тиоктовая кислота при рассеянном склерозе зачем
Симптоматическая терапия рассеянного склероза
Опубликовано в журнале:
ConsiliumMedicum »» Том 4/N 2/2002
М.Л.Демина, Н.Ф.Попова
Московский городской центр рассеянного склероза; кафедра неврологии и нейрохирургии (зав. – акад. РАМН проф. Е.И.Гусев) РГМУ, Москва
Своевременное и адекватное назначение симптоматической терапии при рассеянном склерозе (PC) имеет не менее важное значение, чем патогенетическое лечение. Основными задачами симптоматической терапии являются: уменьшение выраженности остаточных неврологических симптомов при различных типах течения PC или полная компенсация этих симптомов, иными словами — уменьшение инвалидизации; предупреждение осложнений (пролежни, вторичные инфекции, образование контрактур, вегетативно-трофических нарушений); максимально долгое сохранение способности больного к профессиональной деятельности или самообслуживанию в быту, к социальной активности, привычному образу жизни.
Симптоматическая терапия является одним из разделов комплексной медицинской реабилитации больных PC — медикаментозная реабилитация. Главными принципами СТ являются, на наш взгляд, во-первых, индивидуальный подход (выбор лекарственного препарата, дозы, схемы введения); во-вторых, комплексность (сочетание симптоматических препаратов с немедикаментозными методами реабилитации); в-третьих, обеспечение обязательного необходимого контроля за проводимым лечением (клинические, инструментальные и лабораторные методы).
Симптоматическая терапия назначается при выявлении у больного неврологических или других симптомов, оказывающих существенное негативное влияние на повседневную жизнь больного или могущих принести вред здоровью больного в будущем. Наиболее часто требуют коррекции следующие симптомы:
1. Нарушение двигательных функций (параличи, спастичность, тремор, атаксия и др.).
2. Нарушение поверхностной и глубокой чувствительности. Боль.
3. Нарушение функций тазовых органов и сексуальные расстройства.
4. Пароксизмальные состояния.
6. Нарушения высших психических функций, расстройства эмоционально-волевой сферы.
7. Синдром хронической усталости.
8. Нарушение эндокринных функций. Остеопороз.
9. Болезни внутренних органов и крови.
10. Артрозы, контрактуры.
11. Вегетативно-трофические нарушения.
В данной статье мы остановимся на основных, наиболее изученных и часто встречающихся синдромах нарушения функций нервной системы, требующих коррекции у больных РС.
Симптоматическое лечение нарушений двигательных функций
Симптоматическое лечение нарушений двигательных функций (парезов, спастичности, атаксии) включает комплекс медикаментозных и физических средств. Проведение курсов патогенетической терапии, включающей сосудистые и метаболические препараты, способствует улучшению проведения нервных импульсов по демиелинизированным волокнам и уменьшению двигательных нарушений. Эти препараты хорошо известны: пирацетам, пиритинол, церебролизин, отдельные аминокислоты (глютаминовая кислота, митионин, глицин). При этом очень важны адекватные суточные курсовые дозы. Назначают также ангиопротекторы и антиагреганты, ингибиторы протеолиза. В последние годы стал широко применяться препарат корнитина хлорид 10 мл внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора 1 раз в день. Всего проводится 2 курса по 10 капельниц с интервалом между курсами в 2 нед. Положительный эффект оказывают курсы антиксидантных препаратов, таких как препараты альфа-липоевой кислоты, витамина Е и др.
В комплекс лечения включаются средства, стимулирующие процессы тканевого обмена, – витамины группы В, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, бета-каротин, поливитамины, биогенные стимуляторы (солкосерил).
Имеются публикации, в которых показано уменьшение выраженности двигательных нарушений при использовании блокаторов кальциевых каналов: 4-аминопиридина и 3,4-диаминопиридина, но одновременно отмечается высокий процент побочных эффектов (головокружение, атаксия).
Положительное влияние на двигательные пирамидные расстройства оказывает даларгин (синтетический аналог лейэнкефалина) в дозе 1 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, однако он усиливает мозжечковые дисфункции.
Тяжелым ослабленным больным с нарушением функций дыхания и глотания, с выраженной гипотрофией мышц возможно назначение анаболических стероидов: ретаболил 1,0 мл 5% раствора (50 мг) 1 раз в 2 нед, на курс 8–10 инъекций. Этой же категории больных при отсутствии выраженной спастичности и гиперкинезов можно назначать прозерин и другие антихолинэстеразные препараты (амбенония хлорид) внутрь или подкожно в небольших дозах: прозерин внутрь 10 мг 2 раза в день или 0,5 мл 0,05% раствора подкожно.
Всем больным РС независимо от глубины неврологического дефицита и длительности заболевания необходимы занятия лечебной физкультурой. Комплекс упражнений и число процедур в день подбираются индивидуально с учетом степени инвалидизации больных.
Спастичность
О лечении спастичности при РС написано много, но, к сожалению, в арсенале врача остается до настоящего времени ограниченное число препаратов:
Больным РС с повышенным по спастическому типу мышечным тонусом назначается один из указанных препаратов в индивидуальной дозе. Подбор дозы осуществляется в течение 2–3 нед, начиная с наименьшей (1/2 часть суточной дозы), с постепенным увеличением до появления клинического эффекта, т.е. когда мышечный тонус снижается, но при этом не нарастает слабость в паретичных мышцах.
При отсутствии эффекта от максимальных суточных доз можно сочетать миорелаксанты с препаратами других фармакологическх групп: транквилизаторами, препаратами бензодиазепинового ряда (обязательно уточнять совместимость препаратов!). В нетяжелых случаях последнюю группу можно применять самостоятельно. И, напротив, у тяжелых, обездвиженных больных с высоким мышечным тонусом возможно применение препаратов периферического мышечного действия, таких как, например, дантролен в индивидуальной дозе, варьирующей от 50 до 300–400 мг в сутки.
С 1985 г. применяется токсин ботулизма типа А. Он является блокатором высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны холинергических синапсов: при внутримышечном (в спазмированную мышцу) введении препарат блокирует нервно-мышечную передачу, оказывая локальное миорелаксирующее действие. Основными показаниями к его применению являются гемифасциальный спазм и фокальные дистонии (блефароспазм, цервикальная дистония – спастическая кривошея, писчий спазм и др.). В настоящее время показания к применению ботокса расширены и спастичность при РС является одним из них.
Сегодня проходит III стадия клинических испытаний двойным слепым плацебо-контролируемым методом ботулотоксин А для лечения спастичности приводящих мышц бедра у больных РС.
И, безусловно, каждому больному РС со спастичностью назначается лечебная физкультура. Упражения должны быть направлены на расслабление и растяжение мышц.
Нарушение поверхностной и глубокой чувствительности у больных РС
Нарушение поверхностной или глубокой чувствительности больных РС встречаются в 65–92% случаев, которые могут носить самый разнообразный характер, быть постоянными и непостоянными. Нарушения поверхностной чувствительности возможны по типу гипестезий, гиперестезий, дизестезий. Очень часто больные не могут правильно описать свои ощущения и нарушения чувствительности обозначают словом «онемение», а при детальном анализе выясняется, что под этим термином подразумеваются такие состояния, как дизестезии в стопах и конечных фалангах пальцев рук либо гиперестезии по типу «стягивания», «покалываний», а тактильную гипестезию обозначают следующим образом: «ощущение, будто рука в перчатке или покрыта тонкой бумагой». Значительно реже выявляются истинные выпадения поверхностной чувствительности.
Боль – нередкий синдром при PC. Чаще больные жалуются на боль в различных отделах позвоночника, что может быть связано с остеохондрозом, темпы прогрессирования которого нарастают при нарушении и перераспределении тонуса мышц осевого скелета на фоне параличей и спастики. Болезненными ощущениями в мышцах и суставах может сопровождаться спастичность, а также приступы унилатеральных тонических спазмов. Таким образом, при жалобах больного на боль, в каждом случае необходимо уточнить генез этого синдрома.
Нарушения глубокой чувствительности проявляются снижением суставно-мышечного чувства в подавляющем большинстве случаев в нижних конечностях, редко – в верхних, а также снижением вибрационной чувствительности.
Какого-либо специфического лечения чувствительных нарушений в настоящее время нет. Однажды возникнув, этот симптом может сохраняться длительное время, и больные постепенно к нему адаптируются; в других случаях нарушения чувствительности носят приходящий характер и могут полностью регрессировать под влиянием патогенетического лечения. Нарушения поверхностной чувствительности существенно уменьшаются на фоне курсов сосудисто-метаболической терапии. Имеются работы, в которых показан регрес симптомов нарушения поверхностной чувствительности (гипо- и гиперестезии) в результате применения тиоктовой кислоты 600 мг в сутки внутривенно капельно в течение 20 дней.
Пароксизмальные состояния при рассеянном склерозе
Пароксизмальные состояния при PC встречаются, по данным различных авторов, у 5–17% больных. Условно их разделяют на пароксизмальные состояния эпилептического и неэпилептического генеза. Подобное разделение на эти группы связано с морфологией поражения мозга. Большинство исследователей этого вопроса считают, что эпилептические пароксизмы у больных PC возникают при близком расположении бляшки к коре головного мозга и ее влиянии на кору. Неэпилептические пароксизмы – при нарушении функционального состояния осевого цилиндра демиелинизированного нервного волокна.
Клиническая картина пароксизмальных состояний при РС характеризуется следующими симптомами:
Провоцирующим моментом этих состояний могут быть эмоциональное и двигательное напряжение. Общим для этих симптомов является их кратковременность. У большинства больных каждый пароксизм продолжается от 30 с до 1–2 мин с последующим полным восстановлением возникшего симптома. Как правило, пароксизмальные состояния неэпилептического генеза наблюдаются у больных с неглубокой выраженностью неврологического дефицита в виде умеренной мозжечковой или пирамидной недостаточности. Пароксизмальные состояния эпилептического генеза по клинической картине идентичны генерализованным или парциальным судорожным эпилептическим припадкам. У части больных припадки диагностируются до развития клинической картины и постановки диагноза РС. В других случаях припадки появляются у больных с достоверным РС в различные сроки от начала заболевания.
Болезненные тонические спазмы клинически проявляются как кратковременные тонические сокращения мышц конечностей, сопровождающиеся интенсивной болью. При этом происходит сгибание в локтевом и лучезапястном суставах и приведение руки к туловищу и разгибание в бедренном и коленном суставах ноги. Иногда вовлекается лицевая мускулатура. Изолированные тонические спазмы мышц лица обозначаются как гемифасциальные спазмы и лицевые миоклонии. Как правило, тонический спазм бывает односторонним, реже – с двух сторон.
Острая пароксизмальная дизартрия с атаксией – это приступ кратковременной потери речи по типу мозжечковой дизартрии, сопровождающийся статической или динамической атаксией.
Пароксизмальный конвергенционный спазм – тоническое сокращение глазодвигательных мышц с установкой глазных яблок по типу сходящегося косоглазия. Остальные неэпилептические пароксизмальные состояния связаны с дисфункцией органов чувств: потеря слуха, острые сенсорные пароксизмы, кашель, зуд, дизестензии, парестезии и др.
До сегодняшнего дня остается дискутабельным вопрос, расценивать ли невралгию тройничного нерва у больных PC как синдром PC или как самостоятельное сопутствующее заболевание. По своей сути это – пароксизмальное состояние, поэтому мы посчитали возможным упомянуть его в данном разделе симптоматической терапии PC.
Для лечения пароксизмальных состояний успешно применяются противосудорожные препараты, чаще других – карбамазепин 0,2–0,4 г 1–2 раза в день. Обычно этого бывает достаточно и через 6–8 нед лечения приступы не возобновляются, однако части больным приходится принимать препарат более длительно.
При неэффективности данной терапии можно применять другие противосудорожные препараты.
Эпилептические пароксизмальные состояния при PC лечатся как эпилепсия. Больной должен наблюдаться у эпилептолога, доза антиконвульсантов подбирается индивидуально с учетом вида и частоты возникновения припадков.
Остеопороз
Больные PC относятся к группе риска развития остеопороза по нескольким причинам: преобладание женского пола, ограничение двигательной активности, частые падения и, что наиболее важно, частое использование кортикостероидных гормонов.
При PC остеопороз изучен недостаточно. Имеется лишь несколько отдельных сообщений, посвященных этому вопросу. Известно также, что одним из факторов развития остеопороза является дефицит витамина D3. Сам витамин D3 является биологически инертной молекулой. В процессе его гидроксилирования в печени, а затем в почках он превращается в активный гормон 1,25-дигидроксивитамин D3. Процесс преобразования неактивного витамина D3 в активный гормон связан с кальцием и фосфором. Исследования уровня гормонов 25-гидроксивитамина D3 и 1,25-дигидроксивитамина D3 у женщин, больных РС, выявило дефицит витамина D3 у 1/3 больных (
Тиоктовая кислота при рассеянном склерозе зачем
Самарский областной центр демиелинизирующих заболеваний, Самара; ГБУЗ СОКБ им. М.И. Калинина, Самара
Рассеянный склероз (РС) – прогрессирующее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с дегенеративным компонентом, поражающее преимущественно пациентов молодого возраста и зачастую приводящее к инвалидизации [1].
За последнее время в мире достигнут значительный прогресс в разработке и внедрении препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), влияющих на снижение частоты обострений РС. К ПИТРС, зарегистрированным в Российской Федерации [2], относятся интерфероны, глатирамера ацетат, натализумаб, финголимод и внутривенные иммуноглобулины, разрабатываются и готовятся к регистрации новые препараты. Однако вопросы симптоматической терапии, стандарты купирования обострения (экзацербации) заболевания до настоящего времени полностью не разрешены. Наибольшую эффективность при этом показали методы массивной иммуносупрессии – пульс-терапия метилпреднизолоном, использование обменного плазмафереза, в меньшей степени назначают большие дозы глюкокортикоидов и иммуносупрессантов перорально [2]. В то же время появляются данные о возможности воздействия на отдельные патогенетические механизмы для купирования обострения РС, в частности при помощи антиоксидантной терапии [3]. Причем различные авторы предлагают применять альтернативные подходы как наряду с международными стандартами лечения обострения, так и вместо них (например, при «мягких» обострениях либо сопровождающихся лишь чувствительной симптоматикой). Большая значимость данного направления состоит и в том, что при частом применении гормонотерапии эффективность повторных курсов иммуносупрессии неуклонно снижается, а возможность применения альтернативных препаратов для купирования обострений умеренной тяжести позволит сохранить эффективность стандартной схемы пульс-терапии.
Тикотовая (α-липоевая) кислота (АЛК) – эндогенный антиоксидант, который является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз, участвующим в углеводном и жировом обменах [4]. АЛК, обладающая выраженным антиоксидантным действием, по результатам многочисленных исследований показала свою эффективность при лечении заболеваний периферической нервной системы и ЦНС [5]. При лечении диабетической полиневропатии тиоктовая кислота на основании мета-анализа признана единственным препаратом с уровнем доказательности класса А [6–9]. Проведено много исследований эффективности тиоктовой кислоты при заболеваниях ЦНС: рассеянного склероза [10, 11], острого нарушения мозгового кровообращения [12], черепно-мозговой травмы [14], болезни Альцгеймера [15], болезни Паркинсона [16]. Показана значительная эффективность препаратов при лечении экспериментального аутоиммунного энцефалита – основной модели демиелинизирующих заболеваний у лабораторных животных [9].
В качестве биохимических показателей эффективности антиоксиданной терапии предлагаются [10, 11] степень ингибирования индуцируемой нитроксидсинтазы, матриксная металлопротеаза-9 (MMP-9), растворимые внутриклеточные молекулы адгезии-1 (sICAM-1), оксид азота и др. Данные показатели не только связаны с оксидативным стрессом, но и кореллируют с активностью процесса миграции активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Несколько независимых исследовательских групп выявили значимое снижение MMP-9, sICAM-1 при применении как ПИТРС, так и тиоктовой кислоты [10, 11].
С учетом роли окислительного стресса в патогенезе демиелинизации и поддержания аутоиммунного процесса у больных РС перспективными направлениями оптимизации терапии этого заболевания являются замедление процессов образования оксида азота, введение извне молекул-«мусорщиков» или же усиление энзиматических путей инактивации свободных радикалов. Известно, что некоторые из общеизвестных методов лечения больных РС оказывают патогенетическое воздействие на эти процессы. Так, одним из эффектов пульс-терапии метилпреднизолоном является достоверное снижение образования супероксида.
В настоящее время выпускается несколько препаратов, содержащих различные соли тиоктовой кислоты (этилендиаминовую, трометамоловую, меглюминовую). При введении меглюминовой соли тиоктовой кислоты частота побочных эффектов ниже, чем при инфузии других солей тиоктовой кислоты.
Ряд авторов считают необходимыми дальнейшие исследования применения тиоктовой кислоты в качестве препарата, снижающего вероятность обострения, средства симптоматической терапии, а также лечения экзацебраций в виде монотерапии или в составе комплексной терапии.
Целью нашей работы стала оценка эффективности применения препарата α-липоевой кислоты при купировании экзацербации у больных РС.
Материал и методы
Было проведено одномоментное проспективное исследование с участием пациентов неврологического отделения с обострением РС. Состояние больных оценивали по шкале Куртцке EDSS (Expanded Disability Status Scale).
Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 45 лет, наличие обострения РС, поступление в отделение в течение 10 дней от начала обострения, наличие сенсорных нарушений в структуре заболевания, информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Всего в исследование были включены 42 пациента с обострением РС, разделенных на две группы случайным образом.
I группа – 22 пациента с обострением РС, имеющих сенсорные нарушения, в возрасте от 19 до 36 лет. В среднем 24,27±2,61 года. Среди обследованных были 15 (68,18%) женщин и 7 (31,82%) мужчин. II группа – 20 пациентов с обострением РС, имеющих сенсорные нарушения, в возрасте от 18 до 42 лет.
В среднем 23,93±1,55 года. Среди обследованных были 14 (70%) женщин и 6 (30%) мужчин.
Терапия всех пациентов с обострением РС осуществлена с учетом клинических рекомендаций по схеме: метилпреднизолон 1000 мг внутривенно, капельно, 5–7 дней в зависимости от тяжести обострения.
К лечению пациентов II группы добавили препарат АЛК по схеме: 600 мг (24 мл) α-липоевой кислоты внутривенно, капельно, медленно на 200 мл физиологического раствора ежедневно в течение 5 суток, затем прием α-липоевой кислоты 600 мг 1 раз в сутки перорально в течение 5 недель.
Оценка клинической симптоматики проведена до начала лечения, через 2 и 6 недель от начала терапии по расширенной шкале инвалидизации при РС Курцтке EDSS.
Статистическая обработка полученных результатов и построение диаграмм осуществлены с использованием программ Microsoft Excel 5,0 for Windows»и SPSS 15.0 for Windows.
Оценка эффективности вмешательства – по клинически значимому исходу лечения (отсутствие или сохранение остаточной клинической симптоматики обострения РС). Сравнивались группы больных в зависимости от применяемой схемы лечения с последующим построением таблицы сопряженности [17].
Результаты исследования
У пациентов I группы (22 человека) ожидаемый положительный результат (отсутствие новой клинической симптоматики по отношению к неврологическому статусу до обострения) наблюдали у 6 (27,27%) человек; вероятный неудовлетворительный исход (сохранение остаточной клинической симптоматики) – у 16 (72,73%).
У пациентов II группы (20 человек) ожидаемый положительный результат (отсутствие резидуальной клинической симптоматики по отношению к неврологическому статусу до обострения) наблюдали у 15 (75%) человек; вероятный неудовлетворительный исход (сохранение остаточной клинической симптоматики) – у 5 (25%).
ЧИЛ (частота исходов в экспериментальной группе)=А/(А+В)=5/20=0,25=25,0%.
ЧИК (частота исходов в группе сравнения)=С/(С+D)=16/22=0,727≈72,7%.
САР (снижение абсолютного риска)=/ЧИЛ-ЧИК/=/0,25-0,727/=0,477≈0,48≈48%.
СОР (снижение относительного риска)=/ЧИЛ-ЧИК/ЧИК≈ 0,477/0,727≈0,656≈65,6%.
ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение заданного времени, чтобы предупредить наступление неблагоприятного исхода у одного больного)=1/САР=1/0,48≈1,92.
ОШ (отношение шансов)=(А/В)/(С/D)=(5/15)/(16/6)=0,33/2,67≈0,12.
Полученные показатели свидетельствуют о том, что схема терапии обострения РС сопровождается клинически значимым положительным эффектом, отражающимся в показателях СОР, составляющим 65,6%, ОШ, равным ≈ 0,12. Значение ЧБНЛ, равное в нашем исследовании 1,92, доказывает возможность предотвратить неблагоприятный исход (сохранения остаточной клинической симптоматики) не менее чем у каждого третьего пациента с РС при применении схемы лечения заболевания с применением АЛК.
Обсуждение
В настоящее время все шире обсуждается роль препаратов α-липоевой кислоты в лечении заболеваний нервной системы, в патогенезе которых активную роль играет оксидативный стресс. Одним из наиболее активно исследуемых направлений служит применение АЛК при рассеянном склерозе. Несколько проведенных исследований показали хорошую переносимость как пероральных, так и инъекционных форм препаратов АЛК и их эффективность в качестве средства симптоматической терапии сенсорных расстройств [10, 11]. Доказан эффект в плане значительного снижения в сыворотке маркеров оксидативного стресса, уменьшения проницаемости гематоэнцефалического барьера в эксперименте [10].
В проведенном нами небольшом проспективном исследовании проведена оценка переносимости и эффективности препаратов АЛК для пациентов с обострением РС и возможность улучшения прогноза. Выявлена более выраженная динамика снижения EDSS в группе пациентов, получавших препараты тиоктовой кислоты наряду с гормональной пульс-терапией. Причем эта динамика наблюдалась как в острый период – 14 дней с момента начала лечения, так и при продолжении приема препаратов тиоктовой кислоты в течение 4 недель после выписки из стационара. Результаты многих проведенных исследований дают надежду на эффективное применение препаратов АЛК в комплексной терапии РС, однако необходимы дальнейшие более крупные исследования.
Препараты АЛК продемонстрировали хорошую переносимость со стороны всех пациентов, ни одного случая отказа от терапии в связи с побочными эффектами зарегистрировано не было. С позиции классической доказательной медициной СОР, равное 65,6%, уровень ОШ – 0,12 и ЧБНЛ≈1,92 позволяют говорить о высокой степени эффективности α-липоевой кислоты в схеме терапии обострения РС. Однако с учетом малой выборки пациентов и неоднородности их по тяжести обострения и длительности заболевания необходимо проведение больших контролируемых исследований по всем правилам доказательной медицины для обоснования необходимости назначения исследуемого препарата в составе комплексной терапии обострения РС.
Тиоктовая кислота при рассеянном склерозе зачем
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, клиника нервных болезней, Санкт-Петербург; 2. Московский городской центр рассеянного склероза
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета; городская клиническая больница #11
Возможности лечения обострений рассеянного склероза без применения кортикостероидов: роль метаболической и антиоксидантной терапии
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(2): 44-48
Бисага Г. Н., Одинак М. М., Бойко А. Н., Мельник Ю. Б., Попова Н. Ф. Возможности лечения обострений рассеянного склероза без применения кортикостероидов: роль метаболической и антиоксидантной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(2):44-48.
Bisaga G N, Odinak M M, Boĭko A N, Melnik Iu B, Popova N F. Possibilities of treatment of multiple sclerosis exacerbations without corticosteroids: a role of metabolic and antioxidant therapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(2):44-48.
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, клиника нервных болезней, Санкт-Петербург; 2. Московский городской центр рассеянного склероза
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, клиника нервных болезней, Санкт-Петербург; 2. Московский городской центр рассеянного склероза
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета; городская клиническая больница #11
Кроме того, по нашим данным, купирование обострения РС вследствие применения КС происходит лишь примерно в 85% случаев. В 15% наблюдается рефрактерность к КС с отсутствием значимого положительного эффекта от лечения, а изредка даже ухудшение состояния, что требует проведения эскалации терапии обострения с применением плазмафереза, относящегося к терапии «второй линии», или иммуносупрессантов, которые рассматриваются обычно как терапия «третьей линии». Ввиду побочных эффектов и негарантированной эффективности при невыраженных симптомах обострения пациенты иногда (примерно в 20% случаев) отказываются от купирования обострений РС с применением КС. В единичных публикациях последних лет [10] обсуждается вопрос о том, что в некоторых случаях (например, при легком обострении, не сопровождающемся существенным изменением неврологического статуса) разумно не назначать КС с целью уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов такого лечения.
По этой причине интерес вызывает синтезированный отечественными фармакологами комплексный препарат цитофлавин, включающий в свой состав янтарную кислоту, рибоксин, рибофлавин, никотинамид. Благодаря своим компонентам, препарат воздействует на большинство звеньев цикла Кребса, тем самым улучшая энергетику клетки, оказывает антигипоксическое и антиоксидантное действие, активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, ферментативные процессы, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ и других макроэргов [1, 4].
Существующий недостаток информации послужил причиной проведения исследования, целью которого явилось изучение возможности проводить лечение обострений РС без назначения КС, а также, в случае отсутствия такой возможности, определить совместимость КС с метаболической и антиоксидантной терапией. В задачи исследования вошла также оценка эффективности и безопасности курса цитофлавина на фоне базовой терапии тренталом и витаминами группы В у больных с рецидивирующе-ремиттирующим РС в стадии обострения в сравнении с базовой терапией.
Материал и методы
Обследованы 94 пациента с установленным диагнозом РС, проходившие лечение в Санкт-Петербургском и Московском центрах.
У части пациентов (n=33) на 1-й и 40-й дни лечения оценивали состояние иммунной системы: спонтанную пролиферацию лимфоцитов, пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином и PWM-антигеном (митогеном Лаконоса), реакцию бласттрансформации лимфоцитов в ответ на основной белок миелина (ОБМ) разных концентраций, содержание антител IgG и IgM к ОБМ. У этой же группы пациентов в сыворотке крови определяли содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, базальный уровень и уровень после активации двухвалентным железом карбонильных групп белков (СО-групп), продуктов их свободнорадикальной модификации [2, 3], концентрацию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили [6], активность глутатионпероксидазы по убыли НАДФН2 в ходе кинетической реакции разложения перекиси водорода по изменению оптической плотности за 5 мин при длине волны 340 нм [14].
Применение базисной терапии совместно с КС имело самую низкую эффективность. Это, вероятно, обусловлено тем, что КС применялись только в случае невозможности купировать обострение базисной терапией (тренталом и витаминами группы В). Парадоксально невысокая эффективность терапии КС в данном исследовании, возможно, также обусловлена применением в нескольких случаях изначально низких доз КС (1000 мг однократно в 1-е сутки терапии).
Таким образом, применение цитофлавина повышает эффективность как негормональной, так и гормональной терапии обострений РС, вероятно, за счет антиоксидантного и метаболического эффектов. Более полное купирование обострения в случае добавления к терапии цитофлавина, возможно, обусловлено также нейропротективным действием препарата. Очевидно, применение КС целесообразно в несколько бо льших дозах, чем являющихся общепринятыми (3000-5000 мг на курс лечения).
При оценке возникновения частоты повторных обострений в ближайший период (в срок от 2 до 4 мес) после купирования основного обострения отмечено несколько большее их количество при применении базисной терапии с цитофлавином без КС (n=6) по сравнению с пациентами, получавшими совместно с базисной терапией и цитофлавином КС (n=2), что можно расценивать с позиций недостаточности противовоспалительного эффекта базисной терапии и цитофлавина без КС. Рецидив обострений при лечении цитофлавином без КС вызвал в 4 случаях из 6 необходимость применения гормонов в более поздние сроки от начала лечения, чем предписано протоколом, но в течение месячного периода. Раннее применение КС на фоне базисной терапии обострения давало более стойкий положительный эффект в отношении риска рецидива обострения в последующие 2-4 мес.
При исследовании динамики изменения биохимических и иммунологических показателей установлено, что при добавлении цитофлавина к базисной терапии среди всех, иногда разнонаправленных эффектов, наиболее значимыми, хотя и статистически недостоверными ввиду малого числа пациентов в группах, представляются снижение содержания продуктов ПОЛ, некоторое снижение уровня антител к ОБМ (табл. 1), 
и повышение уровня глутатионпероксидазы, что позволяет предполагать антиоксидантную активность и косвенный иммуномодулирующий эффект цитофлавина, который нуждается в подтверждении в последующих исследованиях.
Нежелательные эффекты лечения встречались редко и относились к категории легких. Часто было затруднительно разделить побочные эффекты, обусловленные базисной терапией, включающей трентал и витамины группы В, и побочные эффекты цитофлавина. Тем не менее в 5 случаях из 15 при применении цитофлавина совместно с базисной терапией наблюдались кратковременное покраснение кожных покровов лица и шеи (4 случая); генерализованная гиперемия и мелкая сыпь кожи лица, шеи и туловища в течение 3-4 дней (1); преходящее чувство першения в горле, головокружение и общая слабость (1), что составило 33,3% от наблюдаемой подгруппы больных или 9,4% от всех пациентов.
Таким образом, применение цитофлавина в комплексе с базисной и КС-терапией в процессе купирования обострения РС вызывает более значительный регресс неврологического дефицита, что обусловлено, вероятно, нейропротективным эффектом препарата. Назначение цитофлавина усиливает эффективность базисной (трентал и витамины группы В) терапии, что уменьшает необходимость в назначении КС при купировании обострений РС с 41,5% (только базисная терапия) до 34%. Частота повторных обострений в ближайший период после купирования основного обострения без КС была выше, вероятно, вследствие недостаточности противовоспалительного эффекта базисной терапии и цитофлавина. Отсутствие положительного ответа на терапию было отмечено только в подгруппе пациентов, получавших КС без цитофлавина, что может быть обусловлено тем, что КС добавлялись к лечению наиболее тяжелых больных и лишь при неэффективности базисной терапии. Однако даже при тяжелых обострениях в группе больных, получавших цитофлавин, эффективность терапии была выше, отсутствовали пациенты без клинического эффекта лечения. Переносимость различных схем терапии была удовлетворительной.