Определенный АИГ ≥7 баллов
Вероятный АИГ ≥6 баллов
Для установления диагноза АИГ необходимо наличие определенных клинических и лабораторных признаков, а также исключение других причин, которые могут вызывать развитие хронического гепатита или цирроза печени. Необходимо уточнить количество потребляемого алкоголя и применение гепатотоксичных препаратов. При оценке лабораторных показателей следует обратить внимание на изменения в показателях АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня альбумина, γ-глобулинов, IgG и билирубина. АИГ может протекать бессимптомно в 34-45% случае. Как правило, эти пациенты – мужчины, уровень АЛТ у них значительно ниже в момент дебюта заболевания, чем у пациентов с клиническими проявлениями. Гистологические изменения, включая частоту перехода в цирроз, одинаковы как у бессимптомных больных, так и у пациентов с клиническими проявлениями. Учитывая тот факт, что у 70% бессимптомных пациентов в дебюте по мере прогрессирования болезни развиваются клинические проявления, эта группа должна находиться под тщательным наблюдением.
Рекомендуется проведение биопсии печения в дебюте болезни всем больным как для постановки диагноза, так и для принятия решения о проведения терапии. В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии. Основным гистологическим признаком АИГ является межуточный (перипортальный, interface) гепатит, к типичным признакам также относят лимфоплазмацитарную инфильтрацию. Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмацитарной инфильтрации не исключает диагноз. В инфильтрате могут присутствовать эозинофилы; наблюдаются ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные некрозы. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.
У части больных имеются гистологические признаки как АИГ, так и других заболеваний, таких как ПБЦ, ПСХ или аутоиммунный холангит. Определенные гистологические данные, такие как дуктопения или деструктивный холангит могут указывать на наличие синдромов «аутоиммунного перекреста». Признаки стеатоза или перегрузки железом могут свидетельствовать об альтернативном или дополнительном диагнозе: неалкогольном стеатогепатите, болезнь Вильсона, хроническом гепатите С, лекарственном поражении печени, наследственном гемахроматозе.
Лечение
Три РКИ продемонстрировали, что у пациентов с активностью АСТ выше нормы в 10 раз или у пациентов с повышением АСТ более чем в 5 раз в сочетании с повышением уровня γ-глобулинов в 2 раза в отсутствие адекватного лечения смертность достигает 60% в течение 6 мес. Наличие в дебюте гистологических признаков в виде мостовидных некрозов или мультилобулярных некрозов приводит к прогрессированию в цирроз у 82% нелеченых пациентов и ассоцированы с 45%-ной смертностью в течение 5 лет. Данные лабораторные и гистологические признаки активности болезни в дебюте служат абсолютным показанием для лечения глюкокортикостероидами (ГКС). Системные проявления АИГ, такие как выраженная слабость и артралгия, также являются абсолютным показанием к лечению, вне зависимости от других показателей (Уровень А).
Естественное течение АИГ у пациентов со слабовыраженными симптомами и с незначительными лабораторными и гистологическими изменениями неизвестно. Проспективные РКИ у этой категории больных не проводились, поэтому показания к лечению четко не определены и рассматриваются в каждом случае отдельно (Уровень С). У бессимптомных больных с неактивным циррозом продемонстрирована хорошая выживаемость без иммуносупрессоров. Также у пациентов с неактивным гепатитом без цирроза печени 10-летняя выживаемость без лечения составила 80%. Не существует рекомендаций, по которым можно было бы определить эту группу пациентов с «безопасной» болезнью, которым не нужна терапия. В группе бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания возможна спонтанная ремиссия, однако она отмечается гораздо реже (12% и 63%, соответственно), и развивается более медленно по сравнению с пациентами, получающими лечение. Более того, у бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания, не получающих иммуносупрессивную терапию, 10-летняя выживаемость ниже чем у аналогичных пациентов на фоне лечения (67% и 98%, соответственно). При рассмотрении вопроса о проведении терапии необходимо принимать во внимание побочные эффекты, связанные с приемом имуносупрессоров. Таким образом, учитывая, что у бессимптомных больных с легким течением АИГ может наблюдаться прогрессирование заболевания, назначение иммуносупрессоров обосновано. В первую очередь это относится к молодым пациентам, которые хорошо переносят лечение. Более сдержанная тактика целесообразна в отношении больных с неактивным циррозом, постменопаузальной остеопенией, выраженной эмоциональной лабильностью или психическими расстройствами, плохо контролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированным диабетом.
Иммуносупрессивная терапия эффективна только у больных с клиническими, лабораторными или гистологическими признаками активного воспаления в печени. У пациентов с неактивным циррозом эффект от терапии сомнителен (Уровень С). При этом у них имеется повышенный риск развития побочных эффектов: гипоальбуминемия и портосистемное шунтирование крови могут повлиять на связывание преднизолона с белками крови и распределение свободного преднизолона. У пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, остеопенией, психическими расстройствами или выраженным остеопорозом надо тщательно обосновать необходимость назначения ГКС. Азатиоприн не следует назначать больным с выраженной цитопенией (лейкоциты ниже 2,5×109/л, тромбоциты ниже 50×109/л) или с известной непереносимостью препарата (таблица 4).
Таблица 4. Показания к проведению иммуносупрессивной терапии
Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов к терапии нередко добавляется азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью (таблица 5). В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессии возможно повышение дозы азатиоприна до 150 мг в сутки, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.
Таблица 5. Схемы лечения аутоиммунного гепатита
Обе схемы лечения продемонстрировали одинаковую эффективность: 5- и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94% и 90% соответственно (Уровень В). Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31%. Морфологическая ремиссия АИГ запаздывает на 3-6 мес по отношению к биохимической, поэтому перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности АИГ.
Результаты стандартной иммуносупрессии могут быть представлены 4 вариантами: ремиссией, рецидивом, резистентностью и стабилизацией.
Ремиссия представляет собой полную нормализацию всех параметров, отражающих активность гепатита, включая гистологические. В связи с невозможностью с патогенетической позиции достижения полного выздоровления от АИГ, данный исход является оптимальным вне зависимости от режима терапии и ассоциирован с наилучшим отдаленным прогнозом. Через 24 мес лечения ремиссия констатируется у 65-75% больных.
Неполная ремиссия, иногда обозначаемая как «стабилизация», подразумевает остановку прогрессирования болезни без достижения полной ремиссии. Хотя у 90% таких больных удается достигнуть ремиссии в течении 3 лет стандартной терапии, такой вариант ответа должен служить основанием для возможного пересмотра лечебной тактики, а также поиска дополнительных причин поражения печени, в том числе таких как перекрестные аутоиммунные синдромы.
Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным, а также нашим собственным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Он ассоциирован с формированием цирроза у 38% больных и развитием печеночной недостаточности у 14%. Рецидив нередко требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, либо, по крайней мере, их повышения по сравнению с исходными.
Резистентность характеризуется прогрессированием клинических, биохимических и гистологических проявлений болезни на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии. Данный вариант наблюдается у 10% больных и требует тщательной ревизии первоначального диагноза, предусматривающей исключение других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.
Альтернативная терапия
Будесонид. Синтетический ГКС, характеризующийся активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. Формирование портосистемных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата. По-видимому, основное преимущество будесонида перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов (Уровень С).
Микофенолат мофетила. Конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, необходимой для синтеза пуриновых нуклеотидов. Действие микофенолата ограничено активированными Т- и В-лимфоцитами, что обусловливает ограничение нежелательной системной иммуносупрессии. Ретроспективный анализ 37 пациентов, не ответивших или не переносивших лечение азатиоприном, установил, что ответ на микофенолат наблюдался лишь у половины, а в случае отсутствия эффекта от азатиоприна терапия микофенолатом не привела к желаемому результату в 75% случаев. Дозировка – 2 г/сут (Уровень С).
Циклоспорин А. Липофильный циклический 11-аминокислотный пептид, продуцируемый Tolipocladium inflatum. Механизм его действия определяется влиянием на Са2+-зависимую передачу внутриклеточного сигнала и следующим за этим подавлением Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин-2. В ряде исследований продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых. Дозировка – 2,5-5 мг/кг/сут. Широкое применение циклоспорина в качестве препарата первой линии ограничено серьезными нежелательными явлениями, такими как артериальная гипертензия, нефропатия, гиперлипидемия, инфекционные осложнения и др (Уровень С).
Такролимус. Макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатитнина и азота мочевины (Уровень С).
Циклофосфамид. Назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов (Уровень С).
Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее чем через 6 мес после достижения полной клинической, биохимической и иммунологической ремиссии. Перед отменой целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания, обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6 мес.
Приблизительно у 10% больных АИГ трансплантация печени является единственным способом ликвидации непосредственной угрозы жизни. Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозномрасширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.
Прогноз
Данные по естественному течению заболевания без лечения получены преимущественно из исследований, опубликованных до широкого применения иммуносупрессоров при лечении АИГ и до открытия вируса гепатита С. Из этих исследований следовало, что до 40% пациентов с тяжелым течением заболевания без лечения умирали в течение 6 мес от момента установления диагноза. У выживших с высокой частотой развивался цирроз с прогрессированием печеночной недостаточности и портальной гипертензии.
Источник
Аутоиммунный гепатит (АИГ) и его особенности
Общее представление об аутоиммунном гепатите (АИГ)
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это заболевание, при котором иммунная система организма, чья задача состоит в его защите от вредоносных внешних факторов, атакует клетки собственной печени. Это хроническое рецидивирующее заболевание, течение которого нужно контролировать на протяжении всей жизни. От аутоиммунного гепатита пока невозможно полностью излечиться, но возможно держать под контролем симптомы и не допустить повреждение печени.
Симптомы, свидетельствующие об аутоиммунном гепатите
При аутоиммунном гепатите не всегда есть выраженная симптоматика. Симптомы могут быть как легкими, так и тяжелыми или почти отсутствовать.
Самым распространенным симптомом является хроническое чувство усталости. Также это могут быть:
Ряд симптомов, например жар, боли в животе, желтуха, могут появиться внезапно. Большая часть симптомов в основном проявляется не в начале болезни, а спустя несколько недель или даже месяцев.
Разновидности аутоиммунного гепатита
В настоящее время выделяют аутоиммунный гепатит первого и второго типа, оба заболевания встречаются довольно редко, хотя аутоиммунный гепатит первого типа встречается несколько чаще, чем второго. От аутоиммунного гепатита первого типа чаще страдают женщины в возрасте от 15 до 40 лет, хотя и не исключена возможность заболевания в любом возрасте. Аутоиммунный гепатит второго типа больше поражает девочек в возрасте от 2 до 14 лет.
Аутоиммунный гепатит, как правило, сопровождается и другими аутоиммунными заболеваниями, например ревматоидным артритом, язвенным колитом, волчанкой или синдромом Шегрена.
Факторы риска и причины, вызывающие аутоиммунный гепатит
Достоверных данных, объясняющих причины, в силу которых иммунная система наносит удары по печени, пока нет. По-видимому, секрет кроется в генах, поскольку аутоиммунный гепатит является наследственным заболеванием.
Но сами по себе гены не запускают процесс заболевания. Их провоцируют факторы, с которыми человек сталкивается на протяжении жизни. Спусковым механизмом могут послужить:
Диагностирование АИГ
Постановка диагноза начинается с описания симптомов и сбора анамнеза: сбор информации о наследственной предрасположенности, о приеме лекарственных средств и наличии вредных привычек.
Далее будет необходим анализ крови, по результатам которого можно будет подтвердить или исключить другие заболевания печени, как, например, вирусный гепатит.
Анализ крови также может показать, что в организме присутствуют аутоантитела, что само по себе уже может быть признаком аутоиммунного заболевания.
Анализ крови может указывать на повреждение печени либо отсутствие таких повреждений.
Для дальнейшего исследования потребуется биопсия печени: небольшой кусочек печени изучат под микроскопом на предмет состояния ее клеток.
Осложнения, вызываемые аутоиммунным гепатитом
Иногда это заболевание вызывает цирроз печени — структурные изменения печени, при которых паренхиматозная ткань органа замещается фиброзной, а функционал органа необратимо нарушается.
Цирроз печени — это конечная стадия всех ее изменений, которые происходят вследствие ее заболевания. Ее симптомы:
Процесс лечения аутоиммунного гепатита
Лечение АУГ начинается после ухудшения самочувствия или в результате биохимической прогрессии заболевания. Возможно, первое, — что сделает врач, это назначит прием глюкокортикостероидов, например Преднизона. Иногда лечение этим препаратом начинают с большой дозы, со временем ее уменьшив, и добавив азатиоприн (Имуран) или 6-меркаптопурин (Пуринетол), которые угнетают активность иммунной системы.
Не исключено, что данные препараты вызовут побочные реакции организма:
Преднизон может быть заменен препаратом стероидного типа Будесонидом, а азатиоприн — микофенолятмофетилом (Селлсептом).
По истечении трехлетнего лечения примерно 80% случаев заболевания приобретают контролируемый характер. Часто при отсутствии симптомов лечение прекращается и возобновляется по мере их возврата.
Сохранить ваше здоровье возможно при изменении образа жизни. Важно придерживаться здорового питания: избегать алкоголя, есть сырые фрукты и овощи, не заниматься бесконтрольным самолечением лекарственными препаратами и пищевыми добавками.
При циррозе или печеночной недостаточности пациенту, возможно, потребуется пересадка печени — удаление поврежденной и ее замена донорским органом.
Источник
|
