИ02 далеко не всегда свидетельствуют о патологических сдвигах. При переходе с одного энергетического уровня на другой возникает несогласованность между объемом вентиляции и интенсивностью обмена. Всякого рода эмоциональные напряжения также вызывают кратковременные, но иногда значительные изменения вентиляции, несоразмерные с обменными сдвигами.

Таким образом, решение вопроса о соответствии вентиляции потребностям организма по спирографическим данным наталкивается на большие трудности. Особенно значительны эти трудности при изучении вентиляции в покое, когда влияние разного рода привходящих факторов особенно велико. Попытка использовать величины МОД, ЧД и ОД, получаемые в покое, но не в условиях основного обмена, является грубой методической ошибкой. Кроме того, условия покоя в наименьшей мере способствуют выявлению нарушений дыхания. Подобное исследование оказывается целесообразным лишь у тяжелых больных, у которых в покое вентиляция осуществляется с большим напряжением.

Наибольшее диагностическое значение имеют показатели, характеризующие анатомо-физиологические свойства аппарата вентиляции; жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1), тест Тиффно (ОФВ 1 / ЖЕЛ), максимальная вентиляция легких (МВЛ) и отношение МВЛ / ЖЕЛ – показатель скорости движения воздуха (ПСДВ) [63,86,144].

Определение бронхиальной обструкции у некоторых больных, особенно в ранней стадии болезни может оказаться трудной задачей. Даже с помощью углубленного обследования состояния бронхиальной проходимости без применения фармакологических тестов не удается выделить больных БА из группы лиц страдающих ХНЗЛ [17,20].

По мнению А.Г. Чучалина (1985) [86], Н. Chai (1975) [122], D.W. Cockroft 1991) [160] ингаляция обзиданом приводит к снижению потока на уровне мелких бронхов только у больных, перенесших в прошлом приступы удушья, что является дифференциально-диагностическим признаком между хроническим обструктивным бронхитом и бронхиаль-ной астмой [39,40].

Более достоверным считается ингаляционно-провокационный тест с обзиданом, когда после исследования исходного состояния бронхиальной проходимости используют стандартный раствор обзидана, выпускаемый в ампулах. Гест считается положительным при снижении показателей ФВД на 20-25% [60,160]. По мнению некоторых исследователей, доза, вызвавшая падение показателей на 20-25%, считается пороговой, и путем наращивания надпороговых доз можно выявить доза-зависимую реакцию, то есть гиперреактивность [12,20,64,223].

В литературе недостаточно работ, посвященных изучению адренергической реактивности бронхов, хотя значение этой системы в патогенезе БА является общеизвестной [94,111,145,180].

Таким образом, в клинической практике следует учитывать многообразное влияние бета2-агонистов на органы и системы организма, рациональное их использование, а также широкопризнанный метод диагностики нарушений бронхиальной проходимости.

Изложенные выше проблемы и определили цель нашего исследования – оценить эффективность адреностимуляторов у больных БА.

Источник