тест с аутосывороткой положительный что это значит

Аутологичная сыворотка при лечении хронической крапивницы

Многие пациенты, измученные упорным течением крапивницы и постоянными обследованиями по этому поводу, находятся в постоянном поиске очередной «волшебной таблетки». Некоторые из них в Интернете и других источниках рано или поздно наталкиваются на незнакомое слово – «аутосеротерапия».

Так что же такое аутосеротерапия?

Начну издалека. Крапивница – одно из самых распространенных заболеваний кожи. В большинстве случаев причину хронической крапивницы установить не удается, даже при самом тщательном обследовании, что снижает эффективность лечения. Стойкие клинические симптомы крапивницы хоть и не представляют угрозы для жизни пациента, но заметно ухудшают их качество жизни.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у 30-40% больных крапивница обусловлена аутоиммунными нарушениями, а именно образованием IgG-аутоантител, направленных против IgE или рецепторов к IgE (Fce R1), в результате чего активизируются тучные клетки с выбросом биологически активных веществ, которые ответственны за проявления крапивницы.

Аутоимунная крапивница хуже всего поддается традиционной терапии. Поэтому ее выявление является крайне важным для определения тактики ведения этих больных, так как основными методами лечения, ведущих к купированию обострения у больных с аутоиммунной крапивницей, являются плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкокортикостероидов. Но вышеперечисленные методы лечения в большинстве случаев обладают серьезными побочными эффектами или не показаны в отдельных случаях, что заставляет исследователей вести поиск других методов лечения.

Лечение хронической крапивницы – эффективность аутологичной сыворотки

В некоторых исследованиях, в том числе зарубежных, показана высокая эффективность и безопасность применения аутологичной сыворотки («аутосеротерапия») при лечении различных вариантов хронической крапивницы (аутоиммунной, холодовой крапивницы и фотосенсибилизации). Но не могу не сказать о следующем. В настоящее время все лечебно-диагностические рекомендации основаны на принципах доказательной медицины. Исследований доказательности класса А (прим. 1) по аутосеротерапии, подтверждающих клиническую эффективность этого метода лечения при крапивнице, пока нет.

Примечание 1: Доказательность считается наивысшей (класс А) при наличии данных большого количества рандомизированных клинических исследований, средней (класс В) при ограниченном количестве рандомизированных исследований, нерандомизированных исследованиях или данных журналов наблюдений. Низший класс (С) относился к рекомендациям, основанием для которых служило мнение экспертов.

Итак, аутологичная сыворотка («аутосыворотка») представляет собой препарат, изготовленный из собственной крови больного специальным образом, в стерильных условиях (прим. 2) и хранится в персонифицированных флаконах.

Примечание 2: Особенности приготовления и хранения препарата позволяют не многим учреждениям проводить лечение аутологичной сывороткой. В Красноярске данный метод применяется всего в нескольких медицинских учреждениях.

Предполагают, что механизм действия аутологичной сыворотки основан на блокировании аутоантител (IgG1, IgG3, IgG4) к альфа-цепи высокоаффинных рецепторов IgE (FceRI) и аутоантител к IgE.

Как вводится сыворотка

Вводится аутологичная сыворотка подкожно по индивидуальным схемам, когда кратность введения и вводимая доза зависят от индивидуальной переносимости препарата. Поэтому лечение аутосывороткой правильнее проводить аллергологам. Кроме того, аутосыворотка применяется для диагностики аутоиммунного варианта хронической крапивницы (тест с аутосывороткой) и активно применяется в офтальмологии, неврологии и др.

Autologous serum therapy in chronic urticaria: old wine in a new bottle / A.K. Bajaj, A. Saraswat, A. Upadhyay at el. //Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2008. – V.74, (2). – P.109-113.

Autologous whole blood injections to patients with chronic urticaria and a positive autologous serum skin test: a placebo-controlled trial / P Staubach, K Onnen, A Vonend at el. // Dermatology. – 2006. – V.212,(2). – P.150-159.

Greaves, M. Chronic urticaria / M.Greaves // J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – V.105, (4). – P.664-672.

Mori, O. Autologous whole blood intramuscular injection as a cure for chronic urticaria: report of a patient in whom intradermal injection of autologous serum continued to cause a weal-and-flare response / O. Mori, T. Hashimoto // Br. J. Dermatol. – 1999. – V.140, (6). – P.1192-1193.

Источник

Возможности терапии хронической рецидивирующей крапивницы омализумабом

Хронической крапивницей (ХК) называют состояние, при котором ежедневно или, по крайней мере, дважды в неделю в течение более 6 недель происходит высыпание волдырей, которые сохраняются на протяжении не более 24 часов. Распространенность ХК составляет от 0,1 до 0,5% в популяции. Продолжительность заболевания в среднем равна 3–5 годам. У 50% из тех, кто перенес заболевание, может вновь возникнуть обострение, даже после длительной ремиссии.

Ведение пациентов с диагнозом ХК представляет серьезную проблему для врачей любого профиля. С одной стороны, недостаточное информирование врачей общей практики и узких специалистов о причинах и особенностях течения данного заболевания нередко приводит к ошибкам в терапии и, как следствие, резкому снижению комплаентности пациентов. С другой стороны, ХК снижает качество жизни больного из-за появления у него выраженного зуда, косметических проблем, а также по причине нарушения сна и социальной изоляции. Происходит выраженная невротизация больного, что усугубляет течение заболевания и повышает недоверие к врачам. При лечении крапивницы перед пациентом необходимо ставить реалистичные цели, которые необязательно должны включать полное устранение симптомов болезни, так как это не всегда достижимо. Основной задачей врача при ведении больных с ХК становится выявление фактора или факторов, провоцирующих заболевание, и их устранение. Врач должен предоставить пациенту доступную информацию о характере и длительности заболевания, возможных осложнениях в диагностике и лечении, малой вероятности атопической природы заболевания, об отсутствии жизнеугрожающих состояний при ХК и малой вероятности развития жизнеугрожающих состояний при ангиоотеках (АО) (кроме АО гортани). Достаточное информирование приводит к установлению контакта между врачом и пациентом и способствует повышению эффективности лечения. Продолжительность лечения ХК может составлять от 3 до 7 лет и требует длительной, чаще непрерывной терапии. Вследствие вышесказанного весь комплекс медицинской помощи должен быть направлен на достижение степени контроля заболевания, которая позволяет пациенту относительно комфортно жить и быть социально активным, несмотря на единичные уртикарные высыпания.

Единой общепринятой классификации ХК не существует. Выделяют основные группы клинических состояний, сопровождающихся появлением уртикарной сыпи и объединенных сходными патогенетическими механизмами: обычная крапивница (спонтанная), физическая крапивница, контактная крапивница, изолированный АО, уртикарный васкулит, редкие аутовоспалительные синдромы. У одного пациента могут сосуществовать два и более видов крапивницы, например обычная (спонтанная) и дермографическая крапивница.

По характеру течения различают хроническую непрерывную крапивницу, для которой характерно постоянное «обновление» уртикарной сыпи, и хроническую рецидивирующую крапивницу, протекающую в виде обострений, чередующихся со светлыми промежутками, длящимися несколько дней. Диагностика не вызывает затруднений при наличии первичного морфологического элемента – волдыря. Волдырь представляет собой локальный отек сосочкового слоя дермы и характеризуется:

Формирование волдырей при ХК происходит вследствие нежелательной активации тучных клеток кожи, приводящей к высвобождению гистамина и других медиаторов, причем последние вызывают повышение проницаемости сосудов кожи, а также гиперемию и зуд. Ведущая роль в патофизиологическом механизме ХК принадлежит гистамину, который содержится в гранулах тучных клеток и высвобождается в результате их дегрануляции. Изменения в коже отмечаются не только в области уртикарных элементов, но и на участках, внешне интактных: повышена активность адгезивных молекул, цитокинов, увеличено количество мастоцитов, обнаруживаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов [1].

Этиология и патогенез хронической крапивницы

Этиология крапивницы не до конца ясна. По различным данным, до 80% пациентов ставится диагноз «идиопатическая крапивница». На сегодняшний день данное определение редко встречается в литературе, уступив место понятию «обычная», или «спонтанная», крапивница. Обычной (спонтанной) считается крапивница, характеризующаяся классическими клиническими признаками крапивницы и развивающаяся без внешних стимулов и иных причин. По данным литературы, в 30–50% случаев хроническая спонтанная крапивница (ХСК) приобретает аутоиммунный характер течения. Существует гипотеза, что причиной активации тучных клеток при хронической аутоиммунной крапивнице (ХАК) являются функциональные аутоантитела к высокоаффинным IgE-рецепторам или к IgE-антителам, связанным с рецептором. Основным свойством аутоантител при ХАК является их способность вызывать дегрануляцию базофилов периферической крови и тучных клеток кожи. Причина же формирования аутоантител до сих пор остается спорным вопросом. Многие авторы считают аутоиммунную крапивницу синдромным заболеванием, в структуру которого кроме крапивницы входят другие аутоиммунные заболевания. Известно, например, сочетание крапивницы с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия. Но по данным последних исследований, с ХК чаще всего ассоциируют аутоиммунный тиреоидит. Роль патологии щитовидной железы в патогенезе ХАК подтверждается данными о более высокой частоте встречаемости аутоиммунного тиреоидита у больных с данной нозологией. Подтверждением данной связи также служит обнаружение высоких уровней антител к тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) и антител к тиреоглобулину (анти-ТГ) у большинства больных с ХК. Однако есть единичные исследования, которые ставят под сомнение связь ХАК с аутоиммунным тиреоидитом.

Пациенты с ХАК предрасположены к более тяжелому и продолжительному течению заболевания, а также плохо восприимчивы к стандартным методам терапии. Тем не менее клинические симптомы у больных ХК, вне зависимости от участия аутоиммунных механизмов, одинаковы. Выявление аутоиммунной крапивницы является крайне важным фактором для определения тактики ведения пациентов с ХК. Скрининговым методом выявления аутоиммунной крапивницы является постановка кожного теста с аутологичной сывороткой. Положительная проба объясняется активацией тучных клеток кожи под воздействием антител высокоаффинного IgE-рецептора (анти-Fc-эпсилон-R1-альфа) или анти-IgE-антител, находящихся в сыворотке крови больных аутоиммунной крапивницей [1, 2].

Схемы терапии омализумабом

Подбор терапии при ХСК является чрезвычайно сложной задачей. На выбор метода лечения влияет много факторов, включая лицензионный статус лекарств, их безопасность, клиническую картину и тяжесть заболевания [3]. Лечение крапивницы легкой и средней степени тяжести, как правило, ограничивается постоянным приемом неседативных антигистаминных препаратов. Основными методами лечения, индуцирующими ремиссию у больных с аутоиммунной крапивницей, являются внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкокортикостероидов. Однако эффективность большинства нелицензированных видов лечения не доказана ввиду отсутствия достаточного количества клинических исследований [3].

Одним из новых подходов в лечении ХСК, в том числе ее аутоиммунной формы, безусловно имеющим терапевтический потенциал, является применение моноклональных антител. В частности, был проведен ряд исследований по применению анти-IgE-терапии омализумабом для лечения ХСК. К концу 2011 г. в литературе описано 59 случаев терапии омализумабом у больных с разными формами крапивницы: 5 – солнечная крапивница (СК); 2 – тепловая крапивница (ТК); 2 – холодовая крапивница (ХК); 2 – замедленная крапивница от сдавления (ЗКС); 3 – дермографическая крапивница (ДК); 3 – холинергическая крапивница (ХлК); 40 – хроническая идиопатическая крапивница (ХИК); 16 – хроническая аутоиммунная крапивница (ХАК). Кроме того, 139 пациентов участвовали в двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (табл.) [4–30]. В 2012 г. исследование данной проблемы было продолжено.

Омализумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, использующиеся в терапии пациентов с тяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, не контролируемой при помощи ингаляционных глюкокортикостероидов. Несмотря на то что активно проводятся исследования эффективности данного препарата у пациентов с ХК, точный патогенез и механизм эффективности анти-IgE-терапии неизвестны. Существуют две гипотезы механизма действия омализумаба у больных с ХСК. Согласно первой гипотезе, плотность рецепторов к IgE на поверхности тучных клеток и базофилов пропорциональна уровню сывороточного IgE. Следовательно, снижение свободного, практически неопределяемого IgE должно способствовать уменьшению количества рецепторов к нему и, как следствие, отсутствию перекрестной реакции IgG-антител к высокоаффинным рецепторам (Fc-эпсилон-R1). Клеточная активация и последующий воспалительный процесс (активация комплемента, клеточная инфильтрация) должны подавляться, а значит, уменьшаться частота и тяжесть симптомов ХСК. Вторая гипотеза строится на том, что под воздействием анти-IgE снижается количество Fc-эпсилон-R1, в результате чего дегрануляции тучных клеток не происходит. Это может быть независимым механизмом действия, не связанным с предотвращением перекрестного реагирования рецепторов на поверхности клеток. Не исключено, что оба механизма могут сочетаться [29, 30].

Были проведены исследования, указывающие на эффективность терапии омализумабом у пациентов с ХК, имеющих клинические симптомы данного заболевания, несмотря на применение антигистаминных препаратов. Имеются сведения о положительных результатах применения анти-IgE-терапии у пациентов с хронической рецидивирующей крапивницей, холинергической, холодовой, солнечной крапивницей. Наиболее часто рекомендуется терапия омализумабом у больных с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями. Однако в настоящий момент отсутствуют четкие рекомендации по кратности введения препарата и продолжительности терапии. По результатам исследований выявлено, что повышение уровня общего IgE не влияет на ХСК, в связи с чем дозы омализумаба у пациентов с данным заболеванием могут отличаться от используемых в терапии бронхиальной астмы. Все проведенные исследования указывают на низкую эффективность омализумаба в дозе 75 мг, положительный клинический результат продемонстрировали более высокие дозы.

Проведены исследования в группах пациентов с тяжелыми формами крапивницы, имеющих положительный тест с аутологичной сывороткой (аутосывороткой) и сопутствующую аутоиммунную патологию.

C. Vestergaard и соавт. (2010) приводят данные успешной терапии омализумабом у двух пациентов с тяжелой крапивницей в режиме дозирования 300 мг и 150 мг каждые 4 недели [12].

При использовании омализумаба в лечении больных с ХК получен хороший эффект у небольшой терапевтической группы. В исследование включено 20 пациентов с положительным тестом с аутосывороткой и тестом дегрануляции базофилов, имеющих длительное упорное течение крапивницы не менее 6 недель. Терапия омализумабом проводилась в течение 16 недель с режимом дозирования каждые 2 или 4 недели. В результате у 7 пациентов получен хороший результат (полное отсутствие симптомов); у 4 – удовлетворительный (симптомы уменьшились, но не исчезли полностью); 1 пациент не ответил на терапию [2].

У большей части пациентов, получавших терапию данным препаратом, крапивница сочеталась с аутоиммунным тиреоидитом, однако M. Diaz и соавт. [32] применяли данный препарат у пациентов с другим типом аутоиммунного заболевания (сахарный диабет 1 типа) с положительным эффектом и без побочных явлений. Из 6 пациентов, принявших участие в данном испытании, 5 продемонстрировали положительный результат терапии ХК. Дозы препарата рассчитывались исходя из опыта его применения в терапии бронхиальной астмы.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании MYSTIQUE изучалась эффективность и безопасность омализумаба у пациентов с ХК старше 12 лет, у которых сохранялись симптомы, несмотря на терапию стандартными дозами антигистаминных препаратов [29]. Пациенты получали омализумаб в дозах 75, 300 и 600 мг. Данное исследование показало эффективность терапии омализумабом в дозах 300 мг и 600 мг. Режим дозирования составил 1 инъекцию каждые 4 недели. Одновременно у пациентов сохранялась терапия антигистаминными препаратами второго поколения. В общей сложности у 28,6, 36,0 и 4,4% пациентов было зарегистрировано полное исчезновение симптомов крапивницы после приема однократной дозы 600, 300 и 75 мг омализумаба соответственно, однако ни один из пациентов не достиг полной ремиссии заболевания.

Большинство исследователей отмечают высокую эффективность омализумаба после применения первых доз. P. Alba и соавт. [33] приводят пример положительного клинического эффекта после первой инъекции омализумаба у 3 пациентов и отказ от других методов терапии через 16 недель. В данном исследовании задействованы пациенты с различным уровнем общего иммуноглобулина Е (IgE): у двух пациентов был зарегистрирован высокий уровень общего IgE и сопутствующие атопические заболевания (аллергический ринит и бронхиальная астма), у одного пациента – нормальный уровень общего IgE (в анамнезе не было указаний на наличие атопических заболеваний). Однако все наблюдаемые пациенты продемонстрировали положительный ответ на терапию. Режим дозирования был произведен из расчета массы тела больного и уровня общего IgE.

Практически во всех исследованиях доказана необходимость постоянной поддерживающей терапии омализумабом, так как отмена препарата приводит к возобновлению симптомов заболевания. Однако последующее назначение данной терапии вновь оказывается эффективным, что было продемонстрировано C. Ana и соавт. [34]. Было пролечено 7 пациентов с тяжелыми формами крапивницы, которые требовали сопутствующей терапии глюкокортикостероидами, циклоспорином, антигистаминными препаратами в максимальных дозах, монтелукастом. Все пациенты в группе получали терапию омализумабом с учетом веса и уровня общего IgE и положительно ответили на лечение данным препаратом, негативных последствий зарегистрировано не было. Однако у 2 пациентов терапия была приостановлена, через 3 месяца произошел рецидив заболевания, после чего введение омализумаба продолжено с положительным эффектом и без побочных действий. Предположительно, после выведения препарата из организма происходит образование новой генерации антител и возобновление симптомов крапивницы.

Несмотря на проведенные исследования, остается открытым вопрос о четких показаниях к применению омализумаба. В большинстве случаев при применении препарата пациенты имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания (положительный тест на антитела к ТПО или положительный результат теста с аутоиммунной сывороткой). Однако не все пациенты данной категории достигают клинического улучшения на терапии омализумабом. P. Rodríguez и соавт. [35] проводили терапию омализумабом у пациентов с ХК и положительным тестом с аутосывороткой в дозах, рекомендованных для терапии у больных бронхиальной астмой. Ремиссии заболевания достигли 5 пациентов, 1 продемонстрировал значительное уменьшение тяжести симптомов, 2 на терапию не ответили. Негативных реакций зарегистрировано не было. В качестве критерия отбора пациентов для терапии омализумабом A. Rodríguez-Trabado и соавт. [36] предлагают помимо теста с аутосывороткой проводить тест активации базофилов, а также использовать его в качестве мониторинга эффективности терапии.

Эффективность и безопасность омализумаба у 14 пациентов с ХИК была продемонстрирована S. Büyüköztürk и соавт. [37]. Ими было отмечено значительное улучшение качества жизни больных после проведенной терапии как следствие уменьшения симптомов заболевания.

На сегодняшний день зарегистрировано небольшое количество пролеченных пациентов с формами физической крапивницы, так что достоверно судить об эффективности при данном типе ХК не представляется возможным. Однако в настоящее время большинство исследователей сообщают о позитивном эффекте терапии омализумабом. Так, M. Metz и соавт. [23] назначена терапия 7 пациентам с формами физической крапивницы (солнечная, дермографическая, холодовая, тепловая, замедленная крапивница от сдавления). Из числа пролеченных больных неэффективной терапия оказалась у 1 пациента, также у 1 больного для достижения эффекта возникла необходимость в увеличении дозы препарата.

K. Krause и соавт. [13] на клиническом примере показали эффективность применения омализумаба в терапии тяжелой формы дермографической крапивницы. Данный вид крапивницы возникает при механическом раздражении кожи (царапина, трение, поглаживание) и существенно снижает качество жизни больного. В исследовании использовалась схема терапии 300 мг омализумаба подкожно каждые 2 недели в течение 3 месяцев. Клинический эффект достигнут на 4-й неделе терапии и сохранялся в течение 4 недель после отмены. Аналогичные результаты продемонстрированы E. Iemoli и соавт. [20] с тем же режимом дозирования препарата (300 мг каждые 2 недели), однако эффект был достигнут после первой инъекции, терапия проводилась в течение 6 месяцев и при попытке отмены лечения симптомы возобновились также через 4 недели.

Что касается такой формы заболевания, как вибрационная крапивница, то, учитывая редкий характер данного заболевания, нет достаточного опыта в применении омализумаба у этой категории больных. A. Pressler и соавт. [38] предприняли попытку лечения одного больного с помощью данного препарата, однако клинического эффекта достигнуто не было. О случае неэффективной терапии омализумабом солнечной крапивницы сообщили также G. Duchini и соавт. [26].

M. Rodríguez-Rodríguez и соавт. [39] приводят пример успешного применения омализумаба у пациентки с ХК от сдавления (однократная доза препарата составила 300 мг), позволившего отменить базисную терапию системными глюкокортикостероидами. Однако в том же исследовании сообщается, что ремиссия сохранялась лишь в течение 2 месяцев после отмены терапии.

В результате проведенных исследований омализумаб продемонстрировал хороший профиль безопасности. Среди отмеченных в процессе применения данной терапии негативных явлений следует назвать анафилаксию, в том числе бронхоспазм, крапивницу, ангиоотек глотки или языка. Анафилаксия развивалась как после применения первых доз, так и после годичной терапии. Были также зарегистрированы шоковые реакции. Частота их была значительно ниже, чем частота анафилаксий, но развитие также происходило как после введения первых доз, так и после длительного применения препарата.

Применение омализумаба у больных с ХК рекомендовано EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria 2009 как дополнительная схема лечения хронической рецидивирующей крапивницы в сочетании с антигистаминными препаратами второго поколения при неэффективности других схем терапии [40]. В настоящий момент ведутся дополнительные исследования с целью уточнения показаний и режима дозирования омализумаба для дальнейшей возможной регистрации препарата к применению у больных ХК, в том числе в Российской Федерации.

В 30–50% случаев хроническая спонтанная крапивница приобретает аутоиммунный характер течения. Существует гипотеза, что причиной активации тучных клеток при хронической аутоиммунной крапивнице являются функциональные аутоантитела к высокоаффинным IgE-рецепторам или к IgE-антителам, связанным с рецептором.

Источник

Эндотипическая классификация хронической спонтанной крапивницы — путь к персонифицированной терапии

Авторы провели проспективное исследование и использовали дискриминатный анализ для оценки комбинации значений общего IgE, Д-димера, фибриногена, С-реактиного белка (СРБ) и СОЭ для прогнозирования ответа на лечение левоцетиризином у 84 больных хронической

Abstract. Authors carried out a prospective study and used discriminant analysis to evaluate the combination of total IgE, D-dimer, fibrinogen, C-reactive protein and ESR for predicting the outcome of treatment with levocetirizine in 84 patients with chronic spontaneous urticaria (CSU).

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — заболевание кожи, механизм развития которой связан с дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и/или ангиоотеков в течение > 6 недель при отсутствии диагностируемых специфических причин. Проблема ХСК остается одной из наиболее актуальных как в дерматологии, так и в аллергологии в связи с широким распространением, высокой частотой госпитализаций, значительным снижением качества жизни пациентов и недостаточной эффективностью и безопасностью существующих методов лечения. Антигистаминные препараты (АГП) II поколения в стандартных дневных дозах являются средствами выбора для лечения ХСК, но эффективны лишь у

50% больных. Последнее может объясняться различиями в индивидуальных патофизиологических механизмах у разных больных с крапивницей.

Согласно современным представлениям ХСК рассматривается как аутоиммунное заболевание как минимум у части больных. На это указывает Т-лимфоцитарная инфильтрация в области высыпаний, характерный для аутоиммунитета цитокиновый профиль, положительный ответ на внутрикожный тест с аутологичной сывороткой (ТАС) и иммуносупрессивную терапию, например циклоспорин, и высокая частота сопутствующих аутоиммунных заболеваний, например аутоиммунный тиреоидит.

Считается, что у 25–60% больных ХСК патогенез опосредован присутствием функциональных IgG-аутоантител к молекулам IgE или к α-субъединицам рецепторов FcεRI на тучных клетках и базофилах. Недавно была описана IgE-аутореактивность, возникающая из-за синтеза ауто-IgE-антител против двухспиральной ДНК, тиреоглобулина, тиреопероксидазы и других аутоантигенов. У таких больных отмечается повышение уровня общего IgE, возможно связанное с наличием ауто-IgE-антител, но не со специфическими антителами IgE к аллергенам. Похожие аутоантитела IgE были выявлены при других аутоиммунных болезнях, в частности при системной красной волчанке (СКВ), что может указывать на общность патогенеза при обеих болезнях и объяснять развитие ХСК у больных СКВ.

Известно, что ХСК, опосредованная IgG-аутореактивностью, протекает более тяжело и длительно и устойчива к терапии АГП. При этом у многих больных наблюдается не только положительный ТАС, но также повышение уровня маркеров воспаления, например С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов. С другой стороны, маркеры IgE-аутореактивности и ее ассоциация с тяжестью ХСК и ответом на АГП II поколения пока не описана. Согласно рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) изучение и характеристика таких диагностических биомаркеров ХСК, определяющих патофизилогические подгруппы (эндотипы) заболевания и прогнозирующих ответ на лечение, является перспективным направлением научных исследований в отношении крапивниц вообще.

Таким образом, целью нашего исследования явилась разработка эндотипической классификации ХСК на основе изучения комплекса диагностических биомаркеров «аллергии» (общий IgE), аутоиммунитета (ответ на ТАС), воспаления (СОЭ, СРБ) и коагуляции (D-димер, фибриноген) для дифференцированного и персонифицированного подхода к диагностике и терапии заболевания.

Материалы и методы исследования

В ходе работы мы обследовали 84 больных мужчин и женщин в возрасте от 16 до 80 лет с ХСК различной тяжести. Набор пациентов проводили с сентября 2012 г. по январь 2015 г. во время амбулаторных приемов и консультаций в стационаре в клинике кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Перед проведением обследования у пациентов получено информированное согласие. Больных ХСК включали в исследование в соответствии с критериями включения: возраст старше 16 лет и персистирующее течение крапивницы с рецидивированием не менее 2 раз в неделю в течение > 6 недель. Диагноз ХСК выставляли на основании жалоб, данных анамнеза, клинической картины и физикального осмотра. Крапивницу определяли как спонтанную с известной или неизвестной причиной (идиопатическая) в случае длительности заболевания > 6 недель и исключения других возможных форм хронической крапивницы и уртикарного васкулита. Протокол обследования больных ХСК, включенных в исследование, состоял из оценки жалоб, анамнеза, физикального осмотра и результатов лабораторных исследований. Качество жизни (КЖ) оценивали с помощью русской версии стандартизированного специфического для ХСК опросника CU-Q2oL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire, опросник по оценке качества жизни пациентов с хронической крапивницей; Baiardini I. и соавт., 2005; Некрасова Е. Е. и соавт., 2010). Тяжесть заболевания устанавливали по шкале оценки тяжести/активности течения ХСК (UAS, urticaria activity score) согласно критериям европейского согласительного документа. Определение СОЭ проводили методом Вестергрена, уровня общего IgE, D-димера и фибриногена в сыворотке крови — с помощью иммуноферментного анализа, СРБ — с помощью высокочувствительного нефелометрического метода. Для оценки кожной аутореактивности применяли внутрикожный тест с аутологичной сывороткой согласно рекомендациям международного консенсуса.

Оценку КЖ, активности болезни и забор крови на биомаркеры осуществляли через 3–5 дней после отмены первоначального лечения. После этого больным назначали АГП II поколения в стандартных дневных дозах на срок 5–7 дней. Лечение проводили левоцетиризином или фексофенадином в дозе 1 таблетка 1 раз в день, при неэффективности терапии в первые 2–3 дня пациент мог самостоятельно заменить препарат на другой АГП II поколения в тех же дозах по собственному выбору. Эффект от терапии оценивали на 5–7 день при опросе и осмотре больного. АГП были эффективны у 42 (50%) и неэффективны у других 42 (50%) больных.

Классифицирование ХСК на 2 подгруппы по ответу на терапию стандартными дневными дозами АГП II поколения (наличие/отсутствие ответа) в зависимости от набора биомаркеров проводили с помощью дискриминантного анализа — статистической процедуры классифицирования, позволяющей предсказать принадлежность индивидуумов к двум или более непересекающимся группам. Индивидуум причислялся к одной из двух групп на основании признаков (независимых переменных-предикторов), к которым относили СОЭ, СРБ, D-димер, фибриноген, общий IgE, значения CU-Q2oL и UAS. Перед началом анализа данные переменных (СОЭ, D-димер, фибриноген, СРБ, общий IgE) были трансформированы к нормальному распределению, что является одним из условий проведения дискриминантного анализа. На начальном этапе анализа для предполагаемых предикторов формировалась корреляционная матрица (общая внутригрупповая корреляционная матрица).

Результаты

В исследование было включено 25 (29,8%) пациентов мужского пола и 59 (70,2%) — женского (соотношение 1: 2,4). Возраст пациентов варьировал от 16 до 77 лет, среднее значение было равно 36,9 ± 13,2 г, медиана — 33. Минимальная длительность ХСК составила 0,2 г, максимальная — 43 г, среднее значение 4,5 ± 7,4 г, медиана — 1,0.

Эффект от приема АГП чаще отмечался в группе больных крапивницей средней и легкой тяжести, чем тяжелой (77,1 против 22,9%, χ 2 ₁ = 5,323; p = 0,021; V = 0,268), а также — у больных легкой крапивницей, чем тяжелой (66,7 против 42,6%, χ 2 ₁ = 3,696; p = 0,05; V = 0,228).

У больных с положительным ТАС чаще наблюдали более тяжелое заболевание (средний ранг: 42,84 против 31,13; U = 895; р = 0,019), повышение уровней СРБ (средний ранг: 43,02 против 31,94; U = 901; р = 0,031) и D-димера (средний ранг: 42,97 против 30,95; U = 900,5; р = 0,019), чем в группе пациентов с отрицательным ТАС. Кроме того, у больных с ТАС+ имелась тенденция к более выраженному снижению КЖ (р = 0,08), хотя статистически значимой разницы в ответе на АГП у больных с ТАС+ и ТАС- выявлено не было (р = 0,656).

Была обнаружена статистически значимая корреляция между уровнями общего IgE, СОЭ, СРБ и D-димера с тяжестью болезни. Из табл. 1 видно, что только уровень общего IgE положительно коррелирует с КЖ и отрицательно — с тяжестью болезни.

В табл. 2 приведены результаты дискриминантного анализа: средние значения, стандартные отклонения и количество наблюдений для всех переменных из обеих групп и для каждой группы в отдельности. По средним значениям уже заметно, что для больных с хорошим эффектом от АГП характерны: более высокий уровень общего IgE (1,9 против 1,5) и более низкие уровни D-димера (2,1 против 2,6), фибриногена (0,46 против 0,53), СРБ (0,28 против 0,79) и СОЭ (8,2 против 16), а также более высокое КЖ (63,8 против 49,8) и более легкое течение ХСК (3,38 против 4,3).

В табл. 3 показано, насколько значимо различаются между собой обе группы больных по средним значениям используемых переменных. Обнаружено значимое различие между обеими группами по всем переменным (p 2 — 37,471, а p

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник