тиазиды что это такое

Тиазидные диуретики в лечении артериальной гипертензии

В июне 2007 г. на Европейском конгрессе по гипертонии в Милане (Италия) были обнародованы новые европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ). Особое внимание кардиологов было направлено на место отдельных классов препаратов в схемах л

В июне 2007 г. на Европейском конгрессе по гипертонии в Милане (Италия) были обнародованы новые европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ). Особое внимание кардиологов было направлено на место отдельных классов препаратов в схемах лечения АГ.

Было предложено 6 рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [1]:

Исходя из вышеперечисленного, можно сделать вывод о том, что чаще всего в комбинациях фигурируют антагонисты кальция (4 раза) и тиазидные диуретики (3 раза).

Тиазидные диуретики давно применяются в качестве средств для лечения АГ. В Европейских рекомендациях 2007 г. целевые группы, которым предпочтительно назначение диуретиков, включают в себя пожилых пациентов с систолической АГ, а также с сердечной недостаточностью [1].

Однако применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков в настоящее время считается нежелательным: так, гидрохлоротиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, а в дозах 50–100 мг/сут не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). В этой связи рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков в настоящее время составляют 12,5–25 мг/сут, при назначении которых не всегда достигается адекватный диуретический и антигипертензивный эффект [2]. Кроме того, ограничение доз тиазидных диуретиков связано также с их негативным влиянием на углеводный, жировой и пуриновый обмен [3]. Поэтому в Европейских рекомендациях 2007 г. к числу абсолютных противопоказаний к применению тиазидных диуретиков отнесли подагру, а относительных — метаболический синдром и нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, сделан особый акцент на том, что высокие дозы диуретиков нельзя назначать беременным из-за возможности снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и ухудшения кровоснабжения плода. Однако при этом не следует забывать о том, что диуретики способны отсрочить развитие хронической сердечной недостаточности у пациентов с АГ (Davis B. R., 2006).

Таким образом очевидно, что сферы применения тиазидных диуретиков при лечении АГ довольно ограничены. В этой связи особый интерес представляет собой тиазидоподобный диуретик индапамид.

Индапамид обладает двойным действием, за счет чего имеет кратковременный и долгосрочный антигипертензивный эффект. Краткосрочное действие связано с влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков в целом. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилятирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [4].

Антигипертензивное действие индапамида-ретард 1,5 мг сравнивалось с амлодипином (5 мг/сут) и гидрохлоротиазидом (25 мг/сут) при участии в исследовании 605 пациентов с АГ, получавших лечение вышеперечисленными препаратами в течение 3 месяцев. Число пациентов, ответивших на монотерапию, было несколько выше в группе индапамида-ретард (75,3%), по сравнению с группой амлодипина (66,9%) и гидрохлоротиазида (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших в группе индапамида-ретард составило 84,2%, в то время как в группе амлодипина — 80%, гидрохлоротиазида — 71,4% [5].

В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) проводилось изучение влияние терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). 505 пациентам (255 — группа индапамида; 250 — группа эналаприла) с мягкой и умеренной АГ в течение 1 года назначался индапамид-ретард 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Терапия индапамидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Гипотиазид : инструкция по применению

Инструкция

Состав

активное вещество: гидрохлоротиазид — 25 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат (Е470), желатин, тальк (Е553), крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

активное вещество: гидрохлоротиазид — 100 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат (Е470), желатин, тальк (Е553), крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

Описание

Белые или почти белые плоские таблетки. На одной стороне имеется маркировка «Н», на другой — делительная линия.

Фармакотерапевтическая группа

Диуретики. Тиазиды. Код ATX: С03АА03.

За диуретический эффект гидрохлоротиазида ответственна, в первую очередь, прямая блокада реабсорбции Na+ и Сl- в дистальных канальцах. Под его воздействием усиливается выведение Na+ и Сl- и за счет этого выведение воды, а также калия и магния. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объtм циркулирующей плазмы, повышает активность плазменного ренина, усиливает выведение альдостерона, вследствие чего увеличивается выведение калия и бикарбоната с мочой и снижается концентрация калия в сыворотке. Ренин-альдостероновую связь регулирует ангиотензин-II, поэтому совместное применение с антагонистом рецепторов ангиотензина- II может придать обратное направление процессу выведения калия, связанному с тиазидным диуретиком.

Препарат оказывает также слабое блокирующее действие на карбоангидразу, в умеренной степени усиливая тем самым секрецию бикарбоната, при этом существенного изменения pH мочи не происходит.

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается после приема внутрь, его диуретическое и натрийуретическое действия проявляются в течение 2 часов после приема и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Это действие сохраняется в течение 6–12 часов. Связывание с белками плазмы составляет 40%. Выводится преимущественно через почки в неизмененной форме. Период полувыведения для пациентов с нормальной почечной функцией составляет 6,4 часа, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью —11,5 часа, а при тяжелой почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — 20,7 часа. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и в малых количествах экскретируется в грудное молоко.

Показания к применению

Гипертензия (при легких формах — как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами).

Отеки сердечной, печеночной или почечной этиологии, предменструальные отеки, отеки, сопровождающие фармакотерапию, например кортикостероидную.

При нефрогенном несахарном диабете для уменьшения полиурии (парадоксальное действие).

Для снижения гиперкальциурии.

Дозировка и способ применения

Дозировка должна быть подобрана индивидуально и требует постоянного врачебного контроля. В связи с усиленной потерей калия и магния в ходе лечения (уровень калия в сыворотке может опускаться ниже 3,0 ммоль/л), может возникнуть необходимость в замещении калия и магния. Особую осторожность следует соблюдать у больных с сердечной недостаточностью, больных с нарушенной функцией печени или у больных, проходящих лечение гликозидами наперстянки. Таблетки следует принимать после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Продолжительность лечения не ограничена во времени, зависит от характера и тяжести заболевания.

В качестве антигипертензивного средства обычная начальная суточная доза составляет от 12,5 до 25 мг в один прием, в форме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Некоторым больным достаточно начальной дозы в 12,5 мг как в форме монотерапии, так и в комбинации. Необходимо применять минимальную эффективную дозу, не превышающую 100 мг в сутки.

Если гипотиазид комбинируется с другими гипотензивными препаратами, может возникнуть необходимость в снижении доз отдельных средств с тем, чтобы предупредить чрезмерное падение артериального давления. Гипотензивное действие проявляется в течение 3–4 дней, однако для достижения оптимального эффекта может потребоваться до 3–4 недель. После окончания лечения гипотензивный эффект сохраняется в течение до недели.

При лечении отеков обычной начальной дозой является 25-100 мг препарата один раз в сутки или раз в два дня. В зависимости от клинической реакции доза должна быть снижена до 25–50 мг один раз в сутки или раз в два дня. В некоторых тяжелых случаях могут потребоваться начальные дозы до 200 мг в сутки.

При предменструальных отеках обычная доза составляет 25 мг в сутки и применяется от начала проявления симптомов до начала менструации.

При нефрогенном несахарном диабете рекомендуется обычная суточная доза 50-150 мг (в несколько приемов).

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции органа. Прием гидрохлоротиазида противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Дозы должны устанавливаться, исходя из веса ребенка. Обычные педиатрические суточные дозы, 1–2 мг/кг веса или 30–60 мг на квадратный метр поверхности тела, назначаются один раз в сутки. Общая суточная доза детям в возрасте от 6 до 12 лет — по 37,5-100 мг в день.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату или к другим сульфонамидам

Тяжелая почечная (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) или печеночная недостаточность

Резистентные к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия

Симптоматическая гиперурикемия (подагра)

Препарат не показан для применения у детей до 6 лет.

Гипотония и нарушение водно-щелочного равновесия

Так же, как и при назначении других антигипертензивных препаратов у отдельных больных возможно появление симптомов гипотонии. Больные должны находиться под наблюдением с целью выявления клинических признаков нарушения водно-солевого баланса (например, снижение объема циркулирующей плазмы, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия), которое возможно в случае сопутствующих поноса или рвоты. У таких больных нужно периодически определять уровень электролитов в сыворотке. Возможно возникновение дилюционной гипонатриемии при теплой погоде у больных с отеками.

Метаболические и эндокринные эффекты

Лечение тиазидом может снижать толерантность к глюкозе. Может потребоваться изменение дозы антидиабетических средств, в т. ч. инсулина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия). Во время лечения тиазидом возможна манифестация латентного сахарного диабета.

Тиазиды могут снижать выведение кальция почками, а также вызывать временное небольшое повышение концентрации кальция в сыворотке. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоидизма. Прежде чем приступить к обследованию паращитовидной железы, следует прекратить применение тиазидов.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов можно связать с терапией тиазидом (диуретическое действие).

У отдельных больных лечение тиазидом может вызвать гиперурикемию и (или) подагру.

Тиазиды следует применять с осторожностью в случае нарушения функции печени или у больных, страдающих декомпенсированными заболеваниями печени, так как тиазиды могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а малейшие изменения водно-солевого баланса могут спровоцировать печеночную кому. Гипотиазид противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью (см. р. Противопоказания).

У больных, находящихся на лечении тиазидами, могут развиться реакции повышенной чувствительности как в случае наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, так и в тех случаях, когда больные раньше не страдали такими заболеваниями.

Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки и об активизации этого патологического процесса во время применения тиазидов.

Может влиять на показатели ниже следующих лабораторных анализов:

может снижать плазменный уровень связанного с белками йода;

лечение гипотиазидом нужно прервать перед проведением лабораторных анализов функции паращитовидной железы;

может повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке. Вспомогательные вещества

В случае непереносимости лактозы нужно учитывать, что одна 25 мг таблетка Гипотиазида содержит 63 мг моногидрата лактозы, а одна 100 мг таблетка Гипотиазида — 39 мг моногидрата лактозы.

Препарат нельзя применять в случае редко встречающейся врожденной непереносимости галактозы, недостаточности лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Беременность и грудное вскармливание

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Данные, полученные в испытаниях на животных, недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Если применять гидрохлоротиазид во втором и третьем триместре, то он (вследствие своего фармакологического действия) может нарушить фетоплацентарную перфузию и вызвать желтуху плода или новорожденного, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид нельзя применять при беременности для лечения отеков, гипертензии или преэклампсии, потому что вместо благотворного воздействия на заболевание он увеличивает угрозу снижения объема плазмы и угрозу нарушения кровоснабжения матки и плаценты.

Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения эссенциальной гипертензии беременных женщин, за исключением редких случаев, когда нельзя применить другую терапию.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко; его применение противопоказано во время грудного вскармливания. Если его применение неизбежно, нужно прекратить грудное вскармливание (см. р. Противопоказания).

В случае появления симптомов, подобных описанным ниже, пожалуйста, незамедлительно обратитесь к Вашему лечащему врачу!

Передозировка

Немедленно обратитесь к врачу или в отделение скорой помощи в случае передозировки лекарства!

Наиболее заметным проявлением отравления гидрохлоротиазидом является острая потеря жидкости и электролитов, выражающаяся в следующих признаках и симптомах: Сердечнососудистые: тахикардия, гипотензия, шок

Нейромышечные: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость.

Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, жажда.

Почечные: полиурия, олигурия или анурия.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенный уровень азота в крови (особенно у больных с почечной недостаточностью).

Лечение передозировки: Специфического антидота при интоксикации гидрохлоротиазидом нет.

Индукция рвоты, промывание желудка могут быть способами выведения препарата. Абсорбцию препарата можно уменьшить, применяя активированный уголь. В случае гипотензии или шока следует возместить объем циркулирующей плазмы и электролиты (калий, натрий, магний).

Следует следить за водно-электролитным балансом (особенно уровнем калия в сыворотке) и функцией почек до установления нормальных значений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Обязательно информируйте Вашего лечащего врача обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, даже если это происходит от случая к случаю.

Возможно взаимодействие между тиазидными диуретиками и следующими лекарственными средствами при одновременном их применении.

Алкоголь, барбитураты, наркотизирующие средства и антидепрессанты:

Могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Противодиабетические средства (пероральные и инсулин):

Лечение тиазидом может снизить толерантность к глюкозе. Может потребоваться изменение дозы сахароснижающих препаратов. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска молочнокислого ацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с гидрохлоротиазидом.

Другие антигипертензивные средства:

Колестирамин и колестиполовые смолы:

В присутствии анионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида из пищеварительного тракта. Уже одна доза холестирамина или колестиполевых смол связывает гидрохлоротиазид и снижает его всасывание из пищеварительного тракта соответственно на 85% и 43%.

Прессорные амины (например, адреналин):

Возможно, действие прессорных аминов ослабевает, но не в такой степени, чтобы не допустить их применения.

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин):

Миорелаксирующее действие может усилиться.

Мочегонные средства снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск токсического действия лития. Их одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства для лечения подагры (пробеницид, сулъфинпиразон и аллопуринол):

Может потребоваться корректирование дозы урикозурических средств, так как гидрохлоротиазид может увеличить уровень мочевой кислоты в сыворотке. Может потребоваться повышение дозы пробеницида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидов может повысить частоту реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден):

Вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и степени опорожнения желудка возрастает биоусвояемость мочегонных тиазидного типа.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат):

Тиазиды могут снижать почечное выведение цитотоксических лекарственных средств и усиливать их миелосуппрессивное действие.

В случае высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсический эффект салицилатов на центральную нервную систему.

В отдельных случаях сообщалось о гемолитической анемии на фоне одновременного применения гидрохлоротиазида и метилдопы.

Одновременное применение с циклоспорином может усилить гиперурикемию и риск развития осложнений типа подагры.

Вызванные тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать развитию аритмий, спровоцированных дигиталисом.

Лекарственные средства, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке:

Рекомендуются периодические определение уровня калия в сыворотке и запись электрокардиограммы, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с лекарствами, на которые влияет изменение концентрации калия в сыворотке (например, дигиталисные гликозиды и противоаритмические средства), а также со следующими средствами, вызывающими тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию) (включая также некоторые противоаритмические средства), потому что гипокалиемия является фактором, способствующим развитию тахикардии типа «пируэт»:

противоаритмические средства класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

противоаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

прочие лекарственные средства (например, бепридил, цисаприд, дифеманил, внутривенный эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, внутривенный винкамин).

Тиазидные диуретики повышают содержание кальция в сыворотке вследствие сниженной экскреции. Если есть необходимость в назначении средств, восполняющих содержание кальция, нужно контролировать уровень кальция в сыворотке и в соответствии с ним подбирать дозу кальция.

Взаимодействие между лекарственными средствами и лабораторными анализами:

Вследствие действия, оказываемого на метаболизм кальция, тиазиды могут исказить результаты анализов функции паращитовидной железы (см. р. Меры предосторожности).

Необходим клинический и биологический мониторинг из-за опасности симптоматической гипонатриемии.

Йодсодержащие контрастные вещества:

В случае обезвоживания, вызванного мочегонными, возрастает риск острой почечной недостаточности, главным образом, когда используются высокие дозы йодсодержащего препарата. Перед применением йода необходимо восполнение жидкости в организме больных.

Амфотерицин В (парентеральный), кортикостероидные средства, АКТГ и стимулирующие слабительные:

Гидрохлоротиазид может способствовать нарушению электролитного равновесия, главным образом, развитию гипокалиемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

В начальной стадии применения препарата — длительность этого периода определяется индивидуально — запрещается водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Впоследствии степень запрета должна определяться в индивидуальном порядке.

По 20 таблеток в блистере ПВХ/Ал. По 1 блистеру в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

По 20 таблеток в блистере ПВХ/Ал или ПВХ/ПВДХ/Ал. По 1 блистеру в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Условия отпуска из аптек

ХИНОИН Завод Фармацевтических и Химических Продуктов ЗАО, Будапешт-Венгрия.

Источник

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии

Опубликовано в журнале:

Преображенский Д. В. Сидоренко Б. А, Шатунова И. М., Стеценко Т. М., Скавронская Т. В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития мозгового инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), а также сердечной и почечной недостаточности. Она встречается у 20-40% взрослого населения многих промышленно развитых стран мира. Среди лиц пожилого возраста частота АГ превышает 50%. В настоящее время не вызывает никаких сомнений необходимость длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии АГ, учитывая, что даже при снижении артериального давления (АД) всего на 13/6 мм рт. ст., можно достигнуть уменьшения риска развития мозгового инсульта, в среднем, на 40% и риска инфаркта миокарда (ИМ) – на 16% [1].

Выбирая антигипертензивный препарат для длительной терапии, следует учитывать не только его эффективность, но и переносимость и безопасность. По возможности рекомендуется отдавать предпочтение таким антигипертензивным препаратам, которые не вызывают существенного ухудшения качества жизни и которые можно принимать 1 или, в крайнем случае, 2 раза в день. Важное значение также имеет доступность антигипертензивного препарата (в первую очередь, по стоимости) для данного больного.

В настоящее время всего пять классов антигипертензивных препаратов рекомендуется использовать для начальной терапии АГ: (1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; (2) β-адреноблокаторы; (3) антагонисты кальция; (4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); и (5) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов [2–5].

Среди названных пяти классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм АГ, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Не случайно, что именно диуретики эксперты США (2003) рекомендуют использовать для начальной терапии у большинства больных гипертонической болезнью (ГБ), у которых нет особых показаний для назначения других классов антигипертензивных препаратов [5].

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются в клинической практике дольше, чем все другие классы антигипертензивных препаратов – с конца 50-х годов прошлого века. В 1956 г. был создан первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь – хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные «бензотиадиазина (бендрофлюметиазид, политиазид и др.), которые известны под общим названием тиазидные диуретики». Наряду с бензотиадиазинами умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения – производные фталимидина (хлорталидон) и хлорбензамида (индапамид, клопамид, ксипамид и др.). Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия – на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными (thiazide-like, thi-azide-type) диуретиками.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Среди диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащим метилиндолиновую группу. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков [2, 3, 6, 7].

Несомненным преимуществом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является их низкая стоимость, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Расчеты показывают, что, например, в Великобритании средняя стоимость терапии бендрофлюазидом составляет 0,004 фунта стерлингов в сутки, тогда как стоимость однодневной терапии амлодипином, атенололом, верапамилом, дилтиаземом, каптоприлом, лизиноприлом, метопрололом, нифедипином, рамиприлом и эналаприлом колеблется от 0,12 до 0,46 фунтов стерлингов [8]. В США стоимость месячного курса лечения ГБ тиазидными диуретиками составляет всего 1-3 доллара. Это значительно ниже, чем стоимость месячного курса лечения β-адреноблокаторами (от 5 до 24 долларов), антагонистами кальция (от 18 до 56 долларов) и ингибиторами АПФ (от 19 до 46 долларов). По расчетам K. Pearce et al. [9], стоимость пятилетнего курса лечения диуретиками (25 мг гидрохлортиазида в день) составляет всего 55 долларов. Намного выше стоимость антигипертензивной терапии при использовании других антигипертензивных препаратов. Например, стоимость пятилетнего курса лечения β-адреноблокаторами колеблется от 6-7 до 1212 долларов, антагонистами кальция – от 1495 до 4026 долларов, ингибиторами АПФ – от 1095 до 1820 долларов, α1-адреноблокаторами – от 1758 до 2260 долларов.

Таким образом, тиазидные диуретики – самые доступные по цене из современных антигипертензивных препаратов. Это обстоятельство имеет немаловажное значение в тех случаях, когда приходится выбирать антигипертензивный препарат для длительной терапии больных с низкими доходами.

Другое достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, заключается в том, что их способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в особенности, мозговой инсульт у больных ГБ установлена в многочисленных рандомизированных исследованиях и в настоящее время не вызывает никаких сомнений в отличие, например, от некоторых β-адреноблокаторов или антагонистов кальция [3, 6, 7, 10].

Мета-анализ результатов длительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных до 1995 г., показал, что при длительной терапии диуретиками у больных ГБ достоверно снижается риск развития мозгового инсульта (в среднем, на 34–51%) и застойной сердечной недостаточности (на 42–83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22–24%) [11]. В то же время, лишь диуретики, назначаемые в низких дозах, способны предотвратить развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и снизить общую смертность (табл. 1).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением систолического АД. Наиболее убедительные доказательства высокой эффективности диуретиков у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией были получены в крупном плацебо-контролируемом исследовании SHEP (1991). В этом исследовании показано, что длительная терапия, основанная на применении хлорталидона (12,5-25 мг/сут), снижает риск развития мозгового инсульта, в среднем, на 36%. Риск развития ИБС снижается, под влиянием хлорталидона, на 27%, а смертность от всех причин – на 13%.

Другие классы антигипертензивных препаратов (за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда) менее эффективны, чем хлорталидон и другие диуретики, при изолированной систолической гипертензии. Это объясняется тем, что диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция, в отличие от β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, способны значительно снижать не только диастолическое, но и систолическое АД.

Тиазидные диуретики, по-видимому, более эффективно, чем β-адреноблокаторы, предупреждают развитие не только первого, но и повторного нарушения мозгового кровообращения. В четырех рандомизированных исследованиях по вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения показано, что риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения у больных ГБ достоверно снижается при лечении тиазидными диуретиками (в одном исследовании – на 66%, в другом – на 29%), но не изменяется при лечении β1-селективным гидрофильным β-адреноблокатором атенололом (снижение на 0% и 16%). Комбинация резерпина с тиазидным диуретиком по профилактической эффективности превосходила атенолол и достоверно снижала риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения (в среднем, на 27 ± 20%) [12].

В крупном рандомизированном исследовании PATS (1998), включавшем 5665 больных с инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, в сравнении с плацебо, изучали эффект индапамида (2,5 мг/сут) на риск развития повторного инсульта [1-]. Наблюдение за больными продолжалось, в среднем, 2 года. В группе больных, леченных индапамидом, уровни АД были, в среднем, на 5/2 мм рт. ст. ниже, чем в контрольной группе, что сопровождалось снижением риска развития повторного инсульта на 29%. Это указывает на предотвращение 29 случаев инсульта за 3 года на 1000 леченных больных. Польза от антигипертензивной терапии была одинаковой у больных с АГ и с нормальным АД.

Таким образом, диуретики являются самым эффективным антигипертензивным препаратом для вторичной профилактики мозгового инсульта. При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками риск развития повторного инсульта снижается, примерно, на 30%.

Можно думать, что диуретик сыграл ключевую роль в значительном снижении риска повторного инсульта, которое наблюдалось в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS (2001). Результаты исследования PROGRESS обычно трактуют как доказательство церебропротективной эффективности ингибитора АПФ периндоприла. Однако при назначении периндоприла в качестве монотерапии не отмечалось ни снижения АД, ни риска развития повторного инсульта (снижение АД, в среднем, на 6/2 мм рт. ст. и частоты инсульта – на 5%). Но когда к периндоприлу добавляли диуретик индапамид, комбинация периндоприла и индапамида вызывала значительное снижение как АД (в среднем, на 12/5 (от 30 до 54%)), так и риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения (на 43%).

В отличие от диуретиков, терапия β-адреноблокаторами, по-видимому, не снижает повышенного риска развития ИБС и не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую и общую смертность (табл. 1). Это объясняется тем, что кардиопротективным действием обладают далеко не все β-адреноблокаторы. В частности, таким действием, повидимому, не обладает гидрофильный β-адреноблокатор атенолол, который широко использовался в рандомизированных исследованиях. Кроме того, как было сказано, β-адреноблокаторы (в отличие от диуретиков) не оказывают существенного влияния на уровень систолического АД, значение которого как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений столь же велико, как и значение уровня диастолического АД, и увеличивается с возрастом.

В крупном рандомизированном исследовании HAPPHY (1989) сравнивались эффекты трех β-адреноблокаторов (атенолола, метопролола и пропранолола) и двух тиазидных диуретиков (бендрофлюметиазида и гидрохлортиазида) у 6569 мужчин с ГБ в возрасте 40-64 лет. В целом, не было значительных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений в сравниваемых группах больных. Однако при ретроспективном анализе результатов исследования HAPPHY (1989) обнаружено, что по сравнению с диуретиками смертность снижается лишь при лечении липофильным кардиоселективным β-адреноблокатором метопрололом. Напротив, более высокая смертность отмечается среди больных гипертонической болезнью, получавших гидрофильный кардиоселективный β-адреноблокатор атенолол или липофильный неселективный β-адреноблокатор ропранолол [14].

Высокая профилактическая эффективность метопролола была продемонстрирована в рандомизированном исследовании MAPHY, в котором сравнивались эффекты метопролола и тиазидного диуретика у мужчин с ГБ [15]. Несколько более высокая профилактическая эффективность липофильного β-адреноблокатора ацебутолола (по сравнению с хлорталидоном) отмечена у больных с мягкой формой ГБ в сравнительном рандомизированном исследовании TOMHS [16].

За исключением ацебутолола и метопролола, нет убедительных доказательств того, что β-адреноблокаторы способны предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в частности, развитие ИБС у больных ГБ 16. Правда, высокая профилактическая эффективность бисопролола, карведилола и метопролола-ретард при хронической сердечной недостаточности, в том числе у больных с сопутствующей АГ, может служить косвенным доказательством профилактической эффективности этих трех β-адреноблокаторов у больных гипертонической болезнью без сердечной недостаточности.

В отличие от некоторых β-адреноблокаторов, которые более эффективны у мужчин среднего возраста, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ как среднего, так и пожилого возраста.

F. Messerli et al [17] провели мета-анализ результатов 10 рандомизированных исследований, в которых диуретики и β-адреноблокаторы применялись для лечения гипертонической болезни у больных 60 лет и старше. Они обнаружили, что у пожилых больных диуретики и β-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений, но по-разному влияют на риск развития ИБС и летальные исходы (табл. 2). Вместе с тем, лишь диуретики предотвращали развитие ИБС и снижали смертность от сердечно-сосудистых и всех причин у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики (но не β-адреноблокаторы!) препаратами первого ряда для начальной терапии АГ у пожилых больных.

Таким образом, в отличие от β-адреноблокаторов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут назначаться для лечения ГБ без учета возраста больных, хотя у мужчин они, по-видимому, менее эффективны, чем липофильные β-адреноблокаторы с кардиопротективными свойствами. К тому же, как мы видели, диуретики – более однородная по своим кардиопротективным эффектам группа лекарственных средств, чем β-адреноблокаторы или антагонисты кальция. Поэтому для лечащего врача выбор среди диуретиков гораздо шире, чем среди β-адреноблокаторов, о которых известно, что лишь некоторые препараты оказывают ардиопротективное действие при ГБ.

Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ также продемонстрировали высокую профилактическую эффективность у больных ГБ в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (табл. 1).

Однако в сравнительных исследованиях эти два класса антигипертензивных средств оказались неспособными превзойти диуретики по профилактической эффективности. Наиболее убедительные доказательства профилактической эффективности при ГБ были получены в рандомизированных исследованиях, в которых, в сравнении с диуретиками, оценивалась эффективность ингибиторов АПФ (исследования ANBP-2, ALLHAT).

Так, в проспективном рандомизированном исследовании ANBP-2 (2003) по открытому протоколу оценивали эффективность ингибиторов АПФ в сравнении с тиазидными диуретиками у 608- больных ГБ в возрасте от 65 до 84 лет (средний возраст – 72 года). В качестве начальной терапии рекомендовалось использовать эналаприл или гидрохлортиазид, однако выбор конкретного ингибитора АПФ и диуретика оставляли на усмотрение лечащего врача.

Частота всех изучавшихся сердечно-сосудистых событий или случаев смерти в группе больных, получавших ингибитор АПФ, была недостоверно меньше, чем в группе больных, получавших тиазидный диуретик (относительный риск – 0,89).

Ингибитор АПФ эналаприл значительно превосходил диуретик лишь в отношении профилактики ИМ. Относительный риск развития ИМ, связанный с применением эналаприла, составлял 0,68 (95%-й доверительный интервал – от 0,47 до 0,98; р=0,04). В то же время, эналаприл явно уступал гидрохлортиазиду в отношении профилактики мозгового инсульта – в особенности, фатального (относительный риск –1,91; р=0,04).

Следовательно, можно предположить, что у пожилых больных ГБ тиазидные диуретики больше подходят для профилактики инсульта, в то время как ингибиторы АПФ – для профилактики ИМ.

Обнаружены значительные различия в профилактической эффективности эналаприла и гидрохлортиазида между мужчинами и женщинами. Наиболее эффективным ингибитор АПФ был среди мужчин – достоверное снижение частоты как любого сердечнососудистого события, так и первого сердечно-сосудистого события на 17%, по сравнению с тиазидным диуретиком (р=0,02 для обоих показателей). Среди женщин профилактическая эффективность ингибитора АПФ эналаприла и диуретика гидрохлортиазида была одинаковой (относительный риск составлял 1,00 для любого сердечно-сосудистого события и первого сердечно-сосудистого события).

В самом крупном рандомизированном исследовании ALLHAT (2002) показано, что профилактическая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла и диуретика хлорталидона примерно одинаковая, если принять во внимание некоторые различия между группами больных в достигнутых уровнях систолического АД. Обращала внимание большая частота инсульта и сердечной недостаточности в группе больных, получавших ингибитор АПФ лизиноприл, по сравнению с получавшими хлорталидон. По крайней мере, отчасти эти различия можно объяснить разницей в достигнутом уровне систолического АД, который среди получавших лизиноприл был, в среднем, на 2 мм рт. ст. выше, чем среди получавших хлорталидон.

В то же время, отмечено меньше новых случаев сахарного диабета у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с получавшими хлорталидон, что можно объяснить как диабетогенным действием диуретика, так и антидиабетическим действием ингибитора АПФ.

Как и в исследовании ANBP-2 (2003), в исследовании ALLHAT (2003) профилактическая эффективность ингибитора АПФ и диуретика в значительной мере зависела от пола больных. Так, протективные эффекты лизиноприла были более выражены у мужчин по сравнению с женщинами. По сравнению с хлорталидоном, относительный риск развития ИБС, связанный с применением лизиноприла, составил 0,94 (0,85-1,06) для мужчин и 1,06 (0,92-1,23) для женщин; относительный риск развития инсульта составил 1,10 (0,94-1,52) для мужчин и 1,22 (1,01- 1,46) для женщин. Выявлены также различия в кардиопротективной эффективности лизиноприла и хлорталидона в зависимости от возраста и расы больных. По сравнению с хлорталидоном, относительный риск развития любых коронарных событий, связанный с применением лизиноприла, составил 0,94 (0,84-1,05) для больных моложе 65 лет и 1,11 (1,0—1,20) для больных более старшего возраста, 1,15 (1.02-1,30) – для негров и 1,01 (0,93-1,09) – для больных нечерных рас.

Учитывая результаты исследования ALLHAT (2003), а также исследования ANBP-2 (2003), можно заключить, что диуретики больше подходят для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных старше 65 лет, особенно у женщин и негров. Напротив, ингибиторы АПФ особенно показаны для лечения АГ и первичной профилактики ИБС у белых мужчин не старше 65 лет с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Как известно, среди больных ГБ преобладают лица пожилого и старческого возраста, у которых распространенность артериальной гипертензии превышает 60%. У негров АГ встречается чаще, чем у белых больных. Поэтому приведенные данные о более высокой профилактической эффективности тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных пожилого возраста, а также у негров означают, что диуретики могут использоваться для начальной терапии у гораздо более широкого круга больных ГБ, чем β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.

В отличие от ингибиторов АПФ, перед назначением диуретиков для лечения АГ, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, нет необходимости оценивать функцию почек и, в частности, определять скорость клубочковой фильтрации. К тому же, тиазидные и тиазидоподобные диуретики гораздо дешевле, чем ингибиторы АПФ.

В отличие от диуретиков, β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, есть основания сомневаться в полной безопасности антагонистов кальция при длительном применении у больных ГБ. В особенности это касается антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, причем не только короткого действия.

Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о существенных различиях в кардиопротективной эффективности кардиоселективных и вазоселективных антагонистов кальция. Так, например, в сравнительных исследованиях кардиоселективный антагонист кальция верапамил столь же эффективно, как и диуретик, предупреждал развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. В рандомизированном исследовании VHAS (1997) не было различий в частоте фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений между больными, получавшими верапамил и хлорталидон, хотя отмечалась тенденция к уменьшению риска развития ИМ и инсульта среди больных, получавших верапамил.

В рандомизированном исследовании NORDIL (2000) оценивалась профилактическая эффективность кардиоселективного антагониста кальция – дилтиазема у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками или β-адреноблокаторами. В целом, не было различий между сравниваемыми группами в частоте сердечно-сосудистых осложнений. В то же время, отмечалась тенденция к увеличению риска развития ИМ и тенденция к снижению риска развития инсульта среди больных, получавших дилтиазем.

Таким образом, из двух кардиоселективных антагонистов кальция кардиопротективное действие можно предполагать лишь у верапамила.

У вазоселективных антагонистов кальция кардиопротективное действие, по-видимому, вообще отсутствует. Так, в рандомизированном исследовании MIDAS (1996) общая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, получавших антагонист кальция исрадипин, была достоверно выше, чем в группе больных, получавших гидрохлортиазид.

В крупном рандомизированном исследовании STOP-Hypertension-2 (1999) оценивались профилактические эффекты вазоселективных антагонистов у больных ГБ в сравнении со стандартной терапией и ингибиторами АПФ. В зависимости от применявшихся антигипертензивных препаратов, 6614 больных в возрасте 70-84 лет (средний возраст – 76 лет), были разделены на три основные группы: (1) больные, получавшие стандартную терапию, которая включала β-адреноблокаторы (атенолол, метопролол или пиндолол) или гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом; (2) больные, получавшие антагонисты кальция (фелодипин или исрадипин); и (3) больные, получавшие ингибиторы АПФ (эналаприл или лизиноприл). Не было значительных различий между тремя группами больных в частоте изучавшихся сердечнососудистых осложнений, однако обращала внимание недостоверно большая частота нефатальных инфарктов миокарда в группе больных, получавших фелодипин или исрадипин, по сравнению с группой больных, получавших β-адреноблокатор или тиазидный диуретик (в среднем, на 19%).

В другом крупном рандомизированном исследовании INSIGHT (2000) оценивались профилактические эффекты ретардной формы нифедипина у больных ГБ в сравнении с фиксированной комбинацией гидрохлортиазида и амилорида. Не было значительных различий между сравниваемыми группами больных в частоте изучавшихся сердечно-сосудистых осложнений, однако обращала внимание недостоверно большая частота ИМ в группе больных, получавших нифедипин, по сравнению с группой больных, получавших диуретики (в среднем, на 26%). Более того, отмечено достоверное повышение риска развития фатальных ИМ среди больных, получавших ретардную форму нифедипина (относительный риск – 3,2; 95%-й доверительный интервал от 1,2 до 8,7). В другом сравнительном рандомизированном исследовании SHELL (2001), которое проводилось в Италии, оценивались профилактические эффекты вазоселективного антагониста кальция лацидипина пожилых больных с изолированной систолической гипертензией в сравнении с хлорталидоном. Не было значительных различий между сравниваемыми группами больных в частоте изучавшихся сердечно-сосудистых осложнений, хотя обращала внимание большая частота случаев внезапной смерти и сердечной недостаточности среди больных, получавших лацидипин (в среднем, на 22% и 20%, соответственно). Кроме того, нельзя не отметить более высокую общую смертность, которая в исследовании была вторичной конечной точкой, в группе больных, получавших лацидипин (относительный риск – 1,23; 95%-й доверительный интервал от 0,97 до 1,57). В уже упоминавшемся исследовании ALLHAT (2002) антагонист кальция амлодипин снижал риск развития ИБС и инсульта у больных ГБ в той же мере, что и диуретик хлорталидон. Обращала внимание недостоверно меньшая частота развития инсульта при лечении амлодипином (относительный риск 0,93; 95%-й доверительный интервал от 0,82 до 1,06), особенно в подгруппах женщин и больных сахарным диабетом (относительный риск – 0,84 и 0,90, соответственно).

В то же время, отмечалась достоверно большая частота сердечной недостаточности среди больных, получавших амлодипин, по сравнению с получавшими хлорталидон (относительный риск – 1,38; 95%-й доверительный интервал от 1,25 до 1,52). Это согласуется с результатами других рандомизированных исследований, в которых больным ГБ назначались различные антагонисты кальция: например, исследований MIDAS (1996), VHAS (1997), STOP-Hypertension2 (1999), INSIGHT (2000), NORDIL (2000) и SHELL (2001).

В нескольких контролируемых исследованиях (за исключением исследования ALLHAT) отмечался значительно более высокий риск развития ИМ при лечении АГ у больных сахарным диабетом 2 типа такими антагонистами кальция, как амлодипин, дилтиазем, исрадипин и нифедипин, по сравнению с лечением тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

Обобщая результаты различных длительных рандомизированных исследований, в которых оценивалась профилактическая эффективность антагонистов кальция в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, можно заключить, что антагонисты кальция не совсем подходят для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа, а также у больных с повышенным риском развития сердечной недостаточности, т.е., в первую очередь, с систолической дисфункцией левого желудочка. За исключением верапамила, антагонисты кальция, по-видимому, менее эффективно предупреждают развитие инфаркта миокарда у больных ГБ, чем тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ. У больных без сахарного диабета для первичной профилактики инфаркта миокарда, наряду с верапамилом, по-видимому, можно использовать амлодипин и дилтиазем.

Таким образом, для использования антагонистов кальция в качестве антигипертензивных средств, существует гораздо больше ограничений, чем для использования тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В противоположность антагонистам кальция, перед назначением диуретиков не требуется проводить дополнительного лабораторного и инструментального обследования для исключения сахарного диабета и систолической дисфункции левого желудочка. К тому же, диуретики значительно дешевле, чем антагонисты кальция.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сравнимы по антигипертензивной эффективности с диуретиками, β-адреноблокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ, но переносятся значительно лучше. До настоящего времени нет убедительных доказательств, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны предупреждать развитие сердечных осложнений у больных ГБ, хотя, они, несомненно, оказывают церебропротективное действие. Дело в том, что при ГБ профилактическая эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов в сравнении с диуретиками никогда не оценивалась.

Единственное сравнительное рандомизированное исследование, в котором оценивались длительные эффекты АТ1-блокатора у пожилых больных ГБ, это – исследование LIFE (2001), в котором сравнивались эффекты лозартана и β-адреноблокатора атенолола.

В исследовании LIFE (2001) общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или развития нефатального острого ИМ или инсульта в группе больных, получавших АТ1-блокатор лозартан (козаар), было достоверно меньше (в среднем, на 13%), чем среди получавших атенолол. Под влиянием лозартана достоверно снизился риск развития инсульта (в среднем, на 25%) и недостоверно – смертность от сердечно-сосудистых причин (на 11%) и смертность от любой причины (на 10%).

Результаты LIFE не могут служить убедительным доказательством способности блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. Ведь в качестве препарата сравнения использовался гидрофильный β-адреноблокатор атенолол, о котором известно, что он предупреждает развитие ИБС и не снижает сердечно-сосудистой смертности у пожилых больных с АГ (табл. 2).

Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики – единственный класс среди пяти основных классов антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ. В отличие от диуретиков, данные литературы о влиянии β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на отдаленный прогноз у больных ГБ разноречивы.

Диуретики усиливают антигипертензивное действие β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а также α1-адреноблокаторов, агонистов I1-имидазолиновых рецепторов и агонистов центральных α2-адренергических рецепторов. Остаются сомнения лишь в аддитивности антигипертензивного эффекта комбинации диуретиков и антагонистов кальция [18]. Поэтому диуретики больше подходят для комбинированной терапии, чем другие классы антигипертензивных препаратов. Например, в отличие от диуретиков, нерационально комбинировать β-адреноблокаторы с ингибиторами АПФ, а также с верапамилом, дилтиаземом и агонистами центральных α2-адренергических рецепторов, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда – с α1-адреноблокаторами, ингибиторы АПФ – с β-адреноблокаторами и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Наряду с натрий- и диуретическим действием тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих препаратов) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальций-сберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей и, в частности, к перелому шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты.

Учитывая кальций-сберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда у больных ГБ в сочетании с остеопорозом, а также с мочекаменной болезнью (нефролитиазом). Кальций-сберегающий эффект тиазидных диуретиков может быть полезным также при некоторых формах мочекаменной болезни. Следует помнить, что кальций-сберегающее действие тиазидных диуретиков усиливается при ограничении потребления натрия с пищей, но ослабевает при употреблении больших количеств поваренной соли.

Принимая во внимание все эти обстоятельства, а также результаты длительных рандомизированных исследований, считается, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно полезны в качестве антигипертензивных средств у лиц пожилого возраста, а также у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, остеопорозом и нефролитиазом. Тиазидные диуретики не рекомендуется использовать при лечении артериальной гипертензии у больных с подагрой и гипокалиемией. Бессимптомная гиперурикемия не является противопоказанием для назначения тиазидных диуретиков, поскольку, повышая уровни мочевой кислоты в крови, они редко провоцируют развитие подагры. Высокие дозы тиазидных диуретиков противопоказаны при сахарном диабете, в особенности 1 типа.

В небольших дозах тиазидные и тиазидоподобные диуретики отличаются хорошей переносимостью. Из побочных эффектов наиболее часто встречается гипокалиемия; из других – атерогенная дислипидемия и снижение чувствительности тканей к действию инсулина.

Среди диуретиков особое место занимает индапамид (индап, акрипамид, арифон, флюдекс, лозол, натриликс), который, в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, не вызывает существенных нарушений липидного и углеводного обмена. Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, с позиции того, что он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем, в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует, в основном, как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Общее периферическое сосудистое сопротивление при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут снижается на 10-18%. Предполагают следующие механизмы вазодилатирующего действия индапамида: (1) блокада кальциевых каналов; (2) стимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами; и (3) агонизм в отношении калиевых каналов [ 3, 7, 19, 20 ].

У больных с мягкой и умеренной формами ГБ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно в 70% случаев, что выше, чем эффективность других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Более, чем у 60% больных, высокая эффективность индапамида сохраняется при его длительном назначении [19, 20].

В отличие от гидрохлортиазида и хлорталидона индапамид оказывает антигипертензивное действие у больных, как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек.

Влияние индапамида на качество жизни изучалось в нескольких крупных исследованиях. Результаты этих исследований свидетельствуют о хорошей переносимости индапамида при длительном применении.

В крупном многоцентровом исследовании, включавшем 1202 амбулаторных больных с АГ, всего в 1,3% случаев индапамид пришлось отменить из-за развития побочных эффектов. В британском исследовании те или иные побочные эффекты встречались всего у 1,4% больных ГБ, леченных индапамидом, по сравнению с 13% больных, получавших другие антигипертензивные препараты.

В недавнем итальянском многоцентровом исследовании особое внимание обращалось на изучение переносимости индапамида и его влияния на показатели, характеризующие качество жизни больных ГБ.

В течение 2 лет 248 больных с мягкой и умеренной формами ГБ получали индапамид (2,5 мг/сут) в виде монотерапии. Переносимость препарата оценивали с помощью специальных анкет. Терапия индапамидом

привела к значительному уменьшению числа больных, которые жаловались на головную боль, головокружение и слабость. Физическое состояние улучшилось у 15% больных, не изменилось – у 79% и ухудшилось – у 6%. Общее самочувствие улучшилось у 25% больных, не изменилось – у 64% и ухудшилось – у 11%. Половая функция не изменилась у 88% больных и улучшилась в остальных случаях. Следовательно, в отличие от других тиазидных диуретиков, индапамид не вызывает нарушений половой функции.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание мочевой кислоты и глюкозы в крови и на липидный состав крови. По данным литературы, при лечении индапамидом плазменные уровни мочевой кислоты повышаются, примерно, на 50 мкмоль/л, хотя в отдельных работах сообщалось об их незначительном снижении. В крупном исследовании гиперурикемия была причиной отмены индапамида у 4 из 311 (1,3%) больных; у всех этих больных уровни мочевой кислоты до лечения были повышены.

Индапамид в дозе 2,5 мг/сут оказывает незначительное влияние на базальные уровни глюкозы. В отдельных исследованиях отмечалось как недостоверное повышение плазменных концентраций глюкозы (в среднем на 2-10 мг/дл), так и их недостоверное снижение (на 2-10 мг/дл). Ни в одном из пяти исследований индапамид в дозе 2,5-5,0 мг не оказывал существенного влияния на содержание глюкозы в крови у больных с сахарным диабетом 2 типа [19, 20].

Индапамид не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина, поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В отличие от тиазидных диуретиков, индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем, на 5,5 ± 10,9%). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

В отличие от других тиазидных диуретиков, индапамид обладает ренопротективными эффектами. Так, по данным двухлетнего исследования, у больных с АГ и нарушенной функцией почек терапия индапамидом сопровождалась увеличением скорости клубочковой фильтрации, в среднем, на 28%, тогда как терапия гидрохлортиазидом привела к ее снижению на 17%. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой, в отличие от гидрохлортиазида, который не оказывает существенного влияния на микро- и макроальбуминурию. Индапамид оказывает столь же выраженное антиальбуминурическое действие у больных с сахарным диабетом 2 типа, как и ингибитор АПФ каптоприл [19, 20].

Следовательно, индапамид более пригоден, чем другие диуретики, для начальной терапии АГ у больных не только с сахарным диабетом, но и с недиабетическими заболеваниями почек.

Итак, анализ данных литературы свидетельствует о том, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики в настоящее время являются единственным классом антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны предупреждать развитие летальных сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. Они эффективны как средства не только первичной, но и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. В рандомизированных исследованиях наиболее хорошо проявились эффекты длительного применения гидрохлортиазида и хлорталидона.

Тиазидные диуретики усиливают эффективность других антигипертензивных препаратов и поэтому хорошо подходят для комбинированной терапии ГБ. Важнейшее преимущество тиазидных диуретиков перед другими классами антигипертензивных препаратов – их низкая стоимость, которая делает возможным широкое использование диуретиков для начальной терапии ГБ у больных с низкими доходами. Среди диуретиков препаратом выбора, несомненно, является индапамид, который превосходит другие диуретики по антигипертензивной эффективности, лучше переносится и не вызывает существенных нарушений пуринового, углеводного и липидного обмена. В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, индапамид безопасен у больных с сахарным диабетом и сохраняет свою эффективность при различных степенях почечной недостаточности.

Источник