триггер при эко что это такое

ЭКО в стимулированном цикле: показания, подготовка, схема протокола

Большое количество протоколов экстракорпорального оплодотворения проводится в циклах со стимуляцией суперовуляции. Полный гормональный контроль делает поведение организма предсказуемым, удаётся получить максимально возможное количество ооцитов (обычно около 15-20, в то время как в естественном менструальном цикле получается вырастить только 1-2).

Кому подойдет стимуляция?

Индукция овуляции назначается если:

Как подготовиться

Анализы перед ЭКО нужно сдавать и женщине, и мужчине (если в протоколе будет использоваться донорская сперма, тогда только женщине). Пациентке назначают анализы мочи, крови (на группу и резус, общий, биохимия, коагулограмма, ТОРЧ-инфекции, гормоны щитовидной железы и половые), гинекологические мазки, бакпосев, кольпоскопию, УЗИ щитовидной и молочных желез, органов малого таза, по показаниям врач может направить на гистероскопию, лапароскопию. Нужно иметь на руках флюорограмму, ЭКГ, заключение терапевта о допуске к процедуре.

За месяц или два перед вступлением в протокол может быть назначен прием гормональных препаратов. Это позволит яичникам отдохнуть перед стимуляцией и дать хороший ответ на препараты. Рекомендована диета: больше белковых продуктов и чистой воды, меньше фастфуда, бобовых, хлеба (чтобы исключить газообразование). Важен отказ от сигарет и алкоголя, вредные привычки негативно сказываются на качестве и количестве ооцитов.

Что ждёт пациентов?

Стимуляция суперовуляции начинается на 2-5 день после наступления менструации (если выбран длинный протокол, то он стартует в конце цикла). Женщине назначают гонадотропины, которые нужно вводить подкожно. Как правило, уколы делаются в жировую складку на животе шприцем с тонкой иглой или специальной ручкой. Гонадотропин вводится строго в одно и то же время. Параллельно идет прием эстрогенов, необходимых для роста эндометрия. Также могут быть прописаны препараты для разжижения крови, витамины. Рост фолликулов контролируется на УЗИ через каждые 3-4 дня.

Как только репродуктолог видит, что ооциты созрели, то есть доросли до нужного размера (у каждой пациентки показатель индивидуален, но обычно это около 20-22 мм), вводится триггер овуляции. И ровно через 36 часов назначается забор фолликулов, сдается семенная жидкость. Женщине добавляют прогестероносодержащие препараты для поддержки второй фазы цикла.

Трансфер проходит без наркоза, под контролем УЗИ. Зародыш переносится в капле жидкости, в которой развивался. Его помещают между слоями эндометрия. На этом протокол ЭКО завершается. Паре остается дождаться результатов анализа крови на ХГЧ. Он назначается на 12-14 день после эмбриотрансфера.

Источник

Стимуляция при ЭКО: сколько длится и как проходит

Автор статьи Калинина Наталья Анатольевна Врач-репродуктолог, врач высшей категории, врач акушер-гинеколог

Большинство женщин, страдающих бесплодием, имеют гормональные нарушения, которые затрагивают процессы роста и созревания фолликулов. Поговорим о том, что это такое, какие ощущения считаются нормальными, а какие – нет.

Как проходит стимуляция перед ЭКО: сколько дней длится, какие могут быть последствия

Сколько длится стимуляция при ЭКО, зависит от того, какой препарат применяется, и какой протокол реализуется. Важное значение при этом играет предупреждение преждевременной овуляции. Это достигается с помощью подавления секреции преовуляторного пика лютеинизирующего гормона. Для блокирования данного процесса могут применяться препараты из 2 основных групп – антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона или агонисты. Вид препарата и продолжительность его использования определяет то, как происходит стимуляция ЭКО.

В случае «длинного» протокола прием гормональных препаратов начинается за 1 неделю до предполагаемой менструации. Это вводит организм женщины в состояние кратковременной менопаузы и позволяет добиться того, что в следующем менструальном цикле все фолликулы будут одного размера (этот процесс называется «синхронизацией фолликулогенеза»). После менструальноподобной реакции начинается введение гонадотропинов, которые стимулируют рост фолликулов. Их пункция проводится примерно через 3-4 недели.

«Ультрадлинный» протокол не отличается по технологии от «длинного», кроме того, что прием агонистов начинается минимум за 2-3 месяца до предполагаемого искусственного оплодотворения. Такая схема стимуляции рекомендуется при тяжелых формах эндометриоза, когда заранее необходимо нормализовать имеющиеся нарушения.

Все события развиваются, в одном и том же менструальном цикле, во время которого вводятся и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, и гонадотропины. До момента получения фолликулов проходит около 2 недель.

Кому показана стимуляция яичников при ЭКО

Большинство протоколов ЭКО предполагают искусственную активацию яичников. Экстракорпоральное оплодотворение в естественном цикле, т.е. без или с минимальной гормональной активацией, проводится у немногих женщин. Такой метод могут рекомендовать при регулярном менструальном цикле, а также тогда, когда на классическую стимуляцию отмечается слишком слабый или, наоборот, слишком активный ответ. Во всех остальных случаях рекомендовано классическое ЭКО, т.е. со стимуляцией.

Методика проведения

Сначала проводится УЗИ, чтобы оценить состояние фолликулярного аппарата. При использовании длинной схемы заблаговременно начинается прием агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Во всех остальных случаях примерно со 2-3-го дня вводятся гонадотропины, которые способствуют росту сразу нескольких фолликулов. Одновременно для блокирования преждевременной овуляции применяются агонисты или антагонисты гонадолиберина. Когда фолликулы размером 18-20 мм, вводятся триггер овуляции. Они способствуют отделению яйценосного бугорка, содержащего женскую половую клетку, от стенки фолликула.

Примерно через 34-36 часов после этого выполняется пункция яичников для получения фолликулов. В лабораторных условиях яйцеклетки аспирируют из фолликула и оплодотворяют сперматозоидами, инкубируют эмбрион и затем подсаживают в полость матки. После пункции женщина начинает прием препаратов прогестерона.

Препараты для стимуляции яичников

На разных этапах процедуры используются разные группы препаратов. Аналогичные гонадотропинам средства (рекомбинантный или менопаузальный гормон) способствуют одновременному росту и созреванию нескольких фолликулов. На этом этапе репродуктологов может подстерегать неприятная ситуация, когда фолликулы начинают расти, но могут раньше времени «лопнуть», т.е. происходит преждевременная овуляция. Чтобы этого избежать проводят блокирование пика лютеинизирующего гормона. Именно его подъем в крови и инициируют процесс овуляции. С целью блокирования могут применяться как агонисты, так и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

На фоне проводимой гормональной терапии фолликул продолжает расти. Когда его размер достигает 18-20 мм, вводятся индукторы овуляции. Они помогут окончательно подготовить его для искусственного оплодотворения. В роли индукторов чаще всего выступает хорионический гонадотропин. После того как стимуляция яичников прошла, для успешного наступления и сохранения беременности гинекологи назначают препараты прогестерона. Они подготавливают эндометрий для подсадки эмбриона. Этот этап крайне важен, т.к. образующееся желтое тело часто в стимулированных циклах оказывается неполноценным.

Как долго может длиться стимуляция

Стимуляция овуляции по «короткому» протоколу обычно продолжается 2 недели, а по «длинному» – 3-4 недели. Последующие 2 недели после пункции фолликулов – это время для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Если этот процесс прошел успешно, то через 14 дней в крови начинает расти уровень β-субъединицы хорионического гонадотропина.

Как вести себя во время стимуляции

На этом этапе женщине важно вовремя принимать назначенные врачом лекарства. Схема приема четко расписывается и выдается женщине.

Возможные осложнения

В большинстве случаев индукция овуляции проходит без каких-либо осложнений. Однако в 5-10% случаев может развиваться легкая форма синдрома гиперстимуляции. Ранняя форма проявляется спустя несколько дней (обычно через 48 часов) после индукции овуляции, а поздняя – спустя 10 дней и более. Для ранней диагностики женщине важно оценивать свои ощущения при стимуляции. Первыми признаками являются:

Эти симптомы развиваются вследствие повышения сосудистой проницаемости и выхода плазмы во внесосудистое русло под действием проводимой гормональной терапии. Если состояние вовремя не замечено, то жидкость начинает пропотевать в плевральную полость – появляется одышка. Уменьшение объема циркулирующей плазмы ведет к тому, что снижается фильтрация в почках, поэтому уменьшается количество выделяемой мочи. Это тревожные симптомы, которые могут указывать на тяжелое течение синдрома гиперстимуляции яичников. Такое состояние повышает риск тромбоэмболических осложнений. Поэтому если вы заметили любое недомогание на фоне проводимой стимуляции, следует незамедлительно обращаться к своему лечащему врачу. Вовремя начатая терапия позволяет сделать применение методов вспомогательной репродукции безопасным и эффективным.

Почему может болеть голова, грудь, яичники при стимуляции

Прием гормональных препаратов сказывается на синтезе вазоактивных веществ. Они расширяют сосуды, увеличивая расстояние между клетками. В результате жидкость легче выходит во внесосудистое пространство. Это приводит к изменениям общего состояния на фоне проводимой стимуляции в рамках протоколов ЭКО.

Расширение сосудов в головном мозге становится причиной головной боли. Выход жидкости в межклеточное пространство в молочных железах приводит к сдавливанию нервных окончаний и появлению боли в груди. Яичники могут незначительно болеть даже в норме, то есть когда отсутствует синдром гиперстимуляции. Это связано с гормоно-опосредованным усилением кровотока в этих органах. Они увеличиваются в объеме и сдавливают нервные окончания. Такие симптомы обычно не доставляют женщине существенного дискомфорта, поэтому в фармакологической коррекции не нуждаются.

Лечение в Репродуктивном центре «СМ-Клиника»

Репродуктологи центра «СМ-Клиника» к каждому случаю подходят индивидуально. Чтобы подобрать наиболее подходящую схему стимуляции, на первом этапе проводится детальное обследование женщины. В первую очередь оценивается овариальный резерв и составляется прогноз ответа яичников на стимуляцию. В зависимости от этого выбирается конкретный протокол, препарат и его стартовая доза. Одновременно с этим проводится профилактика возможных осложнений. Для того чтобы создать лучшие условия для развития беременности, подсаживается оптимальное количество эмбрионов. При наличии генетических заболеваний у пары проводится предимплантационная диагностика. Все это позволяет нам проводить лечение максимально эффективно и безопасно.

Самые передовые достижения в области репродуктивной медицины внедрены и успешно применяются в «СМ-Клиника». Позаботьтесь о своем будущем и будущем своих детей сейчас – записывайтесь на консультацию к опытным репродуктологам!

Источник

Стимуляция при ЭКО

Одним из основных аспектов искусственного оплодотворения является стимуляция овуляции. Именно благодаря этому этапу у женщины появляется возможность забеременеть.

Подготовка перед гормональной стимуляцией

Стимуляция овуляции (ССО) проводится по определенному протоколу. Чтобы определить оптимальную схему ССО врачу необходимо оценить результаты анализов, установить точную причину бесплодия.

Стимуляция заключается в подавлении естественной функции выработки гормонов и замене их искусственными. Поэтому процесс проводится с помощью специальных гормональных препаратов. В зависимости от индивидуального состояния здоровья женщины репродуктолог подбирает подходящий протокол стимуляции с определенной дозировкой лекарств.

В общем случае ССО начинается на 3–4 день менструального цикла. Под действием гормонов яичники начинают усиленно работать, и ко дню овуляции формируется сразу несколько доминантных фолликулов. Это помогает повысить шансы на успех. После полного созревания проводится пункция фолликулов для извлечения яйцеклетки и ее последующего оплодотворения.

Через 3–4 дня, когда эмбрионы немного подрастут, их пересаживают обратно в полость матки. Если все пройдет удачно, через 20 дней тест покажет наличие беременности.

Протоколы стимуляции

В зависимости от здоровья женщины и причин бесплодия используют различные схемы ССО. Они отличаются сроками и дозировками препаратов. Наиболее популярны два протокола:

Помимо этого существуют ультрадлинный и ультракороткий протокол, а также естественный цикл.

Любая стимуляция проводится под строгим контролем за развитием фолликулов и уровнем гормонов. В соответствии с результатами УЗИ репродуктолог может пересмотреть протокол и повысить либо понизить дозировку, перейти на другой протокол.

Успех процедуры зависит от количества доминантных фолликулов

Главная задача — получение зрелых яйцеклеток. Чем больше фолликулов сформируется, тем выше вероятность добиться положительного результата. Существует мнение, что длинный протокол дает больше шансов забеременеть. Но это в значительной степени связано с первоначальным состоянием пациенток, так как по длинной схеме работают с женщинами с хорошим фолликулярным резервом.

Сколько длится стимуляция при ЭКО

Один и тот же протокол по-разному действует на женщин, поэтому сроки всегда варьируются. В идеале короткий протокол рассчитан на 4 недели, а сама стимуляция продолжается 10–12 дней. При этом обязательно отслеживается размер фолликулов. Они должны увеличиваться на 2 мм ежедневно.

График составляется индивидуально

При наличии заболеваний яичников женщинам требуется предварительное гормональное лечение. Длинный протокол предоставляет 30 дней подготовительного периода и 10 дней активной стимуляции.

Стоит помнить, что гормональные препараты оказывают сильное воздействие на моральное и физическое состояние. Могут появиться сильные перепады настроения, боли в области яичников, повышенный объем выделений.

Препараты для стимуляции

Обычно гормональные препараты схожи для всех протоколов. Основное отличие заключается в дозировке. Лекарства можно разделить на три группы в соответствии с этапами ССО:

Для более глубокого понимания принципа действия гормональной стимуляции предлагаем ознакомиться с основными препаратами.

Оргалутран

Сильный препарат, применяемый для полной остановки выработки гормонов ЛГ и ФСГ. Подавление функций гипофиза начинается сразу, как только вещество попадает в кровь. Обычно стимуляцию оралгутраном проводят не более 5 дней.

Клостилбегит

Чаще всего применяется в коротком протоколе ЭКО. Таблетки стимулируют созревание большого количества фолликулов, поэтому по инструкции лекарство нельзя принимать больше 6 раз за всю жизнь, иначе произойдет истощение яичников. Прием препарата дает очень хорошие результаты, но только в сочетании с другими препаратами, влияющими на рост эндометрия.

Меногон

Обладает похожим действием с клостилбегитом. Препарат стимулирует выработку гормонов ЛГ и ФСГ и вызывает хорошую реакцию яичников. В результате созревает достаточно большое количество доминантных фолликулов.

Цетротид

Обладает особым назначением — задержкой овуляции. Препарат блокирует выработку половых гормонов, при этом ничем их не заменяя. Такая функция может потребоваться при необходимости регулировки менструального цикла для полного созревания фолликулов.

Менопур

Один из самых эффективных препаратов. Средство не только стимулирует рост фолликулов, но и положительно влияет на развитие эндометрия и выработку эстрогена.

Инъекции ХГЧ

Как только фолликулы достигнут размера в 18–20 мм, женщине назначают укол ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Препараты, содержащие ХГЧ, можно использовать только спустя сутки после приема средств, подавляющих выработку половых гормонов. В качестве инъекций часто назначают Прегнил, Профази, Гонакор и другие.

Самостоятельный прием лекарств

В большинстве случаев женщины решают делать инъекции самостоятельно. Препараты вкалываются внутримышечно или подкожно. Самым простым способом является использование специального устройства — ручки-инжектора.

Отклонение от рекомендаций по приему лекарств может привести к осложнениям

Важно соблюдать указанную дозировку и ставить уколы строго через определенные промежутки времени. При введении лекарства необходимо помнить о том, что:

Осложнения стимуляции

Прием гормональных средств сопряжен с крупным риском для общего здоровья женщины. Поэтому очень важно изначально подобрать правильную дозировку и определить срок приема. Обычно врачи отслеживают три возможные патологии:

ЭКО помогает забеременеть даже с диагнозом бесплодие, поэтому главное — не отчаиваться, если не все получается с первого раза. Правильный подход к стимуляции обязательно даст свои результаты.

Видео: бесплодие — не приговор

Врач акушер-гинеколог, врач-репродуктолог, врач ультразвуковой диагностики / Член Российской и Европейской Ассоциация Репродукции Человека

Источник

Препараты для ЭКО

При применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), как правило, используются гормональные лекарственные средства. Препараты для ЭКО представляют собой химические соединения, полученные синтетическим путём, которые оказывают на организм такое же влияние, как собственные половые гормоны.

Препараты используются на этапе стимуляции овуляции, для подготовки эндометрия к переносу эмбрионов, а также для поддержки лютеиновой фазы на ранних сроках беременности.

Ниже мы рассмотрим эти лекарственные препараты, но информация по ним ни в коей мере не является назначением и не может использоваться пациентами самостоятельно без назначения лечащего врача. Наша статья носит исключительно ознакомительный характер.

Препараты для стимуляции овуляции и суперовуляции в программах ВРТ

Антиэстрогены

Кломид (кломифен, кломифена цитрат, клостильбегид). Выпускается в таблетках по 50 мг. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулирует овуляцию; в высоких дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Используется как для стимуляции овуляции под контролем УЗИ, так и в протоколах ЭКО.

Человеческие менопаузальные гонадотропины

Меногон, содержищий 75ЕД ФСГ и 75ЕД ЛГ (Ферринг, Германия).

Мерионал (Ибса, Швейцария), Соотношение биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) составляет 1:1. Выпускается в дозе 75МЕ и 150МЕ (доза измеряется по ФСГ).

Рекомбинантные гонадотропины

Это препараты с повышенной степенью очистки по сравнению с мочевыми аналогами.

Препараты ФСГ

Гонал Ф – альфа-фоллитропин (Мерк Сероно, Швейцария), выпускается по 75, 300, 450, 900 МЕ в виде удобной для применения и дозировки шприц-ручки.

Препараты ЛГ

Препараты, содержащие рФСГ и рЛГ

Перговерис (Мерк Сероно, Швейцария), содержит 150 МЕ ФСГ И 75МЕ ЛГ.

Триггеры овуляции (хорионические гонадотропины)

Хорагон, содержащий 1500 и 5000 МЕ (Ферринг, Германия)

Прегнил, содержащий 1500 и 5000 МЕ (МСД, США)

Профази, содержащие 2000 и 5000 МЕ (Мерк Сероно, Швейцария)

Овитрель, содержащий 6500 МЕ (Мерк Сероно, Швейцария)

Группа препаратов, позволяющих контролировать рост фолликулов, предотвращающих их несвоевременную овуляцию

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (агонисты Гн-Рг)

В протоколах ЭКО в настоящее время применяются дейли-формы агонистов, используемые для ежедневного применения. С использованием агонистов назначаются длинные и короткие протоколы стимуляции.

Диферелин – трипторелин (Бофур Ипсен, Франция). Аналог гонадотропин-рилизинг гормона. Вводится ежедневно, подкожно. Выпускается в ежедневной дозировке по 0,1. Есть депо-форма, которая применяется однократно, при определенных показаниях.

Антагонисты Гн-Рг

Используются для профилактики преждевременной овуляции. Могут назначаться по фиксированной схеме (с 6 дня стимуляции) или по гибкой схеме (зависит от размеров лидирующих фолликулов). Протоколы, в которых они используются, так и называются протоколы с антагонистами.

Оргалутран (ганиреликс) (Шеринг Плау, США) Выпускаемый в дозе 0,25 мг.

Цетротид (цитрореликс) (Мерк Сероно, Швейцария) Выпускаемый в дозе 0,25 мг и 3,0 мг.

Препараты прогестерона

Препараты прогестерона используются для поддержки лютеиновой фазы.

Утрожестан (Безен, Франция) (микронизированный прогестерон). Используется, как правило, интравагинально. Возможно использование внутрь. Выпускается в капсулах по 100 или 200 мг. Дозировка определяется лечащим врачом.

Крайнон 8%, 90 мг (Сероно, Швейцария) вагинальный гель, применяется 1-2 раз в сутки.

Прогестерон 1% или 2,5 % масляный раствор для внутримышечных инъекций.

Дюфастон (дидрогестерон). Синтетический аналог прогестерона. Используется для поддержки лютеиновой фазы.

В нашей стране также зарегистрированы и разрешены к применению гестагены Праджисан и Ипрожин, содержащие натуральный прогестерон.

Применение эстрогенов в ВРТ

Эстрогены в трансдермальных (через кожу) или пероральных (через рот) формах применяются:

Прогинова 2 мг (Дельфарм, Франция) – драже для приема внутрь.

Эстрофем 2 мг (NOVO NORDISK, Дания) – таблетки для приема внутрь.

Дивигель 0,5 и 1,0 (Орион Корпорейшн, Финляндия) – гель для наружного применения в однодозовых пакетах.

Эстрожель 2,5 мг (Besins, Бельгия) – гель для наружного применения, содержит 1,5 мг эстрадиола в тубах по 80 г с мерным шпателем.

Совет Экспертов РАРЧ (Российская ассоциация репродукции человека) рекомендует продолжить терапию эстрогенами в течение первого триместра беременности при отсутствии собственного жёлтого тела, его функциональной недостаточности или гипоплазии эндометрия.

При составлении списка препаратов, которые мы применяем в своей работе, нельзя выбрать лучший или составить универсальную схему стимуляции. В зависимости от клинической ситуации врач индивидуально подбирает лекарственный препарат и его необходимую дозу.

! Внимание! Вся информация по препаратам, представленным в этой статье, не является назначением и не может использоваться пациентами самостоятельно без назначения лечащего врача. Статья носит исключительно ознакомительный характер.

Источник

Триггер финального созревания фолликулов в программах ЭКО.

Для финального созревания именно фолликула, не только ооцита, необходима его предварительная подготовка (созревание) более чем 120±85 дней (для человека in vivo) (Goegeon, 1996), из которых клиническое значение, т.е. возможность нашего влияния сегодня, ограничивается обычно 8-15 днями (V-VIII класс по Goegeon, 1996). Чтобы произошел разрыв фолликула с выбросом зрелой яйцеклетки (овуляция) или при ЭКО был получен ооцит хорошего качества, необходима до отмены ареста мейоза триггером зрелость не только всех структур фолликула, окружающих ооцит, но и созревание цитоскелета [76], структур ооплазмы [75], определяющих развитие преэмбриона. Остановка развития зиготы ассоциируется с асинхронным созреванием ядра и цитоплазмы [27]. Cозревание ядра, переход от GV к MII или отмена ареста мейоза происходят при отделении клеток гранулезы от ооцита в примордиальном фолликуле, однако беременно сти при этом получить пока не удается. В связи с тем, что все структуры фолликула(ов) должны достичь определенной зрелости, существует проблема определения оптимальных критериев назначения триггера финального созревания фолликула(ов). Несмотря на рождение первых детей после созревания ооцитов из антральных фолликулов in vivo, определение времени триггера будет оставаться одной из задач мониторин га КОГ при ЭКО для получения оптимального количества зрелых ооцитов (MII).

Критерии назначения триггера меняются по мере накопления опыта, введения в практику с 1985 г. трансвагинального УЗИ, позже допплерометрии, изменения схем КОГ, возможности контроля ЛГ. Исторически первым критерием было определение эстрадиола (Е₂) сыворотки. Работы H. Wramsby и соавт. [100] и D. Levran и соавт. [59] предполагают возможность только гормонального контроля. И сегодня специалисты продолжают использовать одновременно ультразвуковые и гормональные критерии. После работ R. Forman и соавт. [34], M. Wikland и соавт. [98] применяют только ультразвуковые данные для назначения триггера в соответствии с общей тенденцией упрощения мониторинга КОГ. Спорным остается вопрос гормонального мониторинга (определение Е₂) при риске синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Но стремление в последние годы к снижению дозы гонадотропинов для КОГ уменьшает вероятность СГЯ, кроме того, ультразвуковой мониторинг позволяет предугадывать предрасположенность и подключать методы профилактики. Критерии введения препарата для триггера финального созревания фолликулов зависят от того, применяются ли при КОГ препараты, предотвращающие пик ЛГ. Поскольку последние десять лет в основном применяются подобные схемы (78,8% циклов в 1995 г.), основной интерес представляют критерии с применением аналогов ГнРГ.

Критерии назначения триггера финального созревания фолликулов в программе ЭКО

1.3. Допплерометрия перифолликулярного кровотока. Диаметр фолликула позволяет предсказывать зрелость ооцита, но более 20% яйцеклеток не оплодотворяют ся при оптимальных размерах фолликула и хороших показателях сперматозоидов [99]. В поисках неинвазив ного теста качества яйцеклетки проведены исследова ния перифолликулярного кровотока. Качественный параметр — систолический пик скорости перфузии фолликула в исследовании Nargund определял частоту получения ооцита, дробление и имплантационную частоту [63]. При скорости пика і 10 см/с из фолликула получали ооцит с большей имплантационной способностью [17, 63]. Количественная характеристика — поверхность васкуляризации фолликула также определяет шанс наступления беременности. Если поверхность меньше 75%, беременность не получали [17].

2. Гормональные критерии

Тактика только гормонального мониторинга осталась в прошлом [59, 100]. Со второй половины 80-х годов прошлого века в практику, в том числе ЭКО, вошла трансвагинальная сонография. Шесть лет (к 1991 г.) понадобилось группе Wikland для того, чтобы полностью отказаться от гормонального мониторинга. Многие специалисты практикуют одновремен ное использование показателей E2 и ультразвуковых данных для назначения времени введения чХГ. Это объясняется важностью биосинтеза стероидов для структурных и функциональных изменений прежде всего эндометрия. Однако для адекватного развития эндометрия необходимы пороговые значения Е₂; более высокие уровни, возможно, не улучшают характеристи ки эндометрия. Значительное число работ свидетель ствует об отсутствии или отрицательном влиянии высоких концентраций Е₂ перед назначением чХГ на эндометрий. Созревание множества фолликулов при КОГ приводит к тому, что концентрации Е₂ намного превышают физиологические. Уровень Е₂, необходимый для адекватного созревания эндометрия, следует искать в параметрах, близких к преовуляторным в спонтанном менструальном цикле, или же он может быть подсказан артифициальными циклами ЗГТ для переноса криоконсервированных, донорских эмбрионов.

Роль Е₂ в созревании структур фолликула остается неясной. В отличие от крыс у человека Е₂ не вызывает митогенную активность гранулезных клеток. Однако РНК-мессенджеры рецепторов Е₂ выявлены в ооцитах и ооцит-кумулюсном комплексе человека. M. Teissier и соавт. [87] выявлена строгая корреляция между размерами фолликулов и внутрифолликулярной концентрацией Е₂ (p 4000 пкг/мл [65], > 6000 пкг/мл [81]. Риск повышается, когда уровень Е₂ превышает 3000 пкг/мл. В этом случае около 60% специалистов [21] предпочитают отложить введение препарата для триггера на 2-3 сут без гонадотропинов (coasting или controled drift). Существуют рекомендации более раннего назначения триггера при предрасположенности к интенсивному ответу. В большинстве случаев синдром развивается как следствие агрессивной стимуляции при недооценке исходных данных. Интервал между последней инъекцией гонадотропинов и триггером без потери эффективности может быть различным: до 24 [37] или до 50 ч [53].

Препараты для этой цели можно разделить на две группы: воздействующие непосредственно на рецепторы ЛГ/чХГ и индуцирующие выброс эндогенного ЛГ и ФСГ. Классификация препаратов, используемых для триггера финального созревания фолликулов:

1.1. чХГ
1.2. Рекомбинантный ХГ
1.3. Рекомбинантный ЛГ
1.4. Рекомбинантный ФСГ
2.1. ГнРГ
2.2. Агонисты ГнРГ

1.1. Хорионический гонадотропин человека (прегнил, профази, хорагон, ХГ). чХГ в качестве триггера финального созревания фолликулов впервые был предложен в 1938 г., когда еще не предполагали, что эффект связан с ЛГ-подобной активностью и влиянием на рецепторы ЛГ [29]. Lunenfeld и соавт. (1960) получили первую беременность после триггера мочевым чХГ. Позже небольшое преимущество этих препаратов было показано для нестимулированных циклов [14], и подтверждена необходимость назначения чХГ при стимуляции, особенно в широко распространенных схемах контроля ЛГ с агонистами ГнРГ. Ранее даже предполагали, что эндогенный пик ЛГ недостаточен для того, чтобы индуцировать овуляцию [40] в стимулированном цикле. По данным J. Peluso [73], только 5% пика ЛГ достаточно для максимальной секреции прогестерона и созревания ооцитов, а 85% необходимо непосредственно для овуляции. С конца 60-х годов прошлого века дозы чХГ предлагали в диапазоне от 2000 до 10 000 МЕ. С одной стороны, высокая доза повышает риск развития СГЯ, с другой — ее недостаток приводит к получению меньшего количества ооцитов, в том числе зрелых. H. Abdalla, M. Ah-Moye [1] при введении 2000 МЕ получили 77% ооцитов, при введении 5000 МЕ — 95,5% и 10 000 МЕ — 98%. Несмотря на то, что достоверных различий при использовании доз 5000 МЕ и 10 000 МЕ не выявлено, в практике ЭКО чаще применяют 10 000 МЕ чХГ. Это прежде всего связано с опасениями несоответствия биологической активности препарата заявленной. Низкая биологическая активность препарата может быть обусловлена технологией его получения и несовершен ством тестирования серий. Физиологическому пику ЛГ наиболее соответствует внутривенное введение препарата. На практике чХГ вводят внутримышечно с учетом низкой эффективности подкожного варианта введения, основанной на исследовании фармакокинети ки подобного применения [96].

1.2. Рекомбинантный чХГ (ovidrel). Большинство специалистов сталкиваются в своей практике с недостаточной активностью мочевого препарата вплоть до крайних форм его неэффективности, упоминаемых как «синдром пустого фолликула». Биоактивность, иммунореактивность, период полураспада во многом связаны с гетерогенностью препарата: присутствием «не чХГ-продуктов», димеров чХГ, различных фрагментов a- и b-субъединиц из мочи беременных женщин. Этих и других недостатков лишены рекомбинант ные препараты. Они биологически стабильны, биоактивность их выше, следовательно, дозировка может быть меньше и точнее, что уменьшает риск СГЯ и дискомфорта от стимуляции. В настоящее время доступно одно рандомизированное многоцентровое исследование, инициированное разработчиком препарата [89]. В публикации 2000 г. приведены данные сравнения подкожного введения 250 мкг рекомбинантно го ХГ с внутримышечным введением 5000 МЕ чХГ. Достоверное преимущество рекомбинантного ХГ получено по количеству зрелых ооцитов (MII), концентрации прогестерона (и чХГ сыворотки), переносимости инъекций. Частота клинической беременности достоверно не различалась, но составила 33% против 25% [89].

1.4. Рекомбинантный ФСГ. Известно, что преовуляторный пик ЛГ сопровождается несколько меньшим подъемом уровня ФСГ, роль которого недостаточно ясна. При этом введение препаратов, влияющих только на ЛГ-рецепторы (чХГ) без присутствия ФСГ, приводит к обычным овуляторным изменениям и овуляции. Практика показывает, что для качественного окончательного созревания фолликула нет необходимости в пике ФСГ. Однако исследования на гипофизэктомированных мышах [95] и крысах [39] показали возможность овуляции, в том числе лютеинизации только гранулезных клеток, после болюсного введения ФСГ. Таким образом, у мышей и крыс ФСГ может участвовать в лютеинизации и овуляции. Подобные изменения (лютеинизация, активация плазминогена) доказаны для приматов [86]. Возможно, что ЛГ и ФСГ синергично способствуют оптимальной овуляции и лютеинизации. Кроме того, предполагается, что ФСГ может играть роль в созревании структур ядра, активируя возобновление мейоза [30].

2.1. ГнРГ и 2.2. Агонисты ГнРГ. Первые исследова ния, открывшие возможность триггера, тогда еще называемого ЛГРГ, были опубликованы в начале 70-х годов прошлого века [54, 62, 103]. Nakano получил беременность, применив триггер ЛГРГ для донорской инсеминации [62]. Первоначальная доза была 600 мкг, затем 400, 200 мкг при внутривенном и подкожном введении. В начале 70-х годов XX века данные по однократному введению ГнРГ были противоречивы, и после работ Knobil (1980) возникла практика пульсового введения ГнРГ, в том числе и для триггера. Замена аминокислот нативного ГнРГ позволила повысить устойчивость к пептидазе, усилила аффинитет, увеличив биологическую активность агонистов в 60-150 раз. Отмечено, что после однократного интраназаль ного, внутривенного, подкожного введения агонистов ГнРГ происходит выброс ЛГ и ФСГ, подобный периовуляторному. Попытки использовать синтетический ЛГРГ в качестве триггера с разным эффектом предпринимались до 1974-1975 гг. На конец 80-х годов минувшего века приходится пик исследований возможностей триггера агонистами ГнРГ в различных протоколах. Таким образом, агонисты ГнРГ стали альтернативой чХГ, обладающему только ЛГ-подобной активностью, тогда как ГнРГ вызывает эндогенный подъем уровня ЛГ и ФСГ.

Ruffie и соавт. определили эффективную дозу трипторелина в качестве триггера для ЭКО [77]. Характер пика гонадотропинов и другие клинико-лабораторные данные не различались после инъекций 0,1 и 0,2 мг трипторелина. Введение 0,05 мг препарата было достаточным для триггера, но уровень ФСГ был значительно ниже, чем после введения более высоких доз. В работе исследована динамика пика ЛГ после однократной подкожной инъекции 0,1 мг трипторелина. В течение 20 мин наблюдали быстрый подъем уровня ЛГ с максимумом через 4 ч. Уровень возвращался к исходному после 24 ч. Дополнительная инъекция или увеличение дозы приводили к большей продолжительности пика гонадотропинов, однако физиологическое значение увеличения амплитуды и продолжительности окончательно не ясны. При трехкратном использовании интраназального нафарелина в дозе 200 мкг с 8-часовым перерывом D. Imoedemhe и соавт. [48] нашли увеличение продолжительности пика гонадотропинов по сравнению с однократным назначением. Другие варианты с тем же эффектом опробованы S. Corson и соавт. (двукратное введение 400 мкг с 16-часовым перерывом) [16], D. Tulchinsky и соавт. (двукратное введение 0,5 мг лепролида с 16-часовым перерывом, подъем уровня ЛГ около 40 ч) [92]. Подобных изменений в ответ на увеличение дозы и кратности введения не выявлено J. Еmperaire и A. Ruffie [28]. Авторы предполагают, что амплитуда и продолжительность пика ЛГ во многом определяются резервом гонадотропинов гипофиза на данный день цикла. Действительно, многие работы подтверждают существенные межцикловые индивидуальные различия в характере ответа ЛГ и ФСГ на одинаковую дозу препарата. Овуляция происходит при различных пиках ЛГ примерно через 40 ч, почти как после инъекции ХГ. Применяя при подготовке к внутриматочной инсеминации в качестве триггера 0,1 мг трипторелина, мы убедились, что овуляция наступает обычно через 38-42 ч. Таким образом, несмотря на 12-20-часовое опережение выброса гонадотропинов в сравнении с подъемом уровня чХГ [30], после инъекции не отмечается тенденция к сокращению времени от введения препарата до разрыва фолликула. В практике применения агонистов ГнРГ в качестве триггера остается открытым вопрос: насколько измененный стероидогенез в периовуляторный период и лютеиновую фазу может сказаться на клинической эффективности? Пока не ясно, каким образом на эффективно сти ЭКО (т.е. наступлении беременности) могут отражаться возможное уменьшение лютеиновой фазы и драматическое снижение уровня Е₂.

В первом исследовании триггера агонистами ГнРГ после антагонистов для ЭКО, опубликованном Itskovitz-Eldor в 2000 г. [51], ни у одной из восьми пациенток с гиперответом на стимуляцию не развился СГЯ, но и не наступила беременность (один позитивный тест на чХГ). В то же время нам не встретилось ни одного сообщения о развитии тяжелого или критического СГЯ после триггера агонистами ГнРГ. На 6-м симпозиуме по аналогам ГнРГ (Женева, 2001) Olivennes представил данные рандомизированного исследования трех групп по вариантам триггера овуляции (15 пациентов в каждой группе): 0,2 мг трипторелина, 0,5 мг трипторелина и 10 000 МЕ чХГ. Предваритель ные данные не подтвердили разницы в клиническом исходе, количестве и качестве ооцитов. Уровень Е₂ и прогестерона не различался до момента пункции фолликулов [70]. В 2001 г. нами опубликовано рандомизированное сравнительное исследование агонистов ГнРГ и чХГ в качестве триггера после мультидозового протокола cetrotide 0,25 мг [55]. В исследование включены 64 цикла ЭКО, и нами не выявлено различий в клинической эффективности 0,1 мг трипторелина или 10 000 МЕ прегнила. Различия были получены только по уровню Е₂ и прогестерона на день пункции и переноса эмбрионов. При использовании в качестве триггера агонистов ГнРГ мы наблюдали меньший дискомфорт у пациенток в течение периовуляторного периода и ранней лютеиновой фазы.

Ретроспективное исследование представлено Bracero на ежегодной конференции Aмериканской ассоциации репродуктивной медицины 2001 г. [9]. В 19 циклах ЭКО с применением orgalutran 0,25 мг сравнивали триггер путем введения чХГ 10 000 МЕ и лепролида ацетатом 1 мг двукратно с 12-часовым перерывом. В обеих группах наступило по две клинические беременности. Исследования, посвященные триггеру агонистами ГнРГ, интенсивно продолжаются. На сегодня нерешенными остаются вопросы оптимальной дозы, формы введения препарата, необходимости поддержки лютеиновой фазы (сроки, препараты) и влияния триггера на риск СГЯ.

Вопрос триггера финального созревания фолликулов тесно связан с проблемой контроля ЛГ и предотвращения преждевременного пика ЛГ. Появление агонистов ГнРГ в клинической практике КОГ привело к улучшению результативности ЭКО примерно в 2 раза. В настоящее время контроль ЛГ не ограничивает ся агонистами ГнРГ. Ниже приведена возможная классификация препаратов, предотвращающих спонтанный пик ЛГ.

1. Агонисты ГнРГ: короткий, ультракороткий, длинные, супердлинный протоколы.
2. Антагонисты ГнРГ: монодозовый (Olivennes, 1997) и мультидозовый (Diedrich, Felberbaum, 1998) протоколы.
3. Антипрогестины (Messinis, 1998).
4. Антиэстрогены: селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) (Kornilov, 2001).

1. Антиэстрогены второго типа: «чистые» антиэстрогены.
2. Ингибиторы ароматазы.
3. Аттенуирующий фактор пика гонадотропинов (GnSAF).

К сожалению, после агонистов ГнРГ возможно использование в качестве триггера только препаратов чХГ или в будущем (при коммерческой доступности препарата) рекомбинантного ЛГ. Если в протоколах ЭКО использовать антагонисты ГнРГ, то кроме указанных перспективным представляется болюсное применение агонистов ГнРГ с целью индукции эндогенного пика гонадотропинов. Те же возможности сохраняются при использовании такого селективного модулятора рецепторов эстрогенов, как КЦ. В собственной практике использованы агонисты ГнРГ в качестве триггера после блокады пика ЛГ кломифенцитратом в конце стимуляции. Количество, качество, процент зрелых ооцитов не отличались от таковых при использовании в качестве триггера чХГ в аналогичной группе. Объяснение, возможно, заключается в том, что КЦ в тканях яичника проявляет себя не как антиэстроген, а как агонист рецепторов эстрогенов. Применение триггера агонистами ГнРГ после «чистых» антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы теоретически может быть ограничено антиэстрогенным влиянием на клетки гранулезы, теки и, как следствие, нарушением формирования рецепторов ЛГ. Исследование возможности триггера после введения указанных препаратов заслуживает внимания в плане физиологии формирования рецепторов ЛГ. На наш взгляд, ингибиторы ароматазы имеют большие перспективы. Теоретически, нет противоречий в применении различных вариантов триггера после блокады пика ЛГ прогестинами. Что касается аттенуирую щего фактора, то он, возможно, влияет на ответ гипофиза на ГнРГ или нарушает импульсную активность гипоталамуса по Jones [53]. Не владея вопросами фармакокинетики и фармакодинамики пока не существую щего препарата, невозможно предположить реакцию на введение агонистов ГнРГ в качестве триггера. Следует отметить, что исследования в области фолликуло генеза (включая in vitro maturation) столь интенсивны, что возможны самые неожиданные решения проблемы финального созревания фолликулов, включая созревание только ооцитов.

1. Abdalla H.I., Ah-Moye M. The effect of dose of hCG and the type of gonadotropin stimulation on oocyte recovery rates in IVF. Fertil Steril 1987; 48: 958.
2. Abdalla H.I., Baber R.J., Leonard T. et al. Timed oocyte collection in an assisted conception programme using GnRH analogue. Hum Reprod 1989; 4: 927-930.
3. Abdalla H.I., Brooks A.A., Johnson M.R. et al. Endometrial tha predictor of implantation in ovum recipients? Hum Reprod 1994; 9(2): 363-365.
4. Abramov Y., Elchalal U., Schenker J.G. An epidemic of severe OHSS; a price we have to pay? Hum Reprod 1999; 14: 2181-2183.
5. Andersen C.Y., Westergaard L.G., Figenschau Y. et al. Endocrine composition of follicular fluid comparing human chorionic gonadotrophin to a gonadotrophin-releasing hormone agonist for ovulation induction. Hum Reprod 1993; 8 (6): 840-843.
6. Battaglia C., Artini P.G., Giuini S. Colour Doppler changes and thromboxane production after ovarian stimulation with GnRH agonist. Hum Reprod 1997; 12(11): 2477-2482.
7. Bergh C., Broden H., Lundin K. et al. Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy rates of oocytes from large and small follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1912-1915.
8. Bloechle M., Schreiner T., Kuchker I. et al. Colour Doppler assesment of ascendent uterine artery perfusion in an IVF-ET programme after pituitary desensitization and ovarian stimulation with human recombinant follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1997; 12(8): 1772-1777.
9. Bracero M., Posada M. et al. Triggering ovulation with leprolid acetat instead of hCG after the use of ganirelix for IVF does not compromise cycle outcome and may prevent OHSS. ASRM 2001; O-245.
10. Buckett W.N., Bentick B., Shaw R.W. Induction of the endogenous gonadotrophin surge for oocyte maturation with intra-nasal gonadotrophin-releasing hormone analogue (busereline): effective minimal dose. Hum Reprod 1998; 13(4): 811-814.
11. Cassidenti D.L., Sauer M.V., Paulson R.J. Comparison of intermittent and continuous use of a GnRH antagonist (Nal-Glu) in IVF cycles& a preliminary report. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1806-1810.
12. Chandrasekher Y.A., Hutchinson J.S. et al. Initiation of preovulatory events in primate follicles using recombinant and native human LH to mimic the midcicle gonadotropine surge. JCEM 1994; 79: 298-306.
13. Chillik C.F., Itskovitz W., Hahn D.W. Characterasing pituitary response to a GnRH antagonist in monkeys: tonic FSH/LH secretion versus acute challenge test befor, during, after treatment. Fertil Steril 1987; 48: 480-485.
14. Claraz E., Frobert C. et al. Interet pour la pratique de l’iad de l’injection d’hCG. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1989; 18: 1049-1054.
15. Conaghan J., Dimitry E.S., Mills M. et al. Delayed human chorionic gonadotropin administration for IVF. Lancet 1989; June 10: 1323-1324.
16. Corson S.L., Batzer F.R. et al. Luteal phase after ovulation induction with HMG and one versus two doses of a superactive-LH agonist. Fertil Steril 1993; 59: 1251-1256.
17. Coulam C.B., Bustillo M., Soenksen D.M. et al. Ultrasonographic predictors of implantation after assisted reproduction. Fertil Steril 1994; 65(2): 1004-1010.
18. Damewood M.D., Shen W. et al. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1989; 52: 398-414.
19. Degh C., Broden H., Lundin K. et al. Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy rates of oocytes from large and small follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1912-1915.
20. De Koning J., Lambalk C.B. et al. Is GnRH self-priming an obligatory feature of the reproductive cycle? Hum Reprod 2001; 16(2): 209-214.
21. Delvigne A., Rozenberg S. Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients. Hum Reprod 2001; 16(12): 2491-2495.
22. Dickey R.P., Olar T.T., Curole D.N. et al. Endometrial pattern and thickness associated with pregnancy outcome after assisted reproduction technologies. Hum Reprod 1992; 7: 418-421.
23. Ditkoff E.C., Cassidenti D.L., Paulson R.J. The GnRH antagonist Nal-Glu actively blocks the LH surge but allows for resumption of folliculogenesis in normal women. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1811-1817.
24. Dubey A.K., Wang H.A., Duffy P. et al. The correlation between follicular measurements, oocyte morphology and fertilization rates in an IVF program. Fertil Steril 1995; 64: 787-790.
25. Ectors F.J., Vanderzwalmen P., Van Hoeck J. Relationship of human follicular diameter with oocyte fertilization and development after IVF or ICSI. Hum Reprod 1997; 12: 2002-2005.
26. Edwards R.G. Conception in the human female. New York: Avademic Press 1980.
27. Eichenlaub-Ritter U., Schmiady H. et al. Recurrent failure in polar body formation and premature chromosome condensation in oocytes from a human patient: indications of asynchrony in nuclear and cytoplasmic maturation. Hum Reprod 1995; 10: 2343-2349.
28. Emperaire J.C., Ruffie A. Triggering ovulation with endogenous LH may prevent the OHSS. Hum Reprod 1991; 6: 506-510.
29. Engle E.T. Uber die Zyklus Induktion exogener gonadotropinen (PMS und HCG). Arch Gynaek 1938; 166: 131-138.
30. Fauser B.C., de Jong D., Oliveness F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., van Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist cotreatment with the GnRH antagonist Ganirelix during ovarian hyperstimulation for IVF. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): in press.
31. Felberbaum R., Rabe T., Diedrich K. Gonadotrophin-releasing hormone: agonists and antagonists. In: Manual on assisted reproduction. Rabe T., Strowinski T., Diedrich K. 2nd ed. Berlin —Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 133-164.
32. Felberbaum R., Reissmann T., Kupker W. et al. Preserving pituitary response under ovarian stimulation with HMG and GnRH antagonist (Cetrorelix) in women with tubal infertility. Jeur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 61: 151-155.
33. Fishel S.B., Edwards R.G., Purdy J.M., Steptoe P.C., Webster J. Implantation, abortion, and birth after in vivo fertilization using the natural menstrual cycle or follicular stimulation with clomiphene citrate and human menopausal gonadotrophin. J in vivo Fertyl Embryo Transfer 1985; 2: 123-131.
34. Forman R., Robinson J., Egan J., Ross C. et al. Follicular monitoring and outcome of IVF in gonadotrophin-releasing hormone agonist-treated cycles. Fertil Steril 1991; 55: 567-573.
35. Fowler P.A., Sorsa T., Harris W.J., Knight P.G., Mason H.D. Relationship between follicle size and gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous cycles in women. Hum Reprod 2001; 16(7): 1353-1358.
36. Friedler S., Schenker J.G., Herman A., Lewin A. The role of ultrasonography in the evaluation of endometrial receptovoty following assisted reproductive treatments: a critical review. Hum Reprod Update 1996; 2(4): 323-335.
37. Frydman R., Cornel C., De Ziegler D., Taпeb J., Spitz I.M., Bouchard P. Prevention of premature LH and progesterone rise with a GnRH antagonist Nal-Glu in controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1991; 56: 923-927.
38. Frydman R., Cornel C., De Ziegler D., Taпeb J., Spitz I.M., Bouchard P. Spontaneous LH surge can be reliably prevented by the timely administration of a GnRG antagonist (Nal-Glu) during the late follicular phase. Hum Reprod 1992; 7: 930-933.
39. Galway A.B., La Polt P.S. et al. Recombinant FSH induces ovulation and tissue plasminogen activator expression in hypophysectomized rats. Endocrinology 1990; 5: 76-127.
40. Garcia J., Jones G.S. et al. hMG/hCG follicular maturation for oocyte aspiration: phase II. Fertil Steril 1981; 39: 174.
41. Gemzell C.A., Diczfalusy E., Tillinger K.G. Experiences with human pituitary gonadotropins. J Clin Endocrinol 1958; 18: 1333-1338.
42. Gerris J., De Vits A., Joostens M. Triggering of ovulation in HMG stimulated cycles: comparison between intravenously administered GnRH (100 and 500 ug), GnRH agonist (Buserelin 500 ug) and hCG (10 000 IU). Hum Reprod 1995; 10: 56-62.
43. Gonen Y., Balakiar H., Powell W., Casper R.F. Use of GnRH agonist to trigger follicular maturation for IVF. JCEM 1990; 71: 918-922.
44. Gonen Y., Balakiar H., Powell W., Casper R.F. Triggering ovulation by endogenous LH through administration of an LHRH agonist: the IVF model. In: Triggering of Ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? Parthenon Publishing Group 1994; 197-206.
45. Gonen Y., Calderon M., Direnfeld M. et al. The impact of sonographic assessment of the endometrium and meticulous hormonal monitoring during natural cycle in patients with failed donor artificial insemination. Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1: 122-126.
46. Howles C.M., Macnamee M.C. The endocrinology of stimulated cycle and influence on outcome. In: Mashiach S., Ben Rafael Z., Laufer N. and Schenker J.S. (eds). Advences In Assisted Reproduction Technologies. New York: Plenum Press 1991.
47. Hsueh A.J.W., Adashi E.Y., Jones P.B., Welsh T.H. Hormonal regulation of the differentiation of cultured ovarian granulosa cells. Endocrine Rev 1984; 5: 76-127.
48. Imoedemhe D., Sigue A.B. et al. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with GnRH analog after ovarian stimulation for IVF. Fertil Steril 1991; 55: 328-322.
49. Itskovitz J., Boldes R., Barlev A. et al. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analoge (Buserelin) in women andergoing ovarian stimulation for IVF. Gynecol Endocrinol 1989; 2(Suppl 1): 165-166.
50. Itskovitz J., Boldes R., Levron J. et al. Induction of preovulatory LH surge and prevention of OHSS by GnRH agonist. Fertil Steril 1991; 56: 213-220.
51. Itskovitz-Eldor J., Kol S., Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod 2000; 15(9): 1965-1968.
52. Jansen C.A.M., van Os H.C., Out H.J. et al. A prospective randomized clinical trial comparing recombinant FSH (Puregon) and HMG (Humegon) in non down-regulated IVF patients. Hum Reprod 1988; 13: 2995-2999.
53. Jones H.W., Jones G.S. Luteal phase: physiology and pharmacotherapy. In: Manual on assisted Reproduction. Berlin—Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 215-222.
54. Keller P.J. Induction of ovulation with synthetic LHRF in infertility women. Lancet 1972; 2: 570-571.
55. Kornilov N.V. Triggering after GnRH antagonist treatment for IVF: HCG versus GnRH agonists. Abstract Book of the Second World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility. Paris 2001; 57.
56. Kornilov N., Shlykova S., Ashorn R.G. et al. Protocol for prevention of premature LH surge in COS oocyte donor cycles by clomiphene versus GnRH analogues: a cross-over design trial. Hum Reprod 2001; 16: O-219.
57. Korsak V., Kamenetsky A. et al. Effect of endometrial thickness and uterine blood flow on IVF outcome. Book of abstract. VII-th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology, S-Petersburg 1999; 85.
58. Lejeune B., Degueldre M., Camus M. et al. in vivo fertilization and embryo transfer as related to endogenous luteinizing hormone rise or human chorionic gonadotropin administration. Fertil Steril 1986; 45: 377-383.
59. Levran D., Lopata A., Nayudu P.L. Analysis of the outcome of IVF in relation to the timing of human chorionic gonadotrophin administration by the duration of estradiol rise in stimulated cycles. Fertil Steril 1985; 44: 335-341.
60. Messinis I.E., Tempeleton A.A., Baird D.T. Endogenous luteinizing hormone surge in women during induction of multiple follicular development with pulsatile follicle stimulation hormone. Clin Endocrinol 1986; 24: 193-201.
61. Mordel N., Schenker J.G. Gonadotrophin-releasing hormone agonist and ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction. Hum Reprod 1993; 8(12): 2009-2014.
62. Nakano R., Katayama K. et al. Triggering of ovulation after infusion of synthetic LHRF. Fertil Steril 1974; 25: 471-477.
63. Nakano R., Kotsuji F. et al. Response to luteinizing hormon releasing factor in normal subjects and anovulatory patients. Acta Obstet Gynecol Scand 1973; 52: 171-175.
64. Nargund G., Bourne T., Doyle P. et al. Associations between ultrasound indices of follicular blood flow, oocyte recovery and preimplantation embryo quality. Hum Reprod 1996; 11: 109-113.
65. Navot D. Severe ovarian hyperstimulation syndrome. In: Textbook of assisted reproductive techniques: laboratory and cli
nical perspectives. Gardner D.K., Weissman A., Howles C.M., Shoham Z. London: Martin Dunitz 2001; 645-654.
66. Navot D., Bergh P., Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58: 249-261.
67. Nayudu L., Gook D.A., Lopata A. et al. Prediction of outcome in human IVF based on follicular and stimulation response variables. Fertil Steril 1989; 51: 117-125.
68. Nilsson L., Wikland M., Hamberger L. Simplification of the method of IVF: sonographic measurements of follicular diameter as the sole index of follicular maturity. J in vivo Fert Embryo Transf 1985; 2: 17-22.
69. Noyes N., Hampton B.S., Berkeley A. et al. Factors useful in predicting the success of oocyte donation: a 3-year retrospective analysis. Fertil Steril 2001; 76(1): 92-97.
70. Oliveness F. Induction of final oocyte maturation by a single dose of GnRH agonist after Ganirelix treatment. Gynecol Endocrinol 2001; 15: Suppl 1: 7.
71. Oliveness F., Fanchin R., Bouchard P. Triggering of ovulation via GnRH agonist in patients pretreated with a GnRH antagonist. Fertil Steril 1996; 66: 151-153.
72. Out H.J., Lindenberg S., Mikkelsen A.L. A prospective, randomized, double-blind clinical trial to study the efficacy and efficiency of a fixed dose of recombinant FSH (Puregon) in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 1999; 14: 622-627.
73. Peluso J. Role of amplitude of the gonadotropin surge in the rat. Fertil Steril 1990; 1: 150.
74. Pernarrubia J., Balasch J., Fabregues F. et al. Human chorionic gonadotrophin luteal support overcomes luteal phase inadequacy after gonadotrophin-releasing hormone agonist-induced ovulation in gonadotrophin-stimulated cycles. Hum Reprod 1998; 13 (12): 3313-3318.
75. Plancha C.E. Oocyte maturation in mammals: experience from the hamster model. In: Abstract book of ESHRE Campus: Mammalian oogenesis and folliculogenesis: in vivo and in vivo approaches. Lisbon 2001; 29-41.
76. Plancha C.E., Albertini D.F. Hormonal regulation of meiotic maturation in the hamster oocyte involves a cytoskeleton mediated process. Biol Reprod 1994; 51: 852-864.
77. Ruffie A., Emperaire J.C., Simonnet C. Effect of triptorelin on gonadotropin secretion during the late follicular phase. In: Triggering of Ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? Parthenon Publishing Group 1994; 221-226.
78. Salha O., Nugent D., Dada T. The relationship between follicular fluid aspirate volume and oocyte maturity in IVF cycles. Hum Reprod 1998; 13: 1901-1906.
79. Scholtes M.C.W., Zeilmaker G.H. Blastocyst transfer in day-5 embryo transfer depends primarily on number of oocytes retrieved and not on age. Fertil Steril 1998; 69: 78-83.
80. Shalev E., Geslevich Y., Ben-Ami M. Induction of pre-ovulatory luteinizing hormone surge by gonadotrophin-releasing hormone agonist for women at risk for developing the ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1994; 9(3): 417-419.
81. Sher G., Salem R., Feinman M., Dodge S. et al. Eliminating the risk of life-endangering complications following overstimulation with menotrophin fertility agents: a report on women undergoing IVF and embryo transfer. Obstet Gynecol 1993; 81: 1009-1011.
82. Simonetti S., Veeck L.L., Jones H.W. Correlation of follicular fluid volume with oocyte morphology from follicles stimulated by human menopausal gonadotrophin. Fertil Steril 1985; 44: 177-190.
83. Steer C., Campbell S. et al. The use of transvaginal color flow imaging after IVF to identify optimum uterine conditions before embryo transfer. Fertil Steril 1992; 57(2); 372-376.
84. Sundstrom P. Establishment of a successful pregnancy following IVF with an endometrial thickness of no more than 4 mm. Hum Reprod 1998; 13(6): 1550-1552.
85. Tan S.L., Campbell S., Balen A. et al. A prospective randomised study of the optimum timing of human chorionic gonadotropin administration after pituitary desensitization in IVF. Fertil Steril 1992; 57: 1259-1264.
86. Tapanainen J.S., La Polt P.S. et al. Induction of ovarian follicle luteinization by recombinant FSH. Endocrinology 1993; 133: 2875-2880, 1259-1264.
87. Teissier M.P., Chable H. et al. Comparison of follicle steroiodogenesis from normal and polycystic ovaries in women undergoing IVF: relationship between steroid concentrations, follicle size, oocyte quality and fecundability. Hum Reprod 2000; 15(12): 2471-2477.
88. Tekay A., Martikainen H., Jouppila P. Blood flow changes in uterine and ovarian vasculature, and predictive value of transvaginal pulsed colour Doppler ultrasonography in an IVF programme. Hum Reprod 1995; 10(3): 688-693.
89. The European recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group. Induction of final follicular maturation and early luteinization in women undergoing ovulation induction for assisted reproduction treatment — recombinant HCG versus urinary HCG. Hum Reprod 2000; 15: 1446-1451.
90. The European recombinant LH Study Group. Recombinant human LH is as effective as, but safer than urinari hCG in inducingfinal follicular maturation and ovulation in IVF procedures: resalts of a multicenter double-blind stady. JCEM 2001; 86: 2607-2618.
91. Triggering of ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? The Proceedings of an international symposium held under the auspices of the French Endocrinology Society. Edited by J.C. Emperaire. 1994; 288.
92. Tulchinsky D., Nash H. et al. A pilot study of the use of GnRH analog for triggering ovulation. Fertil Steril 1991; 55: 644-646.
93. Urbancsek J., Rabe T., Strowitzki T. Ovarian stimulation for IVF: past and present. In: Manual on assisted reproduction. Rabe T., Strowinski T., Diedrich K. 2nd ed. Berlin—Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 165-195.
94. Van der Meer S., Gerris J., Joostens M. et al. Triggering of ovulation using a gonadotrophin-releasing hormone agonist does not prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1993; 8(10): 1628-1631.
95. Wang X.N., Greenwald G.S. Human chorionic gonadotropin or human recombinant FSH-induced ovulation and subsequent fertilization and early embryo development in hypophysectomized FSH-primed mice. Endocrinology 1993; 132: 2009-2016.
96. Weissman A., Lurie S., Zalel Y., Goldschmit R. et al. Human chorionic gonadotropin: pharmacokinetics of subcutaneous administration. Gynec Endocrinol 1996; 10: 273-276.
97. Whelan J.G., Vlahos N.F. The OHSS. Fertil Steril 2000; 73: 883-896.
98. Wikland M., Borg J., Hamberger L. et al. Simplification of IVF: Minimal monitoring and the use of subcutaneous highly purified FSH administration for ovulation induction. Hum Reprod 1994; 9: 1430-1436.
99. Witmaack F.M., Kreger D.O., Blasco L. et al. Effect of foolicular size on oocyte retrieval, fertilization, cleavage, and embryo quality in IVF cycles: a 6-year data collection. Fertil Steril 1994; 62(6): 1205-1210.
100. Wramsby H., Sundstrom P., Liedholm P. Pregnancy rate in relation to number of cleaved eggs replaced after IVF in stimulated cycles monitored by serum levels of oestradiol and progesterone as sole index. Hum Reprod 1987; 2: 325-328.
101. Yussman M.A., Taymor M.L. Serum levels of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone and of plasma progesteron related to ovulation by corpus luteum biopsy. J Clin Endocrinol Metab 1970; 30: 396-399.
102. Zaidi J., Pittroff R., Shaker A. et al. Assessment of uterine artery blood flow on the day of human chorionic gonadotrophin administration by transvaginal color Doppler ultrasound in an IVF program. Fertil Steril 1996; 65: 377-381.
103. Zarate A., Canales E.S., Shally A.V. et al. Successeful induction of ovulation with synthetic LHRH in anovulatory infertility. Fertil Steril 1972; 23: 672-674.

Источник