ИЗОЛЯЦИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ, СТРАДАЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫМИ PSEUDOMONAS (BURKHOLDERIA) CEPACIAAU МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОЙ PSEUDOMONAS AERUGINOSA
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Корреспонденция: Department of Clinical Microbiology 7806, Rigshospilalef, TagensveJ 20, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
Перекрестная инфекция Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia иногда встречается у больных муковисцидозом в некоторых специализированных центрах, летних лагерях, заражение также может происходить в результате социальных контактов между больными муковисцидозом. Групповая изоляция и адекватная гигиеническая профилактика позволили в некоторых центрах, специализированных по муковисцидозу, добиться существенного снижения частоты случаев перекрестного заражения или полностью предупредить их. Хронизации инфекции P. aeruginosa у большинства больных муковисцидозом предшествует период интермиттирующей колонизации. Ранняя агрессивная химиотерапия (перорально ципрофлоксацин (ципробай.ципринол, цифлокс) и ингаляции колистина (белкомицин) в течение 3 нед), проводимая всякий раз, когда выявляется P. aeruginosa в мокроте, позволяет значительно снизить частоту новых хронических инфекций у больных муковисцидозом. Хроническая инфекция P. aeruginosa может быть излечена посредством «поддерживающей химиотерапии» (хроническая супрессивная химиотерапия). Общим правилом является восстановление легочной функции посредством 2-недельных курсов интенсивного внутривенного лечения, проводимых каждые 3 мес в специализированном центре, и, в дополнение, ежедневных ингаляций колистина между курсами. Иногда пациентам, чье состояние нестабильно, в промежутках между курсами назначают также ципрофлоксацин перорально. Лечение антибиотиками, например цефтазидимом (фортум, тазицеф, цефадим) и тобрамицином (бруламицин) или котримоксазолом (бактрин, бисептол, септрин) практически никогда не приводит к уничтожению инфекции P. cepacia. Хроническая супрессия доксициклином или котримоксазолом может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики.
У больных муковисцидозом не отмечается иммунной недостаточности, и они подвержены риску инфекции (за исключением инфекции дыхательных путей) не в большей степени, чем здоровые дети того же возраста; у больных муковисцидозом редко выявляется бактериемия. Повышенная секреция в дыхательных путях, приводящая к образованию густой слизи, по-видимому, является причиной того, что больные муковисцидозом страдают от рецидивирующих и хронических инфекций дыхательных путей. При персистировании инфекции дыхательных путей вязкость мокроты обусловлена в основном присутствием ДНК из нейтрофильных гранулоцитов, что является следствием хроничекого воспалительного процесса. Таблица 1. Встречаемость основных патогенов у 192 больных муковисцидозом, наблюдавшихся в Датском специализированном центре (1984) [43]
Встречаемость (в %) в разных возрастных группах
Таблица 2. Особенности химиотерапии при легочных инфекциях P. aeruginosa и P. cepacia у больных муковисцидозом [3]
P. aeruginosa (в стадии интермиттирующей колонизации)
Должна быть уничтожена при обнаружении в нижних отделах дыхательных путей независимо от того, есть у больного симптомы или нет
P. aeruginosa (хроническая инфекция)
Наличие двух видов преципитирующих антител к P. aeruginosa означает хронизацию инфекции; необходимо проводить химиотерапию регулярно, по меньшей мере 4 раза в год
P. cepacia
П родолжител ьн ая супрессивная терапия оральными антибиотиками, при острых проявлениях антибиотики назначают внутривенно и в виде ингаляций
Таблица 3. Антибиотики, используемые для лечения легочных инфекций у больных муковисцидозом [3]
Pseudomonas (Burkholderia) cepacia
Период
Число дней/ пациентов/лет, проведенных в центре
Средняя частота новых случаев инфекции
Вероятность (на пациента приобретения в центре хронической
уровень P. aeruginosa
* Было начато проведение поддерживающей терапии [20]. ** Инфицированные и неинфицированные больные были разделены и, таким образом, не контактировали между собой.
Доля пациентов, у которых штаммы бактерий проявляли резистентность в период лечения, %
МИК
R,%
МИК
R,%
МИК
R,%
Имипенем
Таблица 6. Активность Р-лактамазы (в наномолях гидролизованного нитроцефина в минуту на 1 мг белка, средние значения) Р. aeruginosa в чувствительных штаммах, выделенных до начала лечения, и в резистентных штаммах, выделенных после окончания лечения[39]
Группа
Базальный уровень
Индуцированный уровень
1-я (n = 10):
Таблица 7. Средние значения МИК офлоксацина и ципрофлоксацина при использовании против Р.aeruginosa, выделенных от 26 больных муковисцидозом до (1-й день), во время (8-й день) и после (15-й и 105-й дни) 2-недельного курса ципрофлоксацина или офлоксацина [32]
День
МИК, мкг/мл
ципрофлоксацин
офлоксацин
1-й
1. Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Diagnostic and prognostic significance of Pseudonomas aeruginosa precipitins determinned by means of crossed immunoelectrophoresis. A. survey. Acta Pathol Microbiol Scand (C) 1977;suppl 262:3-96. 2. FahyJV, Keoghan MT, Crummy EJ, Fitzgerald MX. Bacteraemia and fungaemia in adults with cystic fibrosis. J Infect 1991;22(3):241-5. 3. Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med Wochenschrift 1991;121(4):105-9. 4. Govan JRW, Glass S. The microbiology and therapy of cystic fibrosis lung infections. Rev Med Microbiol 1990; 1:19-28. 5. Gilligan PH. Microbiology of airway disease in patients with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 1991;4(l):35-51. 6. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1982;suppl 301:33-54. 7. Doring G, Schaffar L, eds. Epidemiology of pulmonary infections by Pseudonomas aeruginosa in patients with cystic fibrosis: A consensus report. Association Francaise de Lutte centre la Mucoviscidose., 1993:1-25. 8. Thomassen MJ. Pseudonomas cepacia colonization among patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1985:131:791-6. 9. LiPuma JJ, Mortensen, J.E., Dasen et al. Ribotype analysis of Pseudonomas cepacia from fibrosis treatment centers. J Pediatr 1988:113:859-62. 10. Govan JRW, Brown PH, Maddison J, et al. Evidence for Transmission of Pseudonomas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993:342:15-9. 11.FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fobrosis. J Pediatr 1993:122:1-9. 12. Thomassen MJ, Dernko CA, Doershuk CF, Stern RC, Klinger JD. Pseudonomas cepacia: decrease in colonization in patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1986; 134:669-71. 13. Nir M, Johansen HK, Hoiby N. Low incidence of pulmonary Pseudonomas cepacia infection in Danish cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1992;81:1042-3. 14.Aronoff SC. Outer membrane permeability in Pseudonomas cepacia: diminished prin content in a I-lactam-rsistant mutant and in resistant cystic fibrosis isolates. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1636-9. 15.Geddes DM. Antimicrobial therapy against Stapylococcus aureus, Pseudonomas cepacia, Chest 1988;94(suppl):140S-144S. 16.Kumar A. Wofford-McQueen R, Gordon RC. Ciproflaxin, imipenern and rifampicin; in-vitro synergy of two and three drug combinations against Pseudonomas cepacia. J Antimicrob Chemother 1989;23:831-5. 17. Klinger JD, Aronoff SC. In vitro activity of ciproflaxin and other antibacterial agents against Pseudonomas aeruginosa and Pseudonomas cepacia from cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother 1985:15:679-84. The rest of the list is on demand available at Wolga Publishers, Amsterdam.
Взято из NethJ Med ] 995;] 39(46): 2 80-7 с разрешенияглавной редакции.
Муковисцидоз – Burkholderia cepacia (руководство для пациентов в Германии)
Burkholderia cepacia представляет собой палочковидную бактерию, которая передается от пациента к пациенту. Таким образом, пациенты МВ-носители сепации могут заразить других пациентов с МВ.
1. ХарактеристикаБуркхолдерия сепация
Burkholderia (B.) cepacia представляет собой палочковидную бактерию длиной 1,6-3,2 мкм (для сравнения: один волосок имеет толщину около 100 мкм). Он был обнаружен в 1949 году Уолтером Х. Буркхолдером и до 1992 года считался Pseudomonas (см. Часть 1: Pseudomonas aeruginosa).
Возбудитель B. cepacia очень адаптируется. Обладая нитевидными клеточными процессами, он присоединяется в дыхательных путях к компонентам слизи и к клеткам слизистой оболочки. B. cepacia образует биопленки, которые защищают ее от антибиотиков. Патогенные микроорганизмы устойчивы ко многим различным антибиотикам. Им даже удается выжить в легких или иммунных клетках.
Почему он называется Burkholderia cepacia – «Комплекс»?
Термин «комплекс» означает, что комплекс Burkholderia cepacia (BCC) представляет собой группу близкородственных, но различных видов бактерий. Первоначально считалось, что существует только один вид, называемый Burkholderia cepacia. Только со временем различия в геноме были замечены. С тех пор исследователи стали говорить о комплексе Burkholderia cepacia и начали группировать представителей группы в так называемые геномовары.
В 1997 году уже было известно пять геномоваров, позже стало десять. Тем временем все геномовары были официально переименованы в их собственные бактериальные разновидности. Комплекс Burkholderia cepacia в настоящее время включает не менее 17 различных видов.
Важными для муковисцидоза являются B. cenocepacia (ранее Genomovar III), B. dolosa (ранее Genomovar VI) и B. multivorans (ранее Genomovar II). Эти бактерии различаются тем, насколько они опасны, и насколько серьезные осложнения они вызывают.
Есть ли другие виды буркхолдерий?
Есть много других видов Burkholderia, которые не имеют ничего общего с комплексом Burkholderia cepacia. Это, например, B. gladioli и B. pseudomallei. Хотя B. gladioli при муковисцидозе также играют определенную роль.
Burkholderia pseudomallei встречается в тропических регионах Юго-Восточной Азии и в Австралии в основном в сезон дождей (см. Часть 6: Редкие патогены). Это может вызвать опасную для жизни инфекцию легких под названием мелиоидоз. Многие врачи предостерегают больных муковисцидозом от соответствующих поездок.
2. Путь заражения
Откуда берутся бактерии?
Находят B. cepacia в основном в почве, на растениях и их корнях. Название также указывает на это: латинское слово «cepia» означает лук, так как бактерии были впервые обнаружены в гниющем луке. Комплекс B. cepacia также встречается в мокроте пациентов с муковисцидозом. Тем не менее, эти патогены обнаружены в Германии только у небольшого числа пациентов с МВ. В 2012 году менее 4% больных были колонизированы сепацией.
Как бактерии попадают в организм?
Бактерии B. cepacia передаются от пациента к пациенту. Это означает, что инфицированные пациенты с муковисцидозом могут инфицировать других пациентов. Респираторные выделения и мокрота играют важную роль, поскольку они содержат большое количество бактерий Burkholderia.
Во многих случаях возбудитель также поглощается из источников окружающей среды, таких как почва или гнилой лук. Также климатические условия, возможно, играют определенную роль, потому что в Австралии было больше B. cepacia, когда было много дождей.
3. Осложнения и болезни
Насколько распространена сепация при муковисцидозе?
В целом, только несколько пациентов из амбулаторных клиник по муковисцидозу в Германии инфицированы сепацией; их доля всегда была ниже 5% в последние годы.
Также известно, что разные виды сепации встречаются по-разному в разных странах и что их распределение со временем также меняется. Например, B. cenocepacia была менее распространена в некоторых странах после введения строгих правил гигиены (см. Ниже). В Германии преобладают Б. multivorans и Б. cenocepacia.
Какие осложнения и расстройства вызывает комплекс B. cepacia?
Патогенные микроорганизмы опасны для людей со слабым иммунитетом, например, страдающим гранулематозом с полиангиитом. При этом заболевании функция белых кровяных клеток настолько нарушена, что они больше не способны адекватно уничтожать вторгающиеся патогены. У этих пациентов сепация вызывают опасную для жизни пневмонию.
При муковисцидозе патогены играют важную роль с начала 1980-х годов. В амбулаторной клинике МВ в Торонто несколько пациентов умерли от пневмонии, вызванной сепацией. До тех пор неизвестное заболевание называлось «синдром Cepacia». Ввиду устойчивости бактерий к лечению антибиотиками. Заболевание также поражало относительно сохранных людей с муковисцидозом и приводило к резкому ухудшению в течение нескольких дней, поэтому синдром Cepacia вызывал большую опасность. Самые строгие правила гигиены были использованы для ограничения дальнейшего распространения бактерий у пациентов в Торонто.
За последние 20 лет бактерии B. cepacia были дифференцированы более точно, были обнаружены четкие различия в биологических свойствах этих патогенов. Опасный «синдром Cepacia» был в основном вызван специфическим штаммом (ET-10), который также распространился из Канады в Великобританию.
Иммунная система отдельных пациентов по-разному реагирует на возбудителя. Хотя у некоторых пациентов с B. cepacia, они не развиваются. Когда инфекция, вызванная B. cenocepacia, становится хронической, наиболее распространенным эффектом является несколько более быстрое прогрессирование заболевания легких, как это наблюдается например при инфекции Pseudomonas aeruginosa.
У пациентов с муковисцидозом B. cenocepacia (Genomovar III) и B. multivorans (Genomovar II) вызывают самые большие осложнения. Наблюдалось значительное сокращение выживаемости, чем у неинфицированных пациентов. Даже после трансплантации легкого часто наблюдали более плохое течение, когда пациенты с МВ были инфицированы комплексом B. cepacia. Перед трансплантацией имеет смысл провести детальное исследование бактерий у пациентов с сепацией.
4. Диагностика
Как выявить бактерии?
Взятие мазка из зева или образца мокроты является одним из обычных обследований во время ежеквартального амбулаторного посещения центра МВ. Целью является поиск комплекса Burkholderia cepacia с использованием специальных питательных сред. Затем проверяется, какие антибиотики эффективны против патогенов (тест на резистентность).
Поскольку доступны более мощные аналитические методы, идентификация бактерий Burkholderia для микробиологической лаборатории больше не является такой сложной, как раньше. В Ганновере и Мюнхене две консультационные лаборатории по бактериологии муковисцидоза позволяют провести детальный анализ отправленных образцов мокроты.
5. Лечение
Каким правилам должны следовать люди, живущие с Burkholderia cepacia?
Эти бактерии могут передаваться от пациента к пациенту. Поэтому гигиенические меры чрезвычайно важны для предотвращения перекрестного инфицирования. Амбулаторные клиники МВ разработали для этой цели специальные правила гигиены.
При посещении машины скорой помощи МВ или в больнице инфицированный пациент должен тщательно дезинфицировать руки. Ношение маски рекомендуется. Следует соблюдать осторожность, чтобы отделить пациентов с сепацией от других пациентов с МВ. Они получают специальные назначения для консультации, используют отдельный вход в здание и проходят лечение в определенной консультационной комнате.
Во время пребывания в больнице носители сепации обычно находятся в отдельной палате. Персонал и посетители надевают в комнате специальную защитную одежду, одноразовые перчатки и хирургическую маску.
Если люди с сепацией приходят к врачу или обращаются к физиотерапевтам или другим медицинским работникам, они должны информировать врача о своем носительстве.
Сообщество МВ просит пациентов с проблемными микробами, такими как сепация, добровольно воздерживаться от участия в мероприятиях и семинарах. В обычных социальных контактах, в повседневной жизни или в школе никаких специальных мер не требуется.
Какие антибиотики подходят для лечения?
Если сепация была впервые высеяна у пациента, результаты будут перепроверены. Нередко бактерии снова исчезают сами собой. Лечение антибиотиками необходимо в любом случае, если состояние легких резко ухудшается. Тогда говорят об обострении.
Лечение сепации нелегко, потому что бактерии устойчивы ко многим антибиотикам, которые обычно используются при муковисцидозе. Тем не менее, есть несколько хороших эффективных антибиотиков, которые можно использовать. Их выбор производится после теста на чувствительность (антибиограмма).
Обычно внутривенная комбинированная терапия (инфузионная терапия) проводится с двумя различными антибиотиками. Эффективные агенты обычно включают меропенем в комбинации с цефтазидимом, амикацином или миноциклином. Котримоксазол и тетрациклины также действуют против сепации. Некоторые эксперты также рекомендуют высокие дозы ингаляционного тобрамицина в качестве партнера по комбинации.
Бактерии комплекса B. cepacia по своей природе устойчивы к колистину. Если пациент инфицирован только сепацией, а не другими бактериями, он не должен использовать этот антибиотик для ежедневного ингалирования.
Исследователи в настоящее время разрабатывают новые антибиотики, в которых препарат помещается в крошечные жировые капли (липосомы). Такие препараты могли бы лучше проникать в клетки сепации и, возможно, работать лучше.
Насколько успешно лечение антибиотиками?
Большинство пациентов хорошо реагируют на лечение. Если инфекция Burkholderia cepacia существует в течение длительного времени, бактерии действительно подавляются лечением антибиотиками, но не уничтожаются. Следовательно, сепация все еще будет встречается в мокроте после лечения.
6. Защита от инфекции
Как защитить себя от заражения?
Важным потенциальным источником инфекции являются другие пациенты с муковисцидозом, инфицированные сепацией. Поэтому, отделяют пациентов с сепацией от других пациентов с муковисцидозом, например разделяя по часам консультаций и специальным кабинетам.
Кроме того, амбулаторные клиники по поводу муковисцидоза установили правила гигиены в больницах, которые должны соблюдаться как персоналом, так и пациентами и родителями. Особенно важную роль играет тщательное мытье и дезинфекция рук. Насколько успешны эти гигиенические меры, показывает исследование из Манчестера. Там частота выявления сепации у взрослых была снижена с 16% до 3%.
Во влажных помещениях с нормальной домашней обстановкой сепация встречается редко. Даже свежие фрукты и овощи, как правило, не являются источником опасности, с другой стороны, гнилой лук может стать источником Burkholderia cepacia, поэтому его следует избегать.
Можете ли вы сделать прививку против сепации?
До сих пор нет вакцины против комплекса B. cepacia. Усилия исследователей пока не увенчались успехом, в том числе потому, что слишком мало известно об иммунном ответе организма.
Находятся ли другие люди в группе риска, если они находятся в контакте с пациентами с сепацией?
У пациентов с МВ носителей комплекса B. cepacia нет особого риска для здоровых членов семьи, друзей или одноклассников.
Опубликовано Ольга Алекина в 10.01.2014 10.01.2014
Что такое Burkholderia cepacia
Burkholderia cepacia комплекс (B. cepacia) состоит из нескольких видов граммотрицательных аэробных палочек.
В природе бактерия встречается в почве, воде и на растениях и живет преимущественно во влажной среде при температуре 30 — 35 градусов по Цельсию. Впервые бактерия была обнаружена в 1949 году Вальтером Буркхолдером в Корнельском университете в гниющем луке. В 1950-х годах стали появляться сообщения о развитии инфекций, вызванных B. Cepacia у пациентов, которым проводилась установка венозных и мочевыводящих катетеров. В 1970-х годах впервые было сообщено о заражении больных МВ B.Cepacia.
С этого времени началось быстрое распространение инфекции в различных европейских центрах МВ, что потребовало введения жестких ограничений на социальные и внутрибольничные контакты больных МВ с различной бактериальной флорой. В настоящее время инфицирование пациентов с МВ B.Cepacia во многих клиниках является противопоказанием к пересадке легких из за значительно более худшего прогноза выживаемости. Однако некоторые клиники в мире, тем не менее, принимают таких пациентов.
В 1992 году были выделены 9 основных вариантов Burkholderia
Вид
Genomovar
Burkholderia cepacia
I
Burkholderia multivorans
II
Burkholderia cenocepacia
III
Burkholderia stabilis
IV
Burkholderia vietnamiensis
V
Burkholderia dolosa
VI
Burkholderia ambifaria
VII
Burkholderia anthina
VIII
Burkholderia pyrrocinia
IX
С тех пор дополнительно изучено до 60 вариантов Burkholderia, большинство из которых клинического значения не имеют.
Как влияет инфицирование B.
cepacia на течение муковисцидоза
В настоящее время выделяют 3 типа реакций больного на заражение, зависимых от штамма В. сepacia, а именно:
1. отсутствие явных изменений в респираторном тракте, стабильное течение заболевания;
2. быстрое ухудшение респираторной функции с лихорадкой, потерей массы тела с развитием Cepacia-синдрома (сопровождающегося высокой лихорадкой, бактериемией, прогрессирующим ухудшением показателей функции внешнего дыхания);
Считается, что наиболее тяжелые последствия в виде развития Cepacia-синдрома может вызвать заражение видами BurkholderiacenocepaciaиBurkholderiamultivorans.Burkholderiadolosa вызывает весьма быстрое ухудшение легочной функции.
Геном Burkholderia cepacia устроен так, что микроорганизм крайне быстро мутирует, вырабатывая все новые механизмы защиты от антибиотиков. Именно такая высокая способность защиты создает серьезную опасность заражения больных МВ этой палочкой.
Каковы способы заражения B.cepacia? Меры профилактики
Пациенты с МВ могут заразиться B.cepacia от других пациентов, заражение происходит воздушно-капельным путем, при рукопожатии и других близких контактах, а также косвенно, при использовании общих санузлов и предметов обихода. В сухой внешней среде бактерия выживает до 2 часов, во влажной – более суток.
Медицинская практика показывает, что большинство людей с B.cepacia заразились при случайном контакте с уже инфицированными пациентами при участии в общественных мероприятиях, в больницах.
В центрах помощи больным МВ, в больницах необходима строгая изоляция пациентов, как на амбулаторном приеме, так и при нахождении в стационаре, соблюдение гигиены рук и помещений, использование разного респираторного оборудования.
Большое внимание больным МВ следует уделить стерилизации небулайзеров и правильному их хранению. В ряде исследований показано, что в неблайзерах можно обнаружить до 15 видов различых бактерий, в том числе и B.cepacia, которые быстро вырабатывают устойчивость к антибиотикам, вдыхаемым через небулайзер.
Симптомы и диагностика
Симптомы при заражении B.Cepacia такие же, как симптомы любого воспаления у людей с МВ: лихорадка, кашель, заложенность носа, одышка, свистящее дыхание. Единственный способ диагностики – посев мокроты на специальных средах.
Больные МВ с колонизацией B.cepacia, должны быть еще более ответственными и выполнять абсолютно все рекомендации специалистов из центра МВ. Бронхолитики, муколитики, хорошее питание, очистка дыхательных путей, предотвращение простудных заболеваний, своевременная плановая антибиотикотерапия должны применяться постоянно.
К сожалению, бактерия очень устойчива к антибиотикам, но некоторые комбинации лекарств способны успешно сдерживать рост этих бактерий.
Разработаны схемы лечения инфекции при первичном высеве, хронической инфекции вне обострения, и при обострении. Важно регулярно проводить посевы мокроты на чувствительность к антибиотикам и своевременно корректировать антибиотикотерапию.
Схемы лечения Burkholderiacepacia (Семыкин С.Ю. (Отделение медицинской генетики Российской детской клинической больницы,) Постников С.С.(Кафедра клинической фармакологии РГМУ) Поликарпова С.В (ГКБ № 15)
Перспективные научные исследования
Инфицирование пациентов с МВ B.Cepacia является большой проблемой во всем мире. В среднем количество инфицированных пациентов составляет около 2-3%, но сильно варьирует в разных странах и в разных центрах МВ. В России за период 2003-2009 годы количество инфицированных B.Cepaci пациентов возросло с 2% до 8%. (Семыкин С.Ю., Постников С.С., Поликарпова С.В.)
Научные разработки ведутся, как в области поиска новых антибиотиков, так и в области поиска путей преодоления антиботикорезистентности бактерий. Кратко отметим несколько исследований, опубликованных недавно.