ткид болезнь что такое

Ткид болезнь что такое

Больные с комбинированными нарушениями гуморального и клеточного иммунитета страдают тяжелыми, часто оппортунистическими инфекциями, которые без трансплантации костного мозга приводят к смерти в грудном возрасте. Считается, что распространенность таких дефектов невелика. Однако их истинная частота неизвестна, так как скрининг новорожденных на какое-либо из этих нарушений не проводится. Не исключено, что многие случаи смерти от инфекций в грудном возрасте связаны именно с комбинированными нарушениями иммунитета.

В основе синдромов тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) лежат мутации различных генов, приводящие к выпадению всех адаптивных иммунных реакций, а в некоторых случаях и к отсутствию NK-клеток. Для этих синдромов характерны наиболее тяжелые нарушения иммунитета.

Патогенез тяжелого комбинированного иммунодефицита

В типичных случаях тимус очень маленький и весит менее 1 г. Обычно он остается в области шеи, содержит крайне мало клеток, граница между корковым и мозговым веществом в нем неразличима, тельца Гассаля отсутствуют. Эпителий тимуса сохранен. В фолликулярной и паракортикальной областях селезенки лимфоциты практически отсутствуют. Лимфатические узлы, миндалины, аденоиды и пейеровы бляшки либо отсутствуют, либо в значительной степени недоразвиты.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефицита. Уже в первые месяцы жизни у больных возникают понос, пневмония, средний отит, сепсис и кожные инфекции. Вначале ребенок растет нормально, но понос и инфекции приводят к его резкому истощению. Такие оппортунистические инфекции, как Candida albicans, P. carinii, ветряная оспа, корь, парагрипп 3, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, аденовирус и БЦЖ, оказываются смертельными.

Чужеродные ткани у больных не отторгаются, что создает опасность реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной проходящими через плаценту материнскими Т-лимфоцитами, а также Т-лимфоцитами, присутствующими в необлученных препаратах крови или аллогенном костном мозге.

С самого рождения отмечается лимфопения (

Источник

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов:

При большинстве форм ТКИД Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); количество В-клеток и/или естественных клеток-киллеров (НК) может быть низким или отсутствовать (В-; НК-) или высоким или нормальным (В) + ; НК + ), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.

Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозин дезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.

Мутации гена 1-2, активирующего рекомбинацию ( RAG1 или RAG2) представляют собой фенотип T-B-NK + SCID.

Синдром Оменна является еще одним фенотипом T-B-NK + SCID. Он, как правило, является результатом дефекта аллели RAG и, следовательно, его обычно относят к атипичным ТКИД. Это аутосомно-рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID). Часто уровни IgA, IgG и IgM низкие при повышенном IgE и эозинофилии. Эти пациенты, обычно, имеют различную степень лимфопении с низким количеством Т- и В-клеток, а также воспаление и лимфаденопатию.

Клинические проявления

Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.

Диагностика

Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC)

Наличие персистирующих инфекций

Уровень лейкоцитов в крови

Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.

Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.

Диагноз ставится на основании наличия:

Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов

Отсутствия пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой. Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [ DCLRE1C]).

Генетическое исследование родственников не рекомендуется, за исключением родственных доноров, родившихся после постановки диагноза.

Лечение

Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)

Генная терапия ТКИД с дефицитом AДA

Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.

90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови (лейкемиях. Прочитайте дополнительные сведения от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Если невозможно подобрать HLA-идентичный сибс, используется гаплоидентичные гемопоэтические стволовые клетки одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 месяцев, выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96%. Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т. к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.

Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация костного мозга, вводят полиэтиленгликоль – модифицированный бычий АДА, один или два раза в неделю.

При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-кпеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. Применение генной терапии для других форм ТКИД находится на стадии исследования.

Основные положения

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.

Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоци­тов в ответ на митогены.

Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.

В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.

Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.

Если для пациентов с ТКИД с дефицитом AДA не применялась трансплантация костного мозга, используют замену AДA, а в некоторых случаях генную терапию.

Источник

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Общая информация

Краткое описание

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность-ТКИН) – генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.

Категории пациентов: дети 0-2 года.

Шкала уровня доказательности:

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования [2].

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-3,5,7]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель [3,5].

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии [2, 5-7].

Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;
· увеличение печени и селезенки;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.

Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).

Диагностический алгоритм: (схема)

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,4] (УД – В)

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG [2];
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) [2];
· микробиологические исследования – посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) [2];
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН – АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен [4].

Инструментальные исследования [2]:
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов ( в качестве потенциальных доноров).

Источник

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей. Клинические рекомендации.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей

Оглавление

Ключевые слова

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Список сокращений

AР — аутосомно-рецессивный тип наследования

АТГ — антитимоцитарный глобулин

АХЗ — анемии хронических заболеваний

БЦЖ — бацилла Кальметта–Герена

ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КИН — комбинированная иммунная недостаточность

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

РФ — Российская Федерация

СДД — синдром ДиДжорджи

США – Соединенные Штаты Америки

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

XС — X-сцепленный тип наследования

ЦВК — центральный венозный катетер

ЦНС — центральная нервная система

CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки

CРБ — C-реактивный белок

eADA — эритроцитарная аденозиндезаминаза

EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр

GPPs — good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

JAK3 — Janus киназа-3

SIGN 50 — Scottish Intercollegiate Guidelines Network

TAP — transporter associated protein

WHN — winged helix nude С

ZAP — zeta associated protein

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Полимеразная цепная реакция — метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, когда для проявления болезни мутация гена, локализованного в аутосоме, должна быть унаследована от обоих родителей. Мутация проявляется только в гомозиготном состоянии, то есть тогда, когда обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, являются повреждёнными. Если мутация находится в гетерозиготном состоянии, и мутантному аллелю сопутствует нормальный функциональный аллель, то аутосомно-рецессивная мутация не проявляется (носительство).

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

TREC – кольцевые фрагменты ДНК, образующиеся при развитии Т лимфоцитов в тимусе, в частности, в процессе формирования Т клеточного рецептора. Их концентрация в крови отражает эффективность тимопоэза. Используется для скрининга Т клеточных иммунодефицитов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) — генетически обусловленный (первичный) иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК- лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и, в отсутствие патогенетической терапии, смерти в первые два года жизни 2.

1.2 Этиология и патогенез

Рисунок 1. Частота обнаружения различных дефктов при ТКИН.

Как известно, Т лимфоциты являются основными эффекторными и регуляторными клетками специфического иммунитета. В их отсутствие страдают функции противомикробного, противовирусного иммунитета, нарушается формирование аутотолерантности. Даже в случаях присутствия у больных В лимфоцитов, функция специфического антителообразования также значительно страдает, так как для ее осуществления необходимо взаимодействие Т и В лимфоцитов [3].

1.3 Эпидемиология

Частота рождения пациентов с ТКИН составляет 1:58 000 новорожденных (1:46 000-1:80 000), среди больных преобладают лица мужского пола [4,5].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Комбинированные иммунодефициты (D81):

1.5 Классификация

По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), выделяют 2 группы ТКИН, в зависимости от наличия или отсутствия В- лимфоцитов: Т-В- и T-B+ [6,7]. Эти две большие группы могут быть также подразделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия NK клеток: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK- (табл.1).

Клиническая картина заболевания практически не зависит от генетической формы ТКИН.

Комбинированный иммунодефицит

наследования

Клинические особенности

Циркулирующие лимфоциты

Т-В+ ТКИН

Нормальные gd Т- клетки

Отсутсвие gd Т- клеток

Отсутсвие gd Т- клеток

Отсутсвие gd Т- клеток

Снижение функции NK клеток

Т-В-ТКИН

Дефицит AK2 (Ретикулярная дисгенезия)

Гранулоцитопения тромбоцитопения, глухота

Нарушение VDJ рекомбинации

Нарушение VDJ рекомбинации

Повышенная чувствительность к радиации, микроцефалия, задержка развития, аутоиммунитет, гранулемы

Повышенная чувствительность к радиации

Повышенная чувствительность к радиации, микроцефалия, задержка развития

Дефицит ДНК-лиагазы IV

Повышенная чувствительность к радиации, микроцефалия, задержка развития

Расширение костно-хондральных сочленений, неврологическая симптоматика, нарушение слуха

Таблица 1. Тип наследования и иммунологические нарушения при основных формах тяжелой комбинированной иммунной недостаточности

2. Диагностика

Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ТКИН необходима комбинация признаков [7]:

2.1 Жалобы и анамнез

Родители больного как правило предъявляют жалобы на появившийся с первых месяцев жизни жидкий стул, отсутствие прибавки в весе, трудно поддающиеся лечению пеленочный дерматит и молочница во рту. Иногда родители сообщают об одной или нескольких перенесенной тяжелых инфекциях (пневмония, сепсис), но нередко первая же респираторная инфекция протекает настолько тяжело, что наводит на мысль об иммунологической недостаточности 1.

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диареи, грибковых поражений кожи и слизистых, пневмонии и инфекций других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 3-4 мес после вакцинации [8].

2.2 Физикальное обследование

Пациенты с ТКИН обычно отстают в массе с первых месяцев жизни. У больных с ТКИН нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного на момент обращения очага инфекции. Однако нередко бывает и обратная ситуация — отсутствие температурной реакции на тяжелую, генерализованную инфекцию.

Важно обратить внимание на наличие кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи). В случае предшествующего переливания пациентам необлученной эритроцитарной массы или при приживлении материнских лимфоцитов (материнский химеризм) возможна пятнисто-папулезная полиморфная сыпь, свидетельствующая о наличии реакции трансплантат против хозяина. Необходимо осмотреть левое плечо в месте вакцинации БЦЖ для исключения локального БЦЖита и остальные кожные покровы на предмет инфильтративных полиморфных элементов (генерализованный БЦЖит) [8].

В целом для больных ТКИН характерна гипоплазия периферической лимфоидной ткани, однако в случае БЦЖита может отмечаться подмышечная лимфаденопатия слева.

Пневмонии при ТКИН нередко имеют этиологию P.carinii. Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислородом, обилием крепитирующих хрипов.

Увеличение печени отмечается нередко как проявление токсического гепатита при дефектах пуринового обмена, печеночной формы РТПХ [9, 10].

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется общий анализ крови 12.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: У больных с ТКИН нередко отмечается лимфопения, может отмечаться анемия хронического воспаления.

Рекомендуется определение биохимических показателей крови (мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), а также парциального давления кислорода (рО2) 12.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Коментарии: Определяются для оценки поражения органов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Коментарии: В большинстве случаев у больных с ТКИН с первых месяцев жизни выявляется гипогаммаглобулинемия. Однако, учитывая низкие возрастные нормы у детей первого года жизни, оценка уровня иммуноглобулинов нередко является малоинформативной в постановке диагноза ТКИН. Не стоит забывать также, что высокие уровни IgG в первые месяцы жизни обусловлены персистенцией материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно, и могут иметь место у младенцев с ТКИН. Даже при нормальной концентрации иммуноглобулинов при ТКИН их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: При проведении фенотипирования значительное снижение Т лимфоцитов встречается при всех формах ТКИН, однако число В- лимфоцитов и НК-клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН.

Также нормальное или близкое к номральному число Т лимфоцитов отмечется при материнском химеризме. Эти лимфоциты имеют фенотип клеток памяти CD3+CD4+CD45RO+.

Для всех вариантов ТКИН характерно значительное снижение пролиферативной активности лимфоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: TREC являются критерием эффективности продукции Т лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН независимо от генетического дефекта.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

В случаях наличия подозрительных симптомов необходимо исключать делецию короткого плеча 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) методом FISH.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Серологические исследования у больных с ТКИН не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Так как скорейшее проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ТКИН является единственным условием сохранения жизни этим больным, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза ТКИН.

2.4 Инструментальная диагностика

Компьютерная томография легких необходима для оценки поражения этого органа. Интерстициальные поражения легких, характерные для ТКИН, не могут быть в полной мере оценены с помощью рентгенографии легких, поэтому КТ легких должно проводиться даже при нормальной рентгенограмме.

Всем больным показано проведение ультразвукового исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.

2.5 Иная диагностика

В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с ТКИН необходим осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе. При поражении легких проводится бронхо-альвеолярный лаваж, при поражении ЦНС – люмбальная пункция, с последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред.

Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:

? другими (синдромальными) комбинированным иммунодефицитами, в первую очередь синдромом ДиДжорджи [3] (для которого характерно сочетание разной степени выраженности симптомов: особенности строения лицевого скелета, морфологии ушных раковин, расцепление твердого и мягкого неба, гипокальцемия вследствие гипотрофии паращитовидных желез, коно-трункальные пороки сердув, другие пороки развития, отставание в умстенном развити);

? септическим состоянием, при котором нередко отмечается транзиторная глубокая лимфопения;

? дефектами лимфатических сосудов, в первую очередь лимфангиэктзии кишечника, при которых нередко отметается лимфопения, гипогаммаглобулинемия и гипоальбуминемия.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ТКИН являются неотложным состоянием в педиатрии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ-инфекция требует назначения длительной интенсивной терапии не менее, чем 3 противомикобактериальными препаратами. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия по чувствительности.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: У больных СО лечение проводится еженедельно в дозе 400–600 мг/кг. Для лечения тяжелых инфекций применяется ВВИГ в дозе 1 г/кг, при лечении септических состояний – ВВИГ, обогащенный IgM ( Иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA] ) в дозе 3 мл/кг в сутки 2-5 введений.

3.2 Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Цель лечения: спасение жизни пациента.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Если ТКИН диагностирована в течение первого месяца жизни, до наступления инфекционных осложнений, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (ТГСК) обеспечивает выживание более 90% пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает – до 40-50%. В любом случае, проведение ТГСК является единствнным куративным методом лечения у больных с ТКИН, без проведения ТГСК смертность составляет 100% в первые 12-18 мес жизни12.

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемы в конкретном центре. В зависимости от инфекционного статуса и развившихся осложнений определяется наличие и интенсивность кондиционирования. При отсутствии совместимого родственного донора результаты гаплотрансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако проведение гаплотрансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного трансплантация от родителей является предпочтительной [13].

3.3 Хирургическое лечение

Проводится по показаниям, в зависимости от осложнений.

3.4 Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии при некоторых формах ТКИН [17,18].

4. Реабилитация

С момента постановки диагноза и до начала восстановления иммунной функции после ТГСК больной должен находиться в стационаре, специализирующемся на ведении больных с ТКИН.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях ТКИН.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках при Х-сцепленном типе наследования. При Х-сцепленном типе наследования необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика показана только в близкородственном браке. В других случаях риск заболевания у детей больного составляет менее 0,1%. Все дети больного при аутосомно-рецессивном типе наследования и все дочери больного при Х-сцепленном типе наследования являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Средняя продолжительность жизни больных ТКИН без проведения ТГСК в настоящий момент составляет 7 месяцев.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерий качества

Значение

Выполнена оценка необходимости в ургентных медицинских мероприятиях (искусственная вентиляция легких)

Выполнено определение иммуноглобулинов сыворотки крови, специфических поствакцинальных антител, фенотипирование лимфоцитов крови

Выполнено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР (с учетом иммунодефицита и неинформативности серологических методов обследования)?

Выполнено молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов

Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов, не зависимо от уровня иммуноглобулина G

Пациент и его семья проинформированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания

Проведено семейное генетическое консультирование пациента

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи общей практики 31.08.54.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

Приложение В. Информация для пациентов

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) — генетически обусловленный заболевание, в основе которого лежит тяжелейший дефект иммунитета. Заболевание характеризуется тяжелыми инфекциями вирусной и бактериальной природы и, в отсутствие трансплантации стволовых клеток, смертью в первые два года жизни.

На фоне тяжелых инфекций наблюдается отставание в физическом и моторном развитии. Следует помнить, что даже при наличии ТКИН у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение нескольких месяцев они могут расти и развиваться нормально. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать симптомы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), называемой в этом случае материнско-фетальной РТПХ. Она проявляется в основном в виде кожной сыпи и\или поражения печени, кишечника.

ТГСК является единственным способом сохранить пациенту жизнь. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем.

Риски рождения других детей с ТКИН в данной семье составляют примерно 25%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационнной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.

Источник