Без признаков dmmr msi h что значит
Без признаков dmmr msi h что значит
Иммунная система является ключевым медиатором в процессе гибели опухоли. Однако злокачественные клетки могут уклоняться от иммунного ответа через ряд механизмов, включая активацию иммуносупрессии, приводя к нерегулируемому росту опухоли. Блокада контрольных иммунных точек высвобождает Т-клеточно-негативную костимуляцию, что позволяет активировать противоопухолевый T клеточный ответ, в результате которого происходит распознавание и уничтожение опухоли [1]. Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) действуют как отрицательные регуляторы, ослабляя нормальную активацию Т-клеток. Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности активированного Т-лимфоцита и ингибирует иммуносупрессивные лиганды PD-1 (PD-L1/PD-L2), которые экспрессируются опухолевыми клетками [2]. В отличие от меланомы, рака легкого и колоректального рака 5, иммунотерапия в монорежиме не демонстрирует высокую противоопухолевую активность при распространенных опухолях гинекологического тракта 7.
Что такое микросателлитная нестабильность
У человека существует сложная система, исправляющая нарушения в ДНК, которые возникают достаточно часто. Одним из таких механизмов является система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system – MMR), которая ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Наличие герминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома Линча. Чаще встречается другой, ненаследственный механизм формирования дефицита MMR (dMMR), в подавляющем большинстве случаев заключающийся в метилировании промотера MLH1 в самой опухоли. В результате dMMR появляется большое число мутаций со сдвигом рамки считывания, что приводит к формированию стоп-кодонов и синтезу нефункциональных белков. Микросателлиты представляют собой короткие последовательности в ДНК из 1-5 оснований, повторяющиеся до нескольких десятков раз. Микросателлиты встречаются и в норме, однако при dMMR их число увеличивается, что и может быть выявлено. Понятия dMMR и микросателлитная нестабильность (MSI) описывают один и тот же процесс. Микросателлитную нестабильность оценивают двумя методами – методом ПЦР и иммуногистохимическим [9].
При определении методом ПЦР выделяются 3 варианта MSI: MSI-Н (высокий уровень MSI), когда ≥2 маркеров нестабильны, MSI-L (низкий уровень MSI), когда нестабилен 1 маркер, и MSS (стабильный уровень), когда стабильны все маркеры. Значение низкого уровня MSI до сих пор четко не установлено, и этих пациентов расценивают как больных с MSS опухолями. Вторым вариантом диагностики dMMR является иммуногистохимическое исследование (ИГХ), когда в опухоли изучается экспрессия белков MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. В случае отсутствия окрашивания хотя бы одного белка устанавливается дефицит MMR. Обе методики демонстрируют высокую (>95%) конкордантность и являются в сложных случаях взаимодополняющими, так как существуют редкие варианты нарушения MMR, диагностируемые только ПЦР или только ИГХ.
При раке эндометрия MSI-h/dMMR встречается у 48,2% пациенток с метастатическим процессом и может отличаться от первичной опухоли. В основном в таких опухолях отмечаются недифференцированные или смешанные гистологические варианты с высоким уровнем содержания опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Часто опухоль локализуется в нижних сегментах матки. Но по данным многочисленных исследований прогноз пациенток с MSI-h/dMMR не отличается от больных с опухолями без нарушений в системе репарации ДНК [10,11].
Рак эндометрия и иммунотерапия
По данным статистики, в 2019 г. было диагностировано 62 000 новых случаев рака эндометрия в мире и, что особо настораживает, прогнозируется рост как заболеваемости, так и смертности со скоростью 1-2% в год [12].
Рак эндометрия – генетически гетерогенное злокачественное новообразование, состоящее из четырех различных фенотипов: POLE ультрамутации, гипермутация микросателлитной нестабильности (MSI), низкая копийность генов и высокая копийность генов [13]. Молекулярная характеристика рака эндометрия имеет большое значение для обоснования использования ингибиторов контрольных точек в этой злокачественной опухоли. В результате дефектной системы репликации ДНК, появления POLE-инактивирующих мутаций и дефекта в системе репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) происходит значительное увеличение мутационной нагрузки опухоли [14], котороое коррелирует с высоким уровнем неоантигенов и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Это создает определенное микроокружение опухоли, которое является благоприятным для иммунологического ответа [15]. Большинство рецидивов рака эндометрия имеют либо низкую копийность генов, либо высокую копийность с высокой микросателлитной стабильностью (MSS) опухоли, которые часто являются резистентными для лечения. И разработка новых подходов к лечению именно этой группы больных на сегодня является самой актуальной.
Монотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек
В 2017 году в рамках 2 фазы исследования изучали активность пембролизумаба при 12 различных типах опухолей с дефицитом репарации ДНК (dMMR), в том числе были и больные раком эндометрия (N=15), где эффективность терапии была очень впечатляющей и составила 53% [8]. Это исследование также показало, что дефицит MMR является биомаркером ответа на лечение, предлагая новый вариант терапии для злокачественных опухолей с дефицитом MMR.
С 2017 года пембролизумаб одобрен для лечения распространенных форм опухолей с dММR/MSI-H, ранее получавших лечение, включая и рак эндометрия [16]. Также пембролизумаб и анти-PD-L1 препарат атезолизумаб изучались при раке эндометрия у 24 пациенток с PD-L1-положительном статусом опухоли, независимо от MSI статуса, и эффективность этих препаратов составила всего 13% [17, 18]. Во 2 фазе исследования при распространенном раке эндометрия (N=23) применяли монотерапию ниволумабом с эффективность лечения в 23%, независимо от MSI статуса [19].
Также в 1/2 фазе исследования изучался препарат достарлимаб (анти-PD-1) у 125 больных прогрессирующим раком эндометрия, где клинический ответ независимо от MSI статуса составил 29,6%. Частота ответов в группе MSI-H и MSS составила 48,8% и 20,3% соответственно. С последующим наблюдением в течение 10 месяцев 84% пациенток все еще находились на лечении, и медиана продолжительности ответа (DOR) не была достигнута [20].
Во 2 фазе исследования ингибиторы PD-L1 авелумаб (N=31) и дурвалумаб (N=70) показали объективный ответ 26,7% и 43% у пациенток с dММR и 6,25% и 3% со стабильным статусом MMR у пациенток распространенным раком эндометрия соответственно [21, 22]. Также в настоящее время продолжаются исследования монотерапии ингибиторов контрольных точек при рецидивирующем раке эндометрия – ниволумаба и пембролизумаба. В обоих исследованиях производится селекция пациентов в соответствии с MSI, POLE, или dMMR статусом.
Скромные ответы монотерапии ингибиторов контрольных точек подчеркивают общий принцип, что иммуногенность и противоопухолевые ответы зависят в значительной степени от мутагенности опухоли и, следовательно, изменить иммунологический ответ можно в сочетании иммунотерапии с комбинированной терапией.
Комбинация ингибиторов контрольных точек с другими методами лечения
В настоящее время проводится 3 фаза исследования ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным паклитакселом в поздних линиях лечения рака эндометрия, а также в первой линии лечения продолжается исследование ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с карбоплатином и паклитакселом.
Промежуточные результаты продолжающегося исследования 2 фазы дурвалумаба и тремелимумаба (анти-CTLA-4) в сравнении с одним дурвалумабом при рецидивирующем раке эндометрия независимо от статуса MMR (86% пациентов в каждой когорте были со стабильным статусом MMR) демонстрируют скромные результаты лечения: объективный ответ монотерапии дурвалумабом составил 14,8% и 11,1% при комбинации дурвалумаба с тремелимумабом [23].
До недавнего времени стандартом лечения распространенных форм рака эндометрия и рецидивов являлись монотерапия цитостатиками и гормонотерапия с медианой выживаемости без прогрессирования всего 1,0-3,2 месяца. Но с выявлением ряда биомаркеров подход к лечению такого резистентного к терапии рака, как рак эндометрия, существенно изменился: при опухолях с высокой мутационной нагрузкой (dММR/MSI-H) ингибитор контрольных точек пембролизумаб продемонстрировал высокую эффективность лечения.
Но доля пациентов со стабильным статусом MMR остается очень высокой, и для этой группы больных лечение комбинированной терапией ленватиниба с пембролизумабом является очень перспективным.
Микросателлитная нестабильность MSI
Микросателлитная нестабильность не обнаружена. Что это значит? Что такое MSI и MSS? Объясняет специалист
Что такое MSI и MSS?
Микросателлитная нестабильность чаще всего встречается при колоректальном раке, раке желудка и раке эндометрия, но может также обнаруживаться при многих других типах рака. Знание результата анализа на msi при онкологии поможет спланировать лучшее лечение.
Анализ на определение микросателлитной нестабильности MSI
Если у вас или вашего близкого человека диагностирован колоректальный рак, то важно знать опухолевый статус MSI-H. Чтобы его определить, необходимо направить опухолевый материал на молекулярно-генетическое исследование. Забор материала часто происходит во время операции по удалению опухоли, но это может быть сделано и с помощью биопсии. Результат вашего теста покажет статус MSI как MSI-H, или MSS (microsatellite stability, «микросателлитная нестабильность не обнаружена»).
MSI-H приводит к тому, что гены, регулирующие ДНК (называемые генами восстановления несоответствия), не работают правильно. Гены восстановления несоответствия (MMR – mismatched repair) работают как генетические “проверки орфографии”, исправляя ошибки в ДНК по мере деления клеток, подобно тому, как исправляются опечатки в тексте.
Когда гены MMR перестают функционировать, то некоторые области ДНК могут стать нестабильными из-за накопления ошибок. Скрининговый тест MSI ищет изменения в последовательности ДНК между нормальной тканью и опухолевой тканью и может определить, существует ли высокая степень микросателлитной нестабильности, которая встречается примерно в 15% опухолей колоректального рака. Это часто происходит в опухолях, связанных с наследственным синдромом, синдромом Линча, хотя многие опухоли с высоким уровнем MSI являются спорадическими.
Дополнительный иммуногистохимический тест часто используется, чтобы сделать различие между наследственным и ненаследственным положительным анализом на микросателлитную нестабильность. Если MSI-H наследственная, то есть риск, что члены семьи онкологического больного также могут иметь синдром Линча, поэтому повышается вероятность развития колоректальных или других опухолей.
MSI-Н опухоли могут привлечь внимание иммунной системы. Под микроскопом в этих опухолях часто можно увидеть большое количество клеток иммунной системы. Иммунные клетки просто блокируются от полного выполнения своей работы. Поэтому пациенты с высоким уровнем микросателлитной нестабильности имеют положительный ответ на иммунотерапию. Таким образом, знание вашего состояния MSI чрезвычайно важно для выбора тактики противоопухолевого лечения.
MSS или микросателлитная стабильность обнаруживается приблизительно у 80-85% пациентов с колоректальным раком. Опухоли с мутацией MSS называются” холодными» и с точки зрения количества опухолевых генетических мутаций являются одним из наиболее сильно мутированных типов опухолей.
Без признаков dmmr msi h что значит
Микросателлитная нестабильность, MSI, иммунотерапия, колоректальный рак, рак тела матки, синдром Линча.
Синонимы английские
Microsatellite instability, MSI, immunotherapy, colorectal cancer, uterine neoplasms, Lynch syndrome.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
Система репарации ДНК MMR (MMR, mismatch repair system) — это высококонсервативный механизм, участвующий в восстановлении целостности ДНК после возникновения ошибок несоответствия во время репликации ДНК, рекомбинации. Четыре гена регулируют механизм MMR: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Двуаллельная инактивация одного из этих генов из-за соматических или герминативных мутаций или эпигенетического выключения приводит к дефектной системе MMR (dMMR), что вызывает увеличение количества мутаций.
Микросателлиты, или короткие тандемные повторы, представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, распределенные по кодирующей и некодирующей областям генома. Повторяющийся характер этих областей делает их особенно чувствительными к ошибкам несоответствия, которые в случае dMMR приводят к накоплению мутаций с изменением длины повторов, определяемых как микросателлитная нестабильность (MSI), что можно обнаружить путем анализа мононуклеатидных микросателлитных маркеров. Следовательно, MSI служит маркером dMMR и характеризует гипермутабильное состояние клеток.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Микросателлитной нестабильности (MSI) не обнаружено.
Геном опухоли характеризуется микросателлитной нестабильностью (MSI).
Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.
Без признаков dmmr msi h что значит
Микросателлитная нестабильность характеризует генетическую изменчивость многих опухолей. Определение данного показателя используется в процессе диагностики рака толстого кишечника, а также для назначения химиотерапевтического лечения.
Исследования при колоректальном раке.
Microsatellite instability, MSI; high level microsatellite instability, MSI-H; replication error phenotype, RER+.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
Гены, которые восстанавливают мутации в ДНК, известны как гены репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair, MMR). Существует четыре различных гена репарации, которые отвечают за исправление мутаций в ДНК. Если один из этих четырех генов мутирован, небольшие ошибки в ДНК остаются неисправленными. Эти ошибки приводят к расширению или уменьшению повторяющихся последовательностей в ДНК, что и называется микросателлитной нестабильностью (MSI).
Если человек рождается с мутацией в одном из четырех генов репарации (то есть мутация присутствует во всех клетках его тела), это приводит к синдрому Линча. Синдром Линча является наиболее распространенной наследственной формой рака толстой кишки, на его долю приходится 3 % всех случаев рака толстой кишки.
Тем не менее только небольшая часть опухолей с положительным результатом MSI обусловлена синдромом Линча. Это означает, что большинство MSI-позитивных опухолей возникают спорадически и не обусловлены наследственной мутацией в гене репарации.
Для чего используется исследование?
Микросателлитная нестабильность чаще всего обнаруживается при раке толстого кишечника и является важным прогностическим показателем. Опухоли с высокой степенью MSI не склонны к метастазированию, и их прогноз благоприятный.
Определение MSI проводят при скрининге пациентов, у которых подозревают синдром Линча – наследственный колоректальный рак, который часто сочетается с другими онкозаболеваниями: раком желудка, мочевыводящих путей, яичника, кожи, поджелудочной железы, опухолей головного мозга.
Выявление MSI высокой степени становится показанием для назначения таргетной терапии, то есть влияющей на конкретную генетическую мишень, которая стала причиной онкопроцесса. Этими препаратами являются ингибиторы рецептора PD-1, пембролизумаб и ниволумаб.
Также исследование микросателлитной нестабильности играет роль в определении потенциальной чувствительности опухолей к препаратам из группы 5-фторурацила, простым алкилирующим агентам и производным платины.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
В результате исследования отмечается выявление или невыявление микросателлитной нестабильности.
Микросателлитную нестабильность (MSI) обнаруживают примерно в 15 % от всех раков толстого кишечника. Причем частота выявления MSI при колоректальном раке зависит от стадии заболевания, составляя до 22 % при II стадии, до 12 % при III стадии и не более 3-4 % при IV стадии.
Если колоректальный рак или другие опухоли связаны с синдромом Линча, то в 90 % случаев будет обнаружена микросателлитная нестабильность.
Высокий уровень микросателлитной нестабильности MSI означает:
данная опухоль не склонна к образованию метастазов и пациентам со II стадией заболевания можно не проводить адъювантную химиотерапию;
у пациента высока вероятность наличия синдрома Линча;
пациенту показано назначение таргетной химиотерапии (ингибиторы рецептора PD-1, пембролизумаб и ниволумаб).
Определение микросателлитной нестабильности (MSI) в Москве
Определение микросателлитной нестабильности в генах предоставленного образца тканей для диагностики и лечения онкологических заболеваний.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Определение микросателлитной нестабильности (MSI)?
Подробное описание исследования
Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у людей и третьим среди причин смерти, связанных с раком. Большинство случаев КРР – спорадические (около 75%), то есть возникающих без предшествующей наследственной предрасположенности. Это подчеркивает влияние генетических факторов и условий окружающей среды, таких как питание, условия жизни, злоупотребление алкоголем и других.
Согласно современным представлениям, КРР в основном развивается в результате постепенного накопления генетических и эпигенетических (связанных с регуляцией генов) мутаций. Молекулярные генетические изменения, происходящие при колоректальном раке, можно разделить на три основные группы:
В организме человека периодически возникают мутации на генетическом уровне, которые оперативно исправляются посредством специальных механизмов восстановления нормальной последовательности ДНК (репарации).
Микросателлитная нестабильность (MSI) служит особым молекулярным изменением, развивающимся из-за нарушения процессов репарации ДНК. Микросателлиты, также известные как короткие тандемные повторы, представляют собой небольшие повторяющиеся участки ДНК, обнаруживаемые в различных участках всего генома и составляющие примерно 3% генетического материала человека.
Из-за своей структуры микросателлиты склонны к высокой скорости мутаций. Большая скорость мутаций генетического материала, в свою очередь, увеличивает риск появления раковых клеток и обеспечивает некоторые их свойства, на которые воздействует химиотерапия.
В соответствии с частотой MSI его можно разделить на три типа: высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H), низкая микросателлитная нестабильность (MSI-L) и микросателлитная стабильность (MSS). В настоящее время большинство специалистов склонны классифицировать MSS-L и MSS как один вид.
Оценка MSI используется диагностически для обнаружения и классификации опухолей. MSI чаще выявляется при спорадических формах рака толстой кишки, но может быть связана с раком желудка, эндометрия и некоторых других видов рака.
Кроме того, обнаружение микросателлитной нестабильности служит важным диагностическим признаком синдрома Линча – аутосомно-доминантного синдрома, вызываемого мутациями в системе репарации ДНК. Следствием генетических нарушений является появление множества полипов в кишечнике и раннее развитие КРР.
Определение степени MSI при КРР имеет прогностическое и терапевтическое значение. Высокая микросателлитная нестабильность связана с более благоприятным прогнозом, так как опухоль не имеет склонность к метастазированию. На основании обнаружения высокой MSI осуществляется выбор химиотерапии.