Болезнь фишера эванса что это такое
Синдром Фишера-Эванса
Синдром Фишера-Эванса — это редкое заболевание, представленное комбинацией гемолитической анемии и тромбоцитопении. Патология имеет идиопатический характер, среди провоцирующих факторов выделяют вирусные инфекции, аутоиммунные болезни. Синдром проявляется спонтанными кровотечениями, кровоизлияниями в кожу и слизистые, одышкой при физической нагрузке. Для диагностики назначают клинические, иммунологические и биохимические анализы крови, костномозговую пункцию, генетическое тестирование. Лечение включает глюкокортикоиды, цитостатики, моноклональные антитела, в тяжелых случаях показаны спленэктомия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
МКБ-10
Общие сведения
Синдром Фишера-Эванса (СФЭ) — редкая патология, которая встречается с частотой 4,5-20 случаев на 100 тыс. населения, дети болеют чаще взрослых, женщины — чаще мужчин. Пик диагностики приходится на 5-летний возраст, а медиана заболеваемости составляет 58,5 лет по данным датских исследований. До 82% случаев синдрома ассоциированы с различными аутоиммунными нарушениями. Болезнь была впервые описана в 1947 г. Фишером, который предположил ее аутоиммунную природу. Эванс с коллегами в 1951 г. изучили клинику заболевания, подтвердили иммунные механизмы его возникновения.
Причины
При идиопатической форме СФЭ выявить связь гемолиза, тромбоцитопении с другими патологическими процессами в организме не удается. Для симптоматической формы синдрома Фишера-Эванса характерно сочетание с первичными и вторичными иммунодефицитами, перенесенными вирусными или бактериальными инфекциями. Провоцирующим фактором выступают аутоиммунные патологии (СКВ, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит), лимфопролиферативные процессы.
Патогенез
СФЭ встречается при нарушении иммунной регуляции, снижении толерантности к собственным антигенам тела. Основную роль в патогенезе синдрома играют плазматические клетки, которые вырабатывают антитромбоцитарные антитела, направленные против мембранных гликопротеидов. При этом тромбоциты начинают усиленно разрушаться в селезенке. Деструкция эритроцитов происходит под влиянием аутореактивных IgG (внесосудистый гемолиз), IgA и IgM (внутрисосудистый гемолиз).
В механизме развития синдрома Фишера-Эванса имеет значение нарушение баланса между Т-супрессорами и Т-хелперами с преобладанием последних, что активизирует патологические иммунные реакции. Для СФЭ также характерно возрастание уровней интерлейкина-10 и гамма-интерферона, которые стимулируют В-лимфоциты, усиливают выработку иммуноглобулинов. Важным звеном патогенеза является гиперэкспрессия антигена APO-1, индицирующего апоптоз клеток крови.
Симптомы
Более половины больных страдают одновременно возникающими признаками тромбоцитопении и анемии, в 30% случаев сначала появляется недостаток тромбоцитов, а в 16-25% случаев первыми начинают разрушаться эритроциты. При последовательном развитии цитопений интервал между ними составляет в среднем 4,2 года, но может растягиваться до 16 лет. СФЭ имеет хроническое прогрессирующее течение. Типична манифестация после вирусной инфекции.
Тромбоцитопения характеризуется точечными кровоизлияниями (петехиями), крупными кровоподтеками (экхимозами). Также типичны спонтанные носовые, желудочно-кишечные, маточные, легочные кровотечения. Анемия клинически проявляется бледностью или желтушностью кожи, признаками одышки во время физической нагрузки. К редким признакам болезни относят увеличение лимфоузлов, дискомфорт в животе из-за увеличения печени, селезенки.
Осложнения
Синдром Фишера-Эванса в 55% случаев ассоциирован с нейтропениями и резким снижением иммунитета, что приводит к рецидивирующим инфекциям дыхательной и мочевыделительной системы, тяжелому течению бактериальных процессов, склонности к генерализации воспаления. В 6-14% пациенты с СФЭ страдают от панцитопении — дефицита всех кровяных клеток.
Аутоиммунная анемия при синдроме Фишера-Эванса, как правило, осложняется гемолитическими кризами, а развитие внутрисосудистого гемолиза чревато венозными тромбозами с риском эмболий. При хроническом течении заболевания наблюдается вторичный гемосидероз. Тяжелая тромбоцитопения опасна спонтанными кровотечениями, которые без экстренной медицинской заканчиваются смертью пациента от кровопотери.
Диагностика
Обследование больного с типичными симптомами анемии, тромбоцитопении проводит гематолог. В ходе осмотра врач выявляет внешние признаки дефицита клеточных элементов крови, пальпирует живот, изучает состояние наружных лимфоузлов. Поскольку болезнь Фишера-Эванса считается диагнозом-исключением, специалисту требуется полная информация о состоянии системы крови и всего организма, поэтому он назначает следующие исследования:
Инструментальная диагностика не используется для верификации диагноза, но она информативна для установления первопричины синдрома при симптоматическом варианте СФЭ. Для исследования лимфоидных тканей врач выписывает направление на УЗИ лимфатических узлов и селезенки, рентгенографию или КТ грудной клетки. Для уточнения диагноза гематолог направляет пациента на консультацию иммунолога, ревматолога, онколога.
Лечение синдрома Фишера-Эванса
Консервативная терапия
Этиотропное лечение синдрома не разработано, поэтому усилия врачей направлены на коррекцию патологических изменений гемограммы. Назначаемые медикаменты делятся на препараты первой и второй линии. Терапия первой линии рекомендована для быстрой коррекции цитопении, предупреждения жизнеугрожающих осложнений, а лекарства 2 линии используются для поддержания ремиссии.
Схема лечения синдрома Фишера-Эванса начинается с введения глюкокортикоидов в стандартных дозах или в режиме пульс-терапии для быстрого купирования аутоиммунных процессов. При недостаточном эффекте ГКС схему дополняют внутривенными иммуноглобулинами. Чтобы откорректировать последствия массивных кровотечений, назначают трансфузии эритроцитарной взвеси, тромбоцитарного концентрата.
В рамках второй линии терапии активно применяются препараты моноклональных антител (ритусуксимаб, алемтузумаб), которые регулируют аутоиммунные механизмы, уменьшают разрушение компонентов крови. При рефрактерных случаях синдрома показаны цитостатики, обладающие максимальным иммуносупрессивным эффектом. Для удаления части сывороточных антитромбоцитарных иммуноглобулинов эффективен плазмаферез.
Хирургическое лечение
Пациентам, которые не отвечают на медикаментозную терапию, рекомендована спленэктомия. Удаление селезенки повышает шансы достичь длительной ремиссии, а также снижает частоту рецидивов, позволяет уменьшить дозировки глюкокортикоидов. При рефрактерном и беспрерывно рецидивирующем течении синдрома гематологи проводят ТГСК.
Экспериментальное лечение
В последние годы предлагается терапия синдрома Фишера-Эванса препаратами из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим). Лекарства купируют тяжелую тромбоцитопению, уменьшают риск спонтанных кровоизлияний. Они особенно эффективны в комбинации с кортикостероидами. Для коррекции нейтропении предлагается использовать колониестимулирующие факторы.
Прогноз и профилактика
Синдром Фишера-Эванса отличается хроническим рецидивирующим течением, однако при правильном подборе препаратов удается достичь ремиссии. Прогноз для больного зависит от тяжести цитопении и своевременности начала лечения. Опасения вызывают клинические случаи, когда медикаменты 1-й и 2-й линии не дают позитивного гематологического ответа. Учитывая неясную этиологию синдрома, профилактические меры не разработаны.
Синдром Фишера-Эванса
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое синдром Фишера-Эванса?
Синдром Фишера-Эванса (сокр. СФЭ) или синдром Эванса — редкое заболевание, при котором иммунная система организма вырабатывает антитела, которые ошибочно разрушают эритроциты, тромбоциты, а иногда и некоторые лейкоциты, известные как нейтрофилы. Это приводит к аномально низкому уровню этих кровяных клеток в организме (цитопении).
Преждевременное разрушение эритроцитов (гемолиз) известна как аутоиммунная гемолитическая анемия или АИГА. Тромбоцитопения относится к низким уровням тромбоцитов (идиопатическая тромбоцитопения пурпура или ИТП в данном случае). Нейтропения означает низкий уровень некоторых лейкоцитов, известных как нейтрофилы. Синдром Эванса определяется как ассоциация АИГА наряду с ИТП; нейтропения встречается реже. В некоторых случаях аутоиммунное разрушение этих кровяных клеток происходит одновременно (вместе); однако в большинстве случаев сначала развивается одно состояние, а затем другое (последовательно).
Симптомы и тяжесть синдрома Фишера-Эванса могут сильно различаться у разных людей. Синдром Эванса потенциально может вызвать тяжелые, угрожающие жизни осложнения. СФЭ может проявляться сам по себе как первичное (идиопатическое) заболевание или в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями или лимфопролиферативными расстройствами как вторичное заболевание. (Лимфопролиферативные расстройства характеризуются перепроизводством лейкоцитов). Различие между первичным и вторичным СФЭ имеет большое значение, так как это влияет на лечение.
СФЭ в медицинской литературе был впервые описан доктором Фишером (J.A. Fisher) в 1947 г., затем более подробно в 1951 году доктор Роберт Эванс и его коллеги описали клинику аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с аутоиммунной тромбоцитопенией. В течение многих лет расстройство считалось случайным возникновением АИГА с тромбоцитопенией и/или нейтропенией. Тем не менее, исследователи теперь считают, что расстройство представляет собой отчетливое состояние, характеризующееся хроническим, глубоким (больше, чем в случае только ИТП или АИГА) состоянием нарушения иммунной системы (дисрегуляция).
Признаки и симптомы
Симптомы и тяжесть синдрома Фишера-Эванса могут сильно варьироваться от одного человека к другому, а также от начала, течения и продолжительности расстройства. У большинства людей наблюдается хроническое течение с периодами ухудшения симптомов (обострения) и ремиссий, обычно вызванных временным лечением. Большинство симптомов вызвано низким уровнем специфических клеток крови в организме. Эти клетки крови выполняют определенные функции. Эритроциты доставляют кислород в организм и удаляют углекислый газ, тромбоциты помогают свертывать кровь, чтобы остановить кровопотерю, а лейкоциты помогают бороться с инфекцией.
Некоторые люди с СФЭ могут сначала столкнуться с ускоренным разрушением эритроцитов быстрее, чем организм может заменить их. Низкий уровень циркулирующих эритроцитов, состояние известное как анемия, может вызывать различные симптомы, включая:
У некоторых людей может развиться пожелтение кожи и особенно склеры глаз (желтуха).
Другие люди могут сначала страдать от низкого уровня тромбоцитов, состояния известного как тромбоцитопения. Тромбоцитопения может вызывать крошечные красноватые или пурпурные пятна на коже (петехии), большее пурпурное обесцвечивание на коже, вызванное кровотечением из разорванных кровеносных сосудов в подкожную клетчатку (экхимоз), и пурпуры, сыпь, состоящие из пурпурных пятен, вызванных внутренними кровотечениями из небольших кровеносных сосудов. Пострадавшие люди могут быть более подвержены ушибам после минимальной травмы и самопроизвольным кровотечениям из слизистых оболочек.
Низкий уровень лейкоцитов, состояние известное как нейтропения, встречается реже у людей с синдромом Фишера-Эванса, чем анемия или тромбоцитопения. Люди с нейтропенией могут быть подвержены рецидивирующим инфекциям. Общие симптомы могут включать:
Дополнительные симптомы, которые могут возникнуть у людей с синдромом Фишера-Эванса, включают увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени. Эти признаки могут приходить и уходить или, в некоторых случаях, могут происходить только во время острых эпизодов.
Слишком часто пациенты с синдромом Эванса могут не реагировать на лечение (рефрактерный синдром Эванса) и в конечном итоге их состояние может прогрессировать, вызывая опасные для жизни осложнения, включая сепсис, тяжелые кровотечения (кровоизлияния) и значительные сердечно-сосудистые проблемы, включая сердечную недостаточность.
Причины и факторы риска
Точная, основная причина синдрома Фишера-Эванса неизвестна. СФЭ является аутоиммунным заболеванием. Она возникает, когда иммунная система вырабатывает антитела, которые по ошибке атакуют здоровые ткани, в частности, эритроциты, тромбоциты и иногда определенные лейкоциты.
Иммунная система обычно реагирует на чужеродные вещества, вырабатывая специализированные белки, называемые антителами. Антитела работают, уничтожая посторонние вещества напрямую или покрывая их веществом, которое помечает их для разрушения лейкоцитами. Когда антитела нацелены на здоровые ткани, их можно назвать аутоантителами. Исследователи полагают, что запускающее событие (такое как инфекция или основное расстройство) может побудить иммунную систему вырабатывать аутоантитела при синдроме Эванса.
СФЭ может возникнуть в сочетании с другим расстройством в качестве вторичного состояния. Вторичный синдром Эванса может быть связан с другими расстройствами, включая аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), красную волчанку, антифосфолипидный синдром, синдром Шегрена, общий вариабельный иммунодефицит, дефицит IgA, некоторые лимфомы и хронический лимфолейкоз.
Затронутые группы населения
Частота возникновения и распространенность СФЭ неизвестна. Расстройство может затрагивать детей и взрослых.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Эванса. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.
Несколько различных расстройств могут характеризоваться наличием как гемолитической анемии, так и тромбоцитопении. Эти расстройства включают:
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) является редким генетическим заболеванием, который по симптомам напоминает СФЭ. Характерным признаком АЛПС является наличие аномально большого количества лейкоцитов, называемых лимфоцитами, которые могут накапливаться в лимфатических узлах, печени и селезенке, вызывая увеличение этих органов. АЛПС может привести к симптомам, схожим с синдромом Фишера-Эванса, особенно к анемии, тромбоцитопении и нейтропении. У большинства людей с АЛПС имеется мутация члена суперсемейства генов рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF6), также называемого CD95 или Fas. Точная связь между этими расстройствами, если таковые имеются, до конца не выяснена. Считается, что примерно половина детей с диагнозом синдрома Эванса может иметь основную АЛПС в качестве причины из-за неспособности аутореактивных клеток пройти нормальную запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Пересечение АЛПС и СФЭ у взрослых менее очевидно.
Диагностика
Диагноз СФЭ основан на выявлении характерных симптомов, детальной истории болезни, тщательной клинической оценке и разнообразных специализированных тестах. Никакой конкретный тест не является убедительным для СФЭ, и диагноз ставится после исключения других возможных диагнозов. В частности, диагноз синдрома Эванса может быть поставлен, когда аутоиммунная гемолитическая анемия (с положительным прямым тестом Кумбса) и тромбоцитопения (ИТП) возникают у одного и того же пациента, даже если не в одно и то же время.
— Клиническое тестирование и обследование.
Лабораторные исследования включают общий анализ крови (ОАК), который может выявить низкий уровень эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Другой анализ крови, известный как прямой тест на антиглобулин, используется, чтобы определить, является ли количество определенных антител выше нормального. Разнообразные тесты могут применяться для исключения других состояний. Такие тесты могут включать биопсию костного мозга, дополнительные анализы на антитела и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, живота и таза.
Некоторые врачи рекомендуют обследовать детей с СФЭ на АЛПС из-за высокой распространенности этих двух расстройств, возникающих вместе. Скрининг включает тестирование на наличие двойных отрицательных Т-клеток (ДНТ) с помощью проточной цитометрии, присутствие которых свидетельствует о АЛПС.
Стандартные методы лечения
Лекарств от синдрома Эванса нет, и лечение часто является сложной задачей. Лечение направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого больного. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, хирургам, гематологам, гематологам-педиатрам, иммунологам, ревматологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения заболевания у ребенка.
Большинство пострадавших людей нуждаются в лечении, хотя в редких случаях сообщалось о спонтанной ремиссии. Для лечения людей с СФЭ использовался целый ряд различных методов лечения, и их эффективность среди больных людей сильно варьировала. Некоторые люди имеют длительные ремиссии расстройства; другие испытывают хронические проблемы без ремиссии.
Следовательно, конкретные терапевтические процедуры и вмешательства могут варьироваться в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания; уровень клеток крови; наличие или отсутствие определенных симптомов; возраст человека и общее состояние здоровья; и/или других факторов. Решения, касающиеся использования конкретных схем приема лекарств и/или других видов лечения, должны приниматься врачами и другими членами команды здравоохранения при тщательной консультации с пациентом на основе особенностей его случая; тщательное обсуждение потенциальных выгод и рисков, включая возможные побочные эффекты и долгосрочные последствия; предпочтения пациента; и другие соответствующие факторы.
Терапия первой линии для синдрома Фишера-Эванса часто состоит из кортикостероидов, таких как преднизолон. Кортикостероиды помогают подавить иммунную систему и уменьшить выработку аутоантител. Первоначальные результаты часто эффективны.
Внутривенная терапия иммуноглобулином (ВВИГ) также использовалась, чтобы лечить людей с СФЭ. ВВИГ терапия модифицирует деятельность иммунной системы. ВВИГ представляет собой раствор, содержащий антитела, взятые у здоровых людей и доставленные непосредственно в вену больного.
Хирургическое удаление селезенки (спленэктомия) использовалось для лечения некоторых людей с СФЭ. Большинство сообщений являются неубедительными и анекдотичными, и эффективность процедуры трудно определить из-за одновременного (сопутствующего) использования других методов лечения, таких как лекарства. Спленэктомия обычно предназначена для лиц, которые не реагируют на другие терапевтические варианты (рефрактерный синдром Эванса). У детей спленэктомия редко приводит к длительной ремиссии симптомов. У взрослых эффективность варьируется, и симптомы обычно возвращаются в какой-то момент. Поэтому, как правило, спленэктомия откладывается как можно дольше, и делается все возможное, чтобы не выполнить процедуру.
Во время острого эпизода переливание крови и/или тромбоцитов может быть необходимо для устранения симптомов. Тем не менее, следует избегать использования переливаний крови или тромбоцитов.
В настоящее время изучаются новые методы лечения синдрома Эванса. Ритуксимаб является высокоэффективным средством лечения пациентов с СФЭ. Ритуксимаб классифицируется как моноклональное антитело или биологическая терапия — лекарства, которые действуют как антитела, но искусственно созданы в лаборатории. Первоначальные исследования показали, что препарат в целом безопасен и эффективен. Преимущества ритуксимаба в том, что он позволяет избежать серьезной иммуносупрессии и побочных эффектов, связанных с другими иммунодепрессантами. Недостатком является то, что в случаях СФЭ, в котором причиной является АЛПС, представляется вероятным, что будет развиваться гипогаммаглобулинемия, которая может сохраняться у пациентов, получавших ритуксимаб. Гипогаммаглобулинемия — состояние, при котором иммунная система организма не вырабатывает достаточного количества антител, в результате чего больные могут быть подвержены бактериальным инфекциям и, в меньшей степени, некоторым вирусным инфекциям.
В небольшой серии пациентов с синдромом Эванса были изучены дополнительные препараты. Следующим агентом, который, по-видимому, является относительно эффективным при заболевании, является микофенолата мофетил.
Препараты могут использоваться отдельно или в комбинации (многоагентная терапия) в качестве терапии второй линии у больных с СФЭ, которые не отвечают на кортикостероиды или ВВИГ терапию. Необходимы дополнительные исследования для определения долгосрочной безопасности и эффективности этих потенциальных методов лечения больных с синдромом Фишера-Эванса.
Прогноз
Долгосрочные перспективы для людей с синдромом Эванса могут варьироваться. У некоторых людей, страдающих СФЭ, могут наблюдаться периоды длительной ремиссии, в течение которых признаки и симптомы заболевания исчезают или становятся менее выраженными. Другие имеют хронические проблемы без ремиссий.
Больные с синдромом Фишера-Эванса редко справляются без лечения. Даже при лечении реакция на терапию может быть переменной и часто разочаровывающей. Часто встречаются случаи тромбоцитопении и анемии, а также эпизоды кровоизлияний (кровотечений) и серьезных инфекций. У людей с заболеванием больше склонности к развитию других аутоиммунных заболеваний. СФЭ иногда приводит к летальному исходу, поэтому важно тщательное наблюдение врача, знакомого с этим заболеванием.
Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.
Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики.
Синдром Фишера-Эванса
Cиндром Фишера-Эванса определяется в случае сочетания аутоиммунной тромбоцитопении с аутоиммунной гемолитической анемией. Синдром Фишера-Эванса может проявляться в симптоматической и идиопатической форме.
Синдром Фишера-Эванса иногда бывает первым признаком таких заболеваний, как хронический гепатит, ревматоидный артрит, лимфома, лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз, системная красная волчанка. В подобных случаях, синдром Фишера-Эванса рассматривается как симптоматический. Идиопатическая форма синдрома определяется в том случае, если не удается связать причину разрушения эритроцитов и тромбоцитопению с определенным заболеванием.
Симптомы синдрома Фишера-Эванса
Симптомы синдрома Фишера-Эванса в первых фазах развития заболевания выражены болевыми ощущениями в животе и в суставах. Температура тела повышается, позже появляется одышка, слабость, кровоизлияния в слизистые оболочки или в кожу, обширные и точечные, в слизистую рта, глаз, маточные и носовые кровотечения. Вслед за геморрагическим синдромом появляются клинические признаки разрушения эритроцитов. Возникновение анемии и тромбоцитопении может быть и одновременным.
Лечение синдрома Фишера-Эванса
Лечение синдрома Фишера-Эванса наши специалисты проводят после предварительного специального обследования пациента и определения аутоиммунного характера гемолиза. Адекватное лечение, наиболее эффективное в той или иной ситуации, предполагает применение самых современных медицинских препаратов и методов. Важное значение имеют профилактические меры, соблюдение которых помогает исключить рецидивы гемолиза и тромбоцитолиза, вероятность возникновения которых особенно велика при вирусной инфекции. О профилактике рецидивов синдрома Фишера-Эванса вам расскажет лечащий врач.
Синдром Фишера–Эванса. Клинические рекомендации.
Синдром Фишера–Эванса
Оглавление
Ключевые слова
Список сокращений
Термины и определения
1. Краткая информация
1.1 Определение
Фишера–Эванса синдром/ синдром Эванса (ФЭС) — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией.
Заболевание впервые описал Фишер (J.A. Fisher) в 1947 г. и предположил иммунный генез анемии и тромбоцитопении. Эванс (R.S. Evans) и сотрудники в 1951 г. более подробно описали клинику аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с аутоиммунной тромбоцитопенией [1].
1.2 Этиология и патогенез
В основе патогенеза лежит повышенное разрушение эритроцитов и тромбоцитов вследствие фиксации на их поверхности белков — аутоантител. Антиэритроцитарные антитела чаще являются неполными тепловыми агглютининами и принадлежат к иммуноглобулинам различных классов (G, реже М или А). Они специфически связываются с антигенами системы резус, в некоторых случаях направлены против антигенов других систем. Специфичность антитромбоцитарного иммуноглобулина класса G не установлена, однако доказано, что его количество на поверхности клеток, по сравнению с нормой, увеличено.
Разрушение эритроцитов и тромбоцитов осуществляется преимущественно в селезенке, иногда в печени и костном мозге. В связи с этим продуцирование кроветворных клеток в костном мозге увеличено, в миелограмме отмечается увеличение содержания эритроидных клеток и мегакариоцитов.
За последние годы, появились работы о роли трипептидил пептидазы (tripeptidyl peptidase II) (TPP2). Дефицит TPP2 выявляется при ФЭС и предрасположенности к вирусным инфекциям. ТРР2 блокирует пролиферацию Т-клеток и продолжительность жизни лимфоцитов. Би-аллельные мутации ТТР2 обуславливают раннее развитие ФЭС [6]. Примерно в 50% случаев ФЭС ассоциируется с аутоиммунопатологическими процессами, иммунодефицитными, лимфопролиферативными состояниями.
1.3 Эпидемиология
1.4 Кодирование по МКБ-10
Код по МКБ-10: D69.3 Синдром Фишера-Эванса.
1.5 Классификация
Выделяют симптоматическую и идиопатическую формы синдрома Фишера–Эванса. Течение заболевание имеет, преимущественно хроническое течение.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Чаще болезнь начинается исподволь; больные жалуются на боли в суставах, животе, субфебрильную температуру. Позднее присоединяются умеренная слабость и одышка, на коже обнаруживаются геморрагии (экхимозы, петехии), кровоизлияния в слизистую оболочку рта, конъюнктиву, наблюдаются носовые и маточные кровотечения. Проявления геморрагического синдрома: внутренние и наружные кровотечения, кровоизлияния могут предшествовать появлению клинических и лабораторных признаков иммунного гемолиза. В некоторых случаях гемолиз начинается раньше. У ряда больных анемия и тромбоцитопения выявляются одновременно. Тромбоцитопения может развиться через несколько лет после спленэктомии, выполненной по поводу аутоиммунной гемолитической анемии, при этом признаки гемолиза могут отсутствовать.
2.2 Физикальное обследование
В ходе общеклинического осмотра обращает на себя внимание – проявление геморрагического, анемического синдромов. Значимых изменений со стороны внутренних органов нет. Единичные авторы описывают незначительную спленомегалию. Клиническая картина характеризуется анемией, высоким ретикулоцитозом и непрямой гипербилирубинемией, сочетающимися с тромбоцитопенией, т.е симптомами, свойственными аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуре. Проявления геморрагического синдрома представлены обильными гематомами, профузными носовыми, маточными кровотечениями, множественными разнокалиберными геморрагиями на слизистых и кожных покровах.
2.3 Лабораторная диагностика
При наличии только одного из этих признаков заболевания диагностическая значимость соответствует
Уровню убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).
При сочетании аутоиммунной анемии и иммунной тромбоцитопении диагностическая значимость соответствует
Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: Возможно появление гипербилирубинемии за счет непрямой фракции, ферменты остаются на практически нормальном уровне или несколько повышены.
Комментарий: Отрицательные результаты пробы Кумбса не исключают наличие у больного иммунного гемолиза, так как при усилении гемолиза значительная часть нагруженных антителами эритроцитов разрушается. Установить гемолиз помогает также обнаружение ретикулоцитоза в крови, укорочения продолжительности жизни эритроцитов, увеличения содержания клеток эритроидного ряда в костном мозге.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
При выявлении тромбоцитопении и повышенного или нормального количества мегакариоцитов в костном мозге диагностируют тромбоцитолиз (процесс распада тромбоцитов).
Уровнень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
2.4 Инструментальная диагностика
Инструментальная диагностика для подтверждения диагноза СФЭ не показана.
2.5 Иная диагностика
Изменения в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов при ФЭС описаны в ряде исследований, но они не являются обязательными или специфическими, также, как и количество циркулирующих В – клеток [11].
Несмотря на увеличение молекулярного понимания, вопрос, способствует ли генетическая предрасположенность аутоиммунной цитопении остается нерешенным для большинства пациентов.
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Терапия СФЭ у детей является сложной задачей из-за отсутствия высоко доказательных данных, основанных на рандомизированных исследованиях. Стероиды- терапия первой линии, успешна примерно в 80% случаев [13].
Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Детям при отсутствии жизненных показаний назначения цитостатических препаратов следует избегать.
Использование высокодозного внутривенного иммуноглобулина хорошо себя зарекомендовало, как высокоэффективный метод при лечении подростков с ФЭС. Иногда в течение длительного периода наблюдения у пациентов сохраняется нейтропения [14].
Комментарий: С появлением CD20- антител [Rituximab, ритуксимаб] и CD52-антител (Alemtuzumab) считается терапией второй линии. Исключение составляют пациенты с основным диагнозом иммунодефицитное состояние: аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и др., для которых могут предпочтительны микофенолената мофетил и сиролимус. Более глубокое понимание иммунологических механизмов, лежащих в основе цитопении и доступности новых иммуносупрессивных препаратов может быть полезным при выборе более целенаправленной терапии, которая позволила бы сократить использования длительного применения стероидов или других более агрессивных вариантов, таких как спленэктомии или ТСК[15,16].
Возможно развитие как спонтанных ремиссий и частых обострений.
3.3 Хирургическое лечение
При отсутствии эффекта от применения глюкокортикоидов в предыдущие годы производили спленэктомию. В настоящее время спленэктомия вытесняется из арсенала специалистов, работающих по профилю «детская гематология».
3.4 Иное лечение
Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности 2).
Комментарий: Имеются ограниченные данные позволяющие предположить, что аллогенная трансплантация стволовых клеток по своей эффективности может превосходить аутотрансплантацию, но и несет риски тяжелой РТПХ и связанной с ней смертностью. Лечение с помощью ТСК, режимы кондиционирования уменьшенной интенсивности обсуждаются и должны быть рассмотрены для молодых пациентов в контексте контролируемых клинических испытаний [17].
4. Реабилитация
Срок диспансерного наблюдения даже у пациентов, достигших полной клинико-иммунологической ремиссии не менее 10лет, учитывая высокий риск рецидивирования и развития иных проявлений иммунопатологических процессов. Вакцинация по индивидуальному графику в соответствии с рекомендациями для пациентов с первичными имммунодефицитными состояниями.
Педиатрические пациенты с аутоиммунными мультилинейными цитопениями после завершения диагностики, коррекции основного симптомокомплекса, нуждаются в динамическом наблюдении с целью профилактики рецидивов и диагностики вторых лимфопролиферативных синдромов, других первичных иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний. На фоне длительного течения ФЭС описано развитие Т-клеточной лимфомы, вовлечение в патологический процесс других органов почек, щитовидной железы [18,19].
Развитие международного регистра для таких пациентов необходимо, чтобы улучшить понимание их сложной естественной истории [20].
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Специфическая профилактика СФЭ не разработана. К рекомендациям общего характера относится элиминация/ограничение действия эндогенных и экзогенных неблагоприятных факторов, стимулирующих иммунопатологические реакции организма.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии качества
Уровень достоверности доказательств
Уровень убедительности рекомендаций
Подтверждение факта наличия гемолитической анемии в сочетании с положительной прямой пробой Кумбса и иммунной тромбоцитопенией
Назначение стероидов 2мг/кг с положительной клинической и лабораторной динамикой
Назначение таргетной терапии Ритуксимабом 375мг/м 2 с положительной динамикой
Список литературы
Приложение А1. Состав рабочей группы
Конфликт интересов отсутствует
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
1. Гематологи 76.29.33
2. Иммунологи 76.03.55
3. Педиатры 76.29.47
(Привести специалистов и код медицинской специальности)
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
Уровень достоверности
Источник доказательств
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
II (2)
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности
Описание
Расшифровка
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой
Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр _1 раз в 3 года.
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Приложение В. Информация для пациентов
Фишера–Эванса синдром/ синдром Эванса (ФЭС) — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией. Происхождение заболевания до конца не изучено. У пациента в крови циркулируют антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела. В 80% случаев у детей длительная терапия стероидами бывает эффективной. Терапия может быть усилена назначением в/в иммуноглобулина, таргетными препаратами, типа ритуксимаба. И лишь в крайнем случае пациенту проводят трансплантация стволовых клеток.
Задачей диспансерного наблюдения в периоде ремиссии является профилактика или своевременная терапия интеркуррентных инфекций. Вакцинация проводится по индивидуальному графику и эпидемиологическим показаниям как пациенту с иммунодефицитным состоянием.